Mnogi čimbenici sudjeluju u izazivanju i dopuštanju neregulirane proliferacije stanica koja se javlja u malignim neoplazmama.
(Vidi isto Pregled malignih neoplazmi.)
Stanična kinetika
Vrijeme stanične proliferacije je vrijeme potrebno da stanica dovrši jedan ciklus diobe (vidi odlomak Stanični ciklus) i nastanu dvije stanice kćeri. Maligne stanice, osobito one koje potječu iz koštane srži ili limfnog sustava, mogu imati kratko vrijeme diobe, a obično je manji postotak stanica u fazi G0 (fazi mirovanja). Nakon početnog eksponencijalnog rasta tumora slijedi faza platoa u kojoj je smrt stanica gotovo jednaka stopi nastanka kćerinskih stanica. Usporavanje rasta može biti povezano s iscrpljivanjem zaliha hranjivih tvari i kisika za brzo rastući tumor. Manji tumori imaju veći postotak aktivno dijelećih stanica nego veliki tumori.
Subpopulacija stanica unutar tumora ima svojstva matičnih stanica. Takve stanice su sposobne ući u proliferativno stanje i otpornije su na oštećenja izazvana lijekovima ili zračenjem. Vjeruje se da ove stanice imaju ulogu u ponovnom nastajanju tumora nakon kemoterapije i/ili radioterapije.
Kinetika stanica određenih malignih tumora predstavlja važan čimbenik pri planiranju režima antineoplastičnih lijekova te može utjecati doziranje i terapijske intervale. Mnogi antineoplastični lijekovi, poput antimetabolita, najučinkovitiji su kada se stanice aktivno dijele. Neki lijekovi djeluju samo u određenoj fazi ciklusa stanice, što zahtijeva produljenu primjenu lijeka kako bi djelovali na dijeleće stanice u fazi maksimalne osjetljivosti.
Stanični ciklus
|
G0 = faza mirovanja (neproliferacija stanica); G1 = varijabilna pre-DNA sintetička faza (12 sati do nekoliko dana); S = sinteza DNA (obično 2 do 4 sata); G2 = sinteza post-DNA (2-4 h) -unutar stanica se nalazi tetraploidna količina DNS; M1 = mitoza (1 do 2 h).
 |
Rast malignuih neoplazmi i metastaziranje
Kako tumor raste, hranjive tvari se osiguravaju izravnom difuzijom iz cirkulacije. Lokalni rast tumora olakšan je djelovanjem enzima (npr. proteaza) koji razgrađuju okolna tkiva. Kako se volumen tumora povećava, on može lučiti faktore angiogeneze, poput vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), koji potiču stvaranje novih krvnih žila neophodnih za daljnji rast.
Tumor može otpuštati stanice u cirkulaciju već u vrlo ranoj fazi razvoja. Na temelju animalnih modela procjenjuje se da tumor veličine 1 cm otpušta više od milijun stanica u vensku cirkulaciju svakih 24 sata. Cirkulirajuće maligne stanice prisutne su kod mnogih bolesnika s uznapredovalim stadijem bolesti, ali i kod nekih bolesnika s lokaliziranim tumorom. Iako većina cirkulirajućih stanica umire, ponekad stanica može prodrijeti u tkiva i generirati metastazu na udaljenim mjestima. Metastaze rastu na sličan način kao i primarni tumor te mogu dovesti do stvaranja dodatnih metastaza. Većina pacijenata umire upravo zbog metastaza, a ne zbog primarnog tumora.
Eksperimenti ukazuju da je važna svojstvo metastatskih stanica da napadnu, migriraju, uspješno implantiraju i stimuliraju rast novih krvnih žila, koje vjerojatno predstavljaju podskup stanica u primarnom tumoru.
Imunološki sustav i maligne neoplazme
Maligne stanice često na svojoj površini izražavaju neoantigene koje imunološki sustav prepoznaje kao „strane“, što može rezultirati imunološkim odgovorom na tumor. Kada je imunološki odgovor učinkovit, maligni tumor možda nikada neće nastati. Uništenje malignih stanica može biti potpuno, pa se tumor uopće ne razvije. Međutim, neke maligne stanice posjeduju ili stječu sposobnost izbjegavanja prepoznavanja i/ili uništenja od strane imunološkog sustava, što im omogućuje daljnju proliferaciju.
Nije potpuno jasno zašto osobe kongenitalnim ili stečenim imunodeficijencijama imaju povećani rizik samo za neke rjeđe vrste karcinoma, poput melanoma, karcinoma bubrega i limfoma, dok se kod češćih tumora pluća, dojke, prostate i debelog crijeva ne bilježi sličan porast rizika. Većina malignih neoplazmi kod kojih imunološki odgovor nije učinkovit uzrokovana je virusima.
