Membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) heterogena je skupina poremećaja koji dijele obilježja nefritičkog i nefrotičkog sindroma te mikroskopske nalaze. Većinom pogađaju djecu. Uzrok je taloženje imunih kompleksa, koje može biti idiopatsko ili sekundarno uz sustavni poremećaj. Dijagnoza se postavlja biopsijom bubrega. Prognoza je općenito loša. Liječenje, kada je indicirano, uključuje kortikosteroide i antiagregacijskom terapijom.
(Vidi također Pregled nefrotskog sindroma.)
MPGN predstavlja skupinu imunološki posredovanih poremećaja, histološki obilježenih zadebljanjem bazalne membrane glomerula (GBM) i proliferativnim promjenama vidljivim svjetlosnom mikroskopijom. Postoje tri tipa, od kojih svaki može imati primarne (idiopatske) ili sekundarne uzroke. Primarni oblici pogađaju djecu i mlade odrasle osobe u dobi između 8 i 30 godina te čine 10% slučajeva nefrotičkog sindroma u djece, dok sekundarni oblici više pogađaju odrasle osobe starije od 30 godina. Muškarci i žene podjednako često oboljevaju. Prijavljeni obiteljski slučajevi nekih vrsta MPGN ukazuju da genetski faktori igraju ulogu u barem nekim slučajevima. Mnogi čimbenici doprinose niskoj serumskoj razini komplementa.
Membranoproliferativni glomerulonefritis tip I
Membranoproliferativni glomerulonefritis tip I
U MPGN tipu I, kronično taloženje imunih kompleksa (pretežno C3 i IgG ili IgM) aktivira klasični put komplementa u stijenkama glomerularnih kapilara i mezangiju. To uzrokuje proliferaciju mezangija, zadebljanje glomerularne bazalne membrane (GBM), interpoziciju citoplazme mezangijskih stanica između GBM i endotelnih stanica te glomerulosklerozu koja vodi do bubrežnog zatajenja. Zadebljanje GBM se ovdje očituje dvostrukim konturama (Jones silver bojenje, ×400).
Slika omogućena ljubaznošću dr. Agnes Fogo i Atlas of Renal Pathology, časopisa American Journal of Kidney Diseases' (vidi www.ajkd.org).
Tip I (bujanje mezangija s imunim depozitima) odgovoran je za 80–85% slučajeva. Idiopatski oblik je rijedak. Tip I se najčešće javlja sekundarno uslijed:
Sustavnih poremećaja povezanih s imunim kompleksima (npr. sistemski eritemski lupus, miješana krioglobulinemija, Sjögrenov sindrom)
Kroničnih infekcija (npr. bakterijskog endokarditisa, HIV infekcije, hepatitis B ili C infekcije, visceralnog apscesa, infekcije ventrikuloatrijskog šanta)
Zloćudnih bolesti (npr. kronična limfocitna leukemija, limfomi, melanom)
Ostali poremećaji (npr. djelomična lipodistrofija, nedostatak C2 ili C3, sarkoidoza, trombotične mikroangiopatije).
Bolest gustih depozita (membranoproliferativni glomerulonefritis tip II)
Membranoproliferativni glomerulonefritis tip II
U MPGN tipu II, C3 nefritički faktor (IgG autoantitijelo) djeluje kao properdin izravno cijepajući C3 u C3b te aktivira alternativni put komplementa u stijenkama glomerularnih kapilara i u mezangiju. C3 depoziti djelomično zamjenjuju lamina densu GBM-a, stvarajući karakterističan "vrpčasti" izgled (Jones silver bojenje ×400).
Slika omogućena ljubaznošću dr. Agnes Fogo i Atlas of Renal Pathology, časopisa American Journal of Kidney Diseases' (vidi www.ajkd.org).
Tip II (sličan tipu I, ali s manje proliferacije mezangija i gustim depozitima u GBM) odgovoran je za 15–20% slučajeva. Vjerojatno je u pitanju autoimuni poremećaj u kojem se IgG autoantitijelo (C3 nefritički faktor) veže za C3 konvertazu, čime C3 postaje otporan na inaktivaciju; imunofluorescentno bojenje identificira C3 oko gustih depozita i u mezangiju.
Membranoproliferativni glomerulonefritis tip III
MPGN tip III smatra se poremećajem sličnim tipu I i čini mali broj slučajeva. Uzrok je nepoznat, ali je moguće posljedica odlaganja imunih kompleksa (IgG, C3). U oko 70% ovih bolesnika nalaze se IgG autoantitijela na terminalnu komponentu komplementa. Supepitelni depoziti mogu se pojaviti fokalno i poremetiti GBM.
Simptomi i znakovi
Simptomi i znaci nefrotskog sindroma nalaze se u 60–80% slučajeva. Nefritički sindrom (akutni glomerulonefritis) javlja se u 15–20% slučajeva MPGN tipa I i III, a u većem postotku kod tipa II. Kod dijagnoze 30% pacijenata ima hipertenziju a 20% ima bubrežnu insuficijenciju; hipertenzija se često razvija čak i prije sniženja brzine glomerularne filtracije (GFR).
Bolesnici s tipom II MPGN imaju veću učestalost očnih promjena (druze u bazalnoj lamini, difuzne promjene pigmenta u mrežnici, ablacija makule u obliku diska, neovaskularizacija korioideje), koje dovode do oštećenja vida.
Dijagnoza
Dijagnoza se potvrđuje biopsijom bubrega. Mjesto odlaganja imunih kompleksa može pomoći u razlikovanju tipova MPGN-a; depoziti su tipično subendotelni i mezangijski u tipu I, intramembranski u tipu II te subepitelni u tipu III. Rade se i drugi testovi.
Profili serumskog komplementa češće odstupaju od urednih vrijednosti u membranoproliferativnom glomerulonefritisu u usporedbi s ostalim glomerularnim poremećajima te daju potporu dijagnozi (vidi tablicu Profili serumskog komplementa u membranoproliferativnom glomerulonefritisu). Razine C3 često su niske. Kod bolesti tipa I, aktivira se klasični put komplementa, te su razine C3 i C4 snižene. C3 može biti snižen češće nego C4 pri postavljanju dijagnoze i dodatno se smanjuje tijekom praćenja, no kasnije se normalizira. Kod bolesti tipa II aktiviran je alternativni put komplementa te je C3 češće i značajnije snižen nego kod tipa I, dok su razine C4 normalne. Kod bolesti tipa III, razina C3 je snižena, dok je razina C4 uredna. U 80% bolesnika s tipom II te u nekih bolesnika s tipom I može se dokazati C3 nefritički faktor. Nefritički faktor terminalnog komplementa se nalazi u 20% bolesnika s tipom I, rijedak je u tipu II, dok je u tipu III prisutan u 70% slučajeva.
Profili serumskog komplementa u membranoproliferativnom glomerulonefritisuTip | Profil komplementa | Komentari |
Tip I | Aktiviran klasični put komplementa C3: Snižen C4: Snižen | C3 može biti snižen češće nego C4 pri postavljanju dijagnoze i dodatno se smanjuje tijekom praćenja, no kasnije se normalizira. C3 nefritički faktor može se otkriti u nekih bolesnika. Nefritički faktor terminalnog komplementa može se otkriti u 20% bolesnika. |
Tip II | Aktiviran je alternativni put komplementa C3: često i značajno snižen C4: Normalan | C3 nefritički faktor može se otkriti u 80% bolesnika. Nefritički faktor terminalnog komplementa se rijetko nalazi. |
Tip III | C3: Snižen C4: Normalan | Nefritički faktor terminalnog komplementa može se naći u 70% bolesnika. |
Serološka testiranja (npr. za sistemski eritemski lupus, viruse hepatitisa B i C i krioglobulinemiju) indicirana su radi otkrivanja sekundarnih uzroka bolesti tipa I.
Kompletna krvna slika, često tražena pri dijagnostičkoj obradi, pokazuje normokromnu i normocitnu anemiju, često nerazmjernu stupnju bubrežne insuficijencije (moguće zbog hemolize), te trombocitopeniju zbog potrošnje trombocita.
Prognoza
Prognoza je dobra ako je uzrok sekundarnog membranoproliferativnog glomerulonefritisa uspješno liječen. Idiopatski tip I membranoproliferativnog glomerulonefritisa često napreduje polako; tip II napreduje brže. Dugoročna prognoza je općenito loša. Završni stupanj bubrežne bolesti javlja se u 50% bolesnika nakon 10 godina i u 90% nakon 20 godina. Do spontanih remisija dolazi u <5% slučajeva u tipu II MPGN-a. Membranski proliferativni glomerulonefritis tipa I recidivira u 30% bolesnika s transplantiranim bubregom tip II recidivira u 90% slučajeva, ali unatoč ovoj visokoj stopi recidiva samo rijetko dovodi do gubitka presatka. Ishod je lošiji ako je prisutna proteinurija nefrotskog raspona.
Liječenje
Kortikosteroidi za djecu s nefrotskom proteinurijom
Dipiridamol i aspirin za odrasle
Transplantacija bubrega za pacijente u završnom stupnju bubrežne bolesti
Kad je to moguće, liječi se osnovni poremećaj. Specifično liječenje vjerojatno nije indicirano ako proteinurija nije nefrotskog raspona jer bolest u tim slučajevima većinom sporo napreduje.
Kod djece s proteinurijom nefrotskog raspona, liječenje kortikosteroidima (npr. prednizon 2,5 mg/kg oralno jednom dnevno svaki drugi dan [maksimalno 80 mg/dan]) tijekom 1 godine, nakon čega slijedi postupno smanjenje do doze održavanja od 20 mg svaki drugi dan tijekom 3 do 10 godina, može stabilizirati bubrežnu funkciju. Međutim, liječenje kortikosteroidima može usporiti rast i uzrokovati hipertenziju.
Kod odraslih, dipiridamol u dozi od 225 mg oralno jednom dnevno zajedno s aspirinom u dozi od 975 mg oralno jednom dnevno tijekom 1 godine može stabilizirati bubrežnu funkciju u razdoblju od 3 do 5 godina, ali nakon 10 godina nema razlike u odnosu na placebo. Studije s antiagregacijskom terapijom nisu dale jednoznačne rezultate.
Ponekad se druge terapije koriste umjesto uobičajenog liječenja (npr. kortikosteroidi mogu pogoršati postojeći hepatitis C). Alternativne terapije uključuju pegilirani interferon alfa-2a ili pegilirani interferon alfa-2b (s dodatkom ribavirina ako je klirens kreatinina >50 mL/min) za bolest povezanu s virusom hepatitisa C te izmjenu plazme s kortikosteroidima za tešku krioglobulinemiju ili brzo progresivni glomerulonefritis. ACE inhibitori mogu smanjiti proteinuriju i pomoći u kontroli hipertenzije.
Ključne poruke
Membranoproliferativni glomerulonefritis je skupina imunološki posredovanih poremećaja s nekim zajedničkim histološkim značajkama.
Bolesnici najčešće imaju kliničku sliku nefrotskog sindroma, ali mogu biti prisutni i znaci nefritičkog sindroma.
Dijagnoza se potvrđuje biopsijom bubrega, a dodatno se preporučuje određivanje profila komplementa u serumu i serološki testovi.
Djecu s nefrotskom proteinurijom treba liječiti kortikosteroidima.