COVID-19 je primarno akutni respiratorni sindrom, ali također može uzrokovati disfunkciju više organa i tjelesnih sustava, uključujući mozak.

COVID-19 se može klasificirati kao

• Akutni COVID-19: prva 4 tjedna nakon početka bolesti

• Subakutni COVID-19: simptomi i abnormalnosti prisutne od 4 do 12 tjedana nakon početka akutnog COVID-19

• Kronični COVID-19 (post-COVID-19 sindrom): simptomi i abnormalnosti koji traju ≥ 12 tjedana nakon početka akutnog COVID-19 i nisu objašnjeni alternativnom dijagnozom

Neurološke i neuropsihijatrijske manifestacije COVID-19 su naširoko prijavljene i mogu se pojaviti tijekom akutne faze i/ili tijekom razdoblja oporavka, koje može biti produljeno.

Patofiziologija

Akutna faza

SARS-CoV-2, koronavirus koji uzrokuje COVID-19, napada olfaktorne bulbuse. Ova invazija može biti uzrok promjena mirisa i okusa; međutim, nije jasno inficira li virus izravno druge dijelove središnjeg živčanog sustava (SŽS-a).

Neuropsihijatrijske manifestacije COVID-19 mogu biti sekundarni fenomen, a ne rezultat izravne infekcije mozga; mogući mehanizmi uključuju

• Encefalopatiju sekundarno zbog čimbenika uobičajenih kod teške bolesti i komplikacija koje se javljaju tijekom intenzivnog liječenja (npr. hipoksija, abnormalnosti elektrolita, jetrena i bubrežna disfunkcija)

• Virusom izazvana imunološku reakciju i autoimunost

• Moguće određene komplikacije specifične za COVID, kao što su oštećenje vaskularnog endotela, hiperupalno stanje i/ili koagulopatiju

Akutni, teški COVID-19 često uzrokuje sustavnu hipoksemiju, a ponekad i hipoksičnu encefalopatiju, koja ima brojne dobro poznate neuropsihijatrijske manifestacije i posljedice, uključujući deficit kognicije i pamćenja, promjene osobnosti i motorička oštećenja. Katkad rezidualna encefalopatija perzistira, a katkad se manifestacije nikada u potpunosti ne povuku.

Bez obzira na uzrok, kritična bolest izlaže pacijente riziku od neuropsihijatrijskih komplikacija, uključujući delirij i agitaciju. Osobito su izloženi riziku stariji pacijenti koji se nalaze u jedinici intenzivnog liječenja (JIL) i koji imaju podležeću cerebrovaskularnu bolest, zatajenje srca ili hipertenziju. Rizik je uzrokovan čimbenicima uobičajenim za kritičnu bolest i liječenje u JIL-u, a ne čimbenicima specifičnim za bolest, uključujući COVID-19. Ti čimbenici uključuju sustavnu hipoperfuziju, produljenu upotrebu sedativa i drugih lijekova, poremećaj cirkadijalnog ritma i ciklusa spavanja i budnosti, metaboličke poremećaje (npr. abnormalnosti elektrolita) i sepsu. Kada su izmješteni iz svog tipičnog okruženja i podrške obitelji i prijatelja, stariji pacijenti, sa ili bez izražene demencije, posebno su ranjivi.

Imunološka reakcija inducirana virusom i autoimunost također mogu igrati ulogu u patogenezi COVID-19. Mnogi pacijenti s teškim COVID-19 dožive hiperupalno stanje s valom proupalnih citokina (citokinska oluja). Molekularna mimikrija, u kojoj strani antigen može nalikovati vlastitom antigenu, može potaknuti autoimunu reakciju, potencijalni mehanizam za neuropsihijatrijske komplikacije povezane s COVID-19 infekcijom.

Komplikacije specifične za COVID-19 mogu biti povezane s brojnim čimbenicima, uključujući sljedeće:

• Interakcija između receptora angiotenzin-konvertirajućeg enzima 2 (ACE-2) i SARS-CoV-2: SARS-CoV-2 ulazi u stanice ovom interakcijom; smatra se da ova interakcija može oštetiti vaskularne endotelne stanice, što dovodi do mikrovaskularnih problema koji mogu utjecati na mozak. ACE-2 receptori su široko rasprostranjeni u perifernim i SŽS neuronima.

• Promjene moždanog parenhima i krvnih žila uzrokovane SARS-CoV-2 virusom: Ove promjene mogu oštetiti barijere krv-mozak i krv-cerebrospinalna tekućina, što rezultira upalom neurona, potpornih stanica i vaskulature mozga.

• Teško, generalizirano upalno stanje koje zahvaća više organa, uključujući mozak: ovo stanje često je posljedica teške bolesti COVID-19.

• Trombogeni učinci COVID-19: Ovi učinci mogu dovesti do tromboze vaskulature mozga i uzrokovati akutni ishemijski moždani udar.

Kronična faza

Nakon oporavka od akutne bolesti, neki pacijenti prijavljuju širok raspon neuropsihijatrijskih simptoma koji traju ili se prvi put manifestiraju mjesecima nakon početne infekcije. Problemi s razmišljanjem, pamćenjem i koncentracijom (tzv. moždana magla) nakon kritične bolesti kod pacijenata s COVID-19 mogu biti posljedica hipoksije, dekondicioniranja ili posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSP). Međutim, moždana magla je također prijavljena i nakon blage COVID-19 infekcije, što sugerira da i drugi čimbenici mogu pridonijeti (1).

Literatura

• 1. Graham EL, Clark JR, Orban ZS, et al: Persistent neurologic symptoms and cognitive dysfunction in non-hospitalized Covid-19 “long haulers.” Ann Clin Transl Neurol 8 (5): 1073–1085, 2021. https://doi.org/10.1002/acn3.51350

Simptomi i znakovi

Neurološke manifestacije prijavljene su u oko 80% hospitaliziranih pacijenata s COVID-19 infekcijom (1). Velika retrospektivna kohortna studija izvijestila je o značajnoj incidenciji neuroloških i psihijatrijskih morbiditeta tijekom 6 mjeseci nakon hospitalizacije zbog COVID-19 infekcije, osobito kod pacijenata s teškom bolešću (2). Autonomna disregulacija (disautonomija, kao što je posturalna ortostatska hipotenzija) također se može razviti kod COVID-19, češće u kroničnoj fazi.

Akutni neuropsihijatrijski simptomi

Akutne neurološke komplikacije COVID-19 infekcije mogu se manifestirati kao nespecifični neurološki simptomi poput glavobolje, vrtoglavice, mijalgije i umora. Simptomi specifičniji za COVID-19 infekciju uključuju gubitak mirisa (anosmija) i okusa (ageuzija). Kod kritično bolesnih pacijenata, delirij je čest, uzrokuje fluktuacije u pažnji, kogniciji i razini svijesti; mogu prevladavati uznemirenost ili somnolencija.

Rijetke, ali teže neurološke komplikacije COVID-19 infekcije mogu uključivati akutni ishemijski moždani udar, intrakranijalno krvarenje, meningitis, encefalitis i epileptičke napadaje. Opisivani su neuromuskularni poremećaji kao što su Guillain-Barréov sindrom (GBS), ali čini se da se ukupna incidencija GBS-a tijekom pandemije COVID-19 ne razlikuje od početne stope. Međutim, broj drugih infekcija koje mogu izazvati te poremećaje (npr. gripa) smanjio se tijekom pandemije, tako da COVID-19 može predstavljati veći rizik od drugih infekcija.

Ozbiljnije komplikacije akutnog COVID-19, kao što su ishemijski ili hemoragijski moždani udar, hipoksično-anoksično oštećenje mozga, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije i akutni diseminirani mijelitis, mogu dovesti do dugotrajnih ili trajnih neuroloških deficita koji zahtijevaju opsežnu rehabilitaciju. Također, akutna miopatija kritične bolesti i periferne neuropatije koje su posljedica akutne bolesti COVID-19 ili upotrebe neuromuskularnih blokatora mogu uzrokovati rezidualne simptome koji traju tjednima ili mjesecima.

Postakutni i kronični neuropsihijatrijski simpotmi

Tijekom oporavka i kao dio post-COVID sindroma, mnogi pacijenti (npr. 80% u nekim studijama, čak i među pacijentima koji nisu bili hospitalizirani) prijavljuju barem jedan perzistentni neuropsihijatrijski simptom, uključujući kroničnu slabost, difuznu mialgiju i neoporavljajući san (3). Kognitivni poremećaj javlja se sa ili bez fluktuacija, uključujući moždanu maglu, koja se može manifestirati kao problemi s koncentracijom, pamćenjem, receptivnim jezikom i/ili izvršnim funkcijama.

Glavobolje nalik migreni (često otporne na tradicionalne analgetike) te utrnulost i trnci također su česti. Gubitak okusa i mirisa može potrajati nakon povlačenja drugih simptoma.

Simptomi poremećaja raspoloženja, uglavnom anksioznost i depresija, česti su i vjerojatniji su kod pacijenata koji se oporavljaju od COVID-19 nego kod onih koji se oporavljaju od gripe ili drugih ozbiljnih infekcija dišnog sustava (2).

Pacijenti su također izloženi povećanom riziku od PTSP-a, s ponavljajućim, nametljivim sjećanjima u kojima se ponavlja događaj i često noćnim morama; kada je prisutan, PTSP komplicira dijagnozu bilo kojeg koegzistirajućeg poremećaja raspoloženja i anksioznosti.

Literatura

• 1. Liotta EM, Batra A, Clark JR, et al; Frequent neurologic manifestations and encephalopathy-associated morbidity in Covid-19 patients. Ann Clin Transl Neurol 7 (11):2221–2230, 2020. doi: 10.1002/acn3.51210

• 2. Taquet M, Geddes JR, Husain M, et al: 6-Month neurological and psychiatric outcomes in 236379 survivors of COVID-19: A retrospective cohort study using electronic health records. Lancet Psychiatry 8:416–427, 2021. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(21)00084-5

• 3. Graham EL, Clark JR, Orban ZS, et al: Persistent neurologic symptoms and cognitive dysfunction in non-hospitalized Covid-19 “long haulers.” Ann Clin Transl Neurol 8 (5): 1073–1085, 2021. https://doi.org/10.1002/acn3.51350

Dijagnoza

• Klinička procjena

• Testiranje na druge uzročne poremećaje

MR mozga indiciran je ako pacijenti imaju žarišne neurološke deficite i vjerojatno indiciran ako kliničari sumnjaju da su neuropsihijatrijski simptomi posljedica akutnog COVID-a.

Ako pacijenti imaju neuropsihijatrijske simptome tijekom ili nakon akutnog COVID-a, također se moraju učiniti odgovarajuće laboratorijske pretrage kako bi se isključile alternativne dijagnoze (npr. metabolički poremećaji, infekcije SŽS-a i strukturalni poremećaji, psihijatrijski poremećaji).

Kriteriji za dijagnozu specifičnih poremećaja raspoloženja (npr. veliki depresivni poremećaj) i anksioznih poremećaja kod pacijenata s COVID-om isti su kao i za druge ljude. Neuropsihologijsko testiranje može biti korisno ako pacijenti imaju kognitivni poremećaj nakon akutnog COVID-a. Trebalo bi koristiti standardne alate za probir kako bi se identificirali pacijenti s anksioznošću, depresijom, poremećajima spavanja, PTSP-om, disautonomijom i umorom.

Prognoza

Trajanje i stupanj oporavka od neuropsihijatrijskih posljedica COVID-19 infekcije nejasni su. Potrebne su prospektivne studije s dužim praćenjem.

Liječenje

• Potporno liječenje

• Ponekad antidepresivi

Za većinu neuropsihijatrijskih posljedica COVID-19 suportivna njega je glavna intervencija.

Za pacijente s depresijom ili anksioznošću nedostaju kontrolirana ispitivanja liječenja. Međutim, budući da selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitori ponovne pohrane serotonina i norepinefrina (SNRI) imaju protuupalna svojstva, pretpostavlja se da ovi lijekovi ublažavaju upalno stanje koje prati COVID-19, kao i koegzistirajući depresivni poremećaj.

Ključne poruke

• Pacijenti hospitalizirani s COVID-19 infekcijom vjerojatno će imati neuropsihijatrijske simptome tijekom akutne faze i razdoblja oporavka.

• Tijekom akutne faze COVID-19 infekcije, kritično bolesni pacijenti mogu imati delirij i uznemirenost ili somnolenciju.

• Nakon oporavka od COVID-19 infekcije, mnogi pacijenti žale se na barem jedan perzistirajući simptom, kao što su umor, poremećaj pamćenja i kognicije, glavobolju, utrnulost i trnce ili anosmiju.

• Kod pacijenata koji imaju akutne neuropsihijatrijske simptome ili koji su se oporavili od COVID-19 infekcije, potrebno je isključiti alternativne dijagnoze odgovarajućim slikovnim i laboratorijskim pretragama.

• Potrebno je liječiti pacijente suportivnom njegom i antidepresivima ukoliko je to potrebno.