Pod selektivnim (npr. evolucijskim) pritiskom, maligne stanice mogu izražavati tzv. kontrolne proteine (checkpoint proteine). Kontrolni proteini su molekule na površini stanica koje signaliziraju cirkulirajućim T-limfocitima da je stanica „normalna“ i da je ne treba napadati. Primjer je protein programirani ligand smrti 1 (PD-L1), koji prepoznaje molekulu PD-1 na T-stanicama; vezanjem PD-L1 za PD-1 na T-stanici sprječava se imunološki napad. Terapija monoklonalnim antitijelima poznatim kao inhibitora kontrolnih točaka (checkpoint inhibitora), koja blokiraju PD-L1 ili PD-1, omogućuje imunološkom sustavu da napadne tumorske stanice koje su prije bile zaštićene. Drugi važan kontrolni protein je citotoksični T-limfocitni antigenski protein 4 (CTLA-4), koji također sprječava imunološki napad i može se blokirati specifičnim antitijelima. Budući da se kontrolni proteini mogu nalaziti i na normalnim stanicama, terapija inhibitorima kontrolnih točaka može izazvati autoimunu reakciju.
Genetski modificirane T-stanice (poznate kao terapija T-stanicama s kiralnim antigenim receptorom – CAR-T terapija) također se koriste u imunoterapiji. U tom procesu T-stanice se uzimaju od pacijenta i genetski modificiraju tako da izražavaju receptore koji sadrže domenu za prepoznavanje specifičnog antigena povezanu s unutarstaničnim signalnim domenama koje aktiviraju T-stanicu. Kada se modificirane T-stanice reinfuziraju, one ciljaju i uništavaju stanice koje nose ciljane antigene. Obično je ciljni antigen specifičan za stanični rod, a ne isključivo za tumor. CAR-T terapija najuspješnija je u liječenju B-staničnih malignoma kao što su akutna limfoblastna leukemija B-stanica, B-stanični limfomi i multipli mijelom. Učinkovitost CAR-T terapije kod uobičajenih solidnih tumora još nije u potpunosti dokazana.
Molekularne abnormalnosti
Genetske mutacije odgovorne su za nastanak malignih stanica i stoga su prisutne u svim vrstama malignih neoplazmi. Ove mutacije mijenjaju količinu ili funkciju produkata proteina koji reguliraju rast i diobu stanica te popravak DNA. Postoje dvije glavne kategorije mutiranih gena:
-
Onkogeni
-
Tumor supresorski geni
Onkogeni
Onkogeni su abnormalni oblici normalnih gena (proto-onkogena) koji reguliraju različite aspekte rasta i diferencijacije stanica. Mutacije u tim genima mogu rezultirati izravnom i kontinuiranom stimulacijom putova (npr. receptora za faktore rasta na površini stanica, unutarstaničnih signalnih transdukcijskih putova, faktora transkripcije, izlučenih faktora rasta) koji kontroliraju rast i diobu stanica, stanični metabolizam, popravak DNA, angiogenezu i druge fiziološke procese.
Poznato je više od 100 onkogena koji u ljudi mogu doprinijeti neoplastičnoj transformaciji. Na primjer, RAS gen kodira ras protein, koji prenosi signale s membranskih receptora niz RAS-MAPK kinaza put do stanične jezgre i na taj način regulira diobu stanica. Mutacije mogu rezultirati neprikladnom aktivacijom ras proteina, što dovodi do nekontroliranog rasta stanica. Ras protein je abnormalan u približno 25% malignih neoplazji u ljudi.
Drugi su onkogeni upleteni u specifične oblike raka. To uključuje
-
HER2 (amplificiran u karcinomu dojke i želuca te rjeđe u karcinomu pluća)
-
BCRABL1 (kimerični gen prisutan u kroničnoj mijeloidnoj leukemiji i nekim B-staničnim akutnim limfocitnim leukemijama)
-
CMYC (Burkittov limfom)
-
NMYC (sitnostanični karcinom pluća, neuroblastom)
-
EGFR (adenokarcinom pluća)
-
EML4ALK (kimerični gen prisutan u adenokarcinomu pluća)
-
KRAS (karcinom gušteraće, karcinom pluća)
Specifični onkogeni mogu imati važnu ulogu u dijagnozi, terapiji i prognozi (vidi pojedinačne oblike malignih neoplazmi)
Onkogeni obično nastaju iz
-
Stečenih točkastih mutacija somatske stanice (npr. uslijed kemijskih kancerogenih tvari)
-
Amplifikacije gena (npr. povećanje broja kopija normalnog gena)
-
Translokacije (kada se dijelovi različitih gena spajaju kako bi se formirao jedinstveni slijed)
Ove promjene mogu ili povećati aktivnost produkta gena (proteina) ili promijeniti njegovu funkciju. Povremeