Apsorpcija lijeka ovisi o njegovim fizikalnokemijskim osobinama, o formulaciji i o putu primjene. Formulacije lijeka (npr. tablete, kapsule, otopine) sastoje se od aktivne tvari i pomoćnih tvari i predviđene su za različite putove primjene (npr. peroralni, bukalni, sublingvalni, rektalni, parenteralni, topikalni, inhalacijski). Bez obzira na način primjene, lijekovi moraju biti u otopljenom obliku da bi se apsorbirali. Prema tome, krute formulacije (npr. tablete) moraju biti u raspadljivom obliku.
Osim ako se ne primjenjuje intravenski, lijek mora proći kroz više polupropusnih membrana prije nego stigne u sustavni krvotok. Stanične membrane su biološke barijere koje selektivno inhibiraju prolaz molekula lijeka. Te se membrane primarno sastoje iz dvoslojnog lipidnog matriksa koji definira propusnost membrane. Lijekovi mogu prolaziti kroz stanične membrane
Ponekad razne kuglaste bjelančevine ugrađene u lipidni matriks djeluju kao receptori i olakšavaju transmembranski prijenos molekula.
(Vidi također Pregled farmakokinetike.)
Pasivna difuzija:
Lijekovi prolaze kroz stanične membrane iz područja visoke (npr. gastrointestinalna tekućina) u područje niske koncentracije (npr. krv). Brzina difuzije izravno je razmjerna tom gradijentu, ali ovisi također i o liposolubilnosti molekule, njezinoj veličini, stupnju ionizacije te o apsorptivnoj površini. S obzirom da su stanične membrane lipoidne, liposolubilni lijekovi difundiraju najbrže. Male molekule prolaze kroz membrane brže od velikih.
Lijekovi su većinom slabe organske kiseline ili baze koje u vodenoj sredini postoje u ioniziranom i neioniziranom obliku. Neionizirani su oblici obično liposolubilni (lipofilni) i dobro prolaze kroz stanične membrane. Ionizirani oblici su slabo liposolubilni (ali vrlo hidrosolubilni, tj. hidrofilni) i pružaju znatan električni otpor pa teško prolaze kroz stanične membrane.
Udio neioniziranog oblika lijeka (i stoga sposobnost prolaska kroz membrane) ovisi o pH otopine i pKa lijeka (konstanta disocijacije kiseline). Konstanta pKa predstavlja pH pri kojem su koncentracije ioniziranog i neioniziranog oblika lijeka jednake. Ako je pH niži od pKa, prevladava neionizirani oblik slabe kiseline, a ionizirani oblik slabe baze. Tako u plazmi (pH 7,4) omjer neioniziranog prema ioniziranom obliku slabe kiseline (npr. uz pKa 4,4) iznosi 1:1000, a u želučanom soku (pH 1,4) je taj omjer obrnut (1000:1). Stoga je nakon oralne primjene slabe kiseline većina takvog lijeka u želucu neionizirana, što potiče difuziju kroz želučanu sluznicu. Za slabe baze s pKa 4,4, rezultat je obrnut; većina lijeka u želucu je ionizirana.
Lijekovi koji su slabe kiseline, poput acetilsalicilne kiseline, teorijski se bolje apsorbiraju iz kiselog medija (želudac) nego lijekovi koji su slabe baze, poput kinidina. Međutim, bez obzira je li lijek kiselina ili baza, većina apsorpcije se odvija u tankom crijevu jer je apsorptivna površina daleko veća, a membrane propusnije ( link ).
Olakšana pasivna difuzija:
Neke molekule niske liposolubilnosti (npr. glukoza) prolaze membrane brže no što bi se očekivalo. Jedna teorija je olakšana pasivna difuzija: prijenosna molekula u membrani se reverzibilno veže sa supstratom s vanjske strane membrane, nakon čega kompleks prijenosnik– supstrat brzo difundira kroz membranu, otpuštajući supstrat s unutarnje strane. U takvim slučajevima kroz membranu prolaze samo supstrati relativno specifične molekularne strukture, a proces je ograničen dostupnošću prijenosnika. Ovaj način difuzije ne podrazumijeva utrošak energije, a prijenos protiv koncentracijskog gradijenta nije moguć.
Aktivni transport:
Aktivni je transport selektivan i zahtijeva utrošak energije, a moguć je i transport protiv koncentracijskog gradijenta. Aktivni je transport ograničen na lijekove koji su strukturno slični endogenim tvarima (npr. ioni, vitamini, šećeri, aminokiseline). Ovi se lijekovi obično apsorbiraju na specifičnim mjestima u tankom crijevu.
Pinocitoza:
Kod pinocitoze stanica "proguta" tekućinu ili čestice. Stanična se membrana invaginira, zaokružuje tekućinu ili čestice da bi se potom ponovno spojila, čime nastaje mjehurić koji se kasnije odvaja od membrane i ulazi u citoplazmu. Za ovaj je proces potreban utrošak energije. Pinocitoza vjerojatno ima malu ulogu u prijenosu lijekova kroz membrane, uz izuzetak bjelančevina.
Peroralna primjena
Da bi se apsorbirao, lijek primijenjen peroralnim putem mora odoljeti niskom pH i brojnim probavnim sekretima, uključujući i potencijalno razgrađujuće enzime. Peptidni lijekovi (npr. inzulin) su posebno osjetljivi na ovu razgradnju te se stoga ne daju na usta. Apsorpcija oralno uzetih lijekova uključuje transport kroz membrane epitelnih stanica probavnog trakta. Na apsorpciju utječu:
-
Razlike u luminalnom pH duž probavnog sustava
-
Omjer površine i luminalnog volumena
-
Prokrvljenost
-
Prisutnost žuči i sluzi
-
Priroda epitelnih membrana
Sluznica usne šupljine ima tanak epitel i bogatu vaskulaturu, što je povoljno za apsorpciju; međutim, kontakt je obično previše kratak za značajniju apsorpciju. Lijek stavljen između gingive i obraza (bukalna primjena) ili ispod jezika (sublingvalna primjena) zadržava se dulje, čime se pojačava apsorpcija.
Želudac ima razmjerno veliku epitelnu površinu, ali je apsorpcija ograničena zbog debelog sloja sluzi i brzog prolaska. Kako se većina apsorpcije odvija u tankom crijevu, pražnjenje želuca može biti ograničavajući čimbenik. Hrana, osobito masna, usporava pražnjenje želuca (i brzinu apsorpcije lijeka), što objašnjava zašto uzimanje nekih lijekova natašte omogućuje bržu apsorpciju. Lijekovi koji utječu na pražnjenje želuca (npr. parasimpatolitici) utječu na brzinu apsorpcije drugih lijekova. Hrana može i pojačati opseg apsorpcije slabo topivih lijekova (npr. grizeofulvina), smanjiti apsorpciju lijekova koji se razgrađuju u želucu (npr. penicilina G), a na neke lijekove nema nikakvog ili ima vrlo malo utjecaja.
Tanko crijevo ima najveću apsorptivnu površinu u probavnom traktu, a njegove su membrane propusnije od onih u želucu. Stoga se većina lijekova primarno apsorbira u tankom crijevu, a kiseline se unatoč sposobnosti da u neioniziranom obliku brzo prolaze kroz memebrane, ipak brže apsorbiraju u tankom crijevu nego u želucu. Intraluminalni pH u duodenumu iznosi pH 4–5, ali postaje distalno sve alkalniji i doseže vrijednost 8 u distalnom ileumu. Gastrointestinalna mikroflora može smanjiti apsorpciju. Smanjeni protok krvi (npr. u šoku) može smanjiti koncentracijski gradijent duž crijevne sluznice i smanjiti apsorpciju pasivnom difuzijom.
Na apsorpciju lijekova utječe i vrijeme prolaska kroz tanko crijevo, osobito kod lijekova koji se apsorbiraju aktivnim transportom (npr. vitamini B skupine), koji se polako otapaju (npr. grizeofulvin) ili su polarni (tj. lijekovi niske liposolubilnosti, poput mnogih antibiotika).
Kako bi se povećala adherencija prema terapiji, liječnici bi djeci mlađoj od 8 godina trebali propisivati oralne suspenzije i tablete za žvakanje. Kod adolescenata i odraslih, lijekovi se uglavnom peroralno daju u obliku tableta ili kapsula zbog jednostavnosti, ekonomičnosti, stabilnosti i prihvatljivosti za bolesnike. Kako se čvrsti pripravci lijekova moraju otopiti da bi došlo do apsorpcije, brzina razgradnje određuje koliko je lijeka dostupno za apsorpciju. Ako je topivost sporija od apsorpcije, ona postaje ograničavajući čimbenik ovog procesa. Prilagodbom formulacija lijekova (npr. pripravci u obliku kristala, soli, ili hidrata) može se mijenjati brzina otapanja i na taj način kontrolirati ukupna apsorpcija.
Parenteralna primjena
Lijekovi primijenjeni intravenski ulaze izravno u sustavni krvotok. Međutim, nakon intramuskularne (i.m.) ili supkutane (s.c.) injekcije oni prije toga moraju proći kroz jednu ili više bioloških membrana. Ako se i.m. ili s.c. injicira proteinski lijek molekularne mase >20.000 g/mol, njegovo je kretanje kroz kapilarne membrane tako sporo da se apsorpcija većim dijelom odvija putem limfatičkog sustava. U takvim je slučajevima dolazak u sustavnu cirkulaciju polagan i nepotpun zbog metabolizma prvog prolaska (metabolizam lijeka prije nego stigne u sustavnu cirkulaciju) proteolitičkim enzimima u limfnom sustavu.
Prokrvljenost (protok krvi po gram tkiva) znatno utječe na kapilarnu apsorpciju malih molekula injiciranih i.m. ili s.c. Stoga, mjesto primjene može utjecati na brzinu apsorpcije. Apsorpcija nakon i.m. ili s.c. injekcije može biti odgođena ili nepravilna za soli slabo topivih baza i kiselina (npr. parenteralni oblik fenitoina) te kod bolesnika sa slabom perifernom perfuzijom (npr. tijekom hipotenzije ili šoka).
Oblici s kontroliranim otpuštanjem
Oblici s kontroliranim otpuštanjem su dizajnirani kako bi se smanjila učestalost doziranja lijekova s kratkim poluvijekom eliminacije i trajanjem učinka. Ovi oblici također ograničavaju fluktuacije koncentracije lijeka u plazmi, što omogućuje ravnomjerniji terapijski učinak, uz smanjenje štetnih učinaka. Brzina apsorcije usporava se prekrivanjem čestica lijeka voskom ili drugim materijalom netopivim u vodi, ugrađivanjem lijeka u podlogu koja ga polagano otpušta tijekom prolaza kroz probavni sustav ili vezanjem lijeka u kompleks sa smolama - ionskim izmjenjivačima. Glavnina apsorpcije ovih pripravaka odvija se u debelom crijevu. Drobljenje ili drugo narušavanje cjelovitosti tableta ili kapsula s kontroliranim otpuštanjem često može biti opasno.
Transdermalne formulacije s kontroliranim otpuštanjem dizajnirane su da oslobađaju lijek kroz duže vrijeme, ponekad i tijekom više dana. Lijekovi za transdermalnu primjenu moraju imati adekvatnu sposobnost prodiranja kroz kožu i visoku potentnost jer su i brzina prodiranja i površina primjene ovdje ograničene.
Mnoge parenteralne formulacije koje nisu namijenjene intravenskoj primjeni dizajnirane su da održavaju plazmatske koncentracije lijeka. Tako se apsorpcija antimikrobnih lijekova može produžiti intramuskularnom primjenom njihovih relativno netopivih soli (npr. benzatin penicilin G). Neki drugi lijekovi, poput suspenzija ili otopina u ne-vodenim vehikulima (npr. kristalne suspenzije inzulina) dizajnirani su da odgađaju apsorpciju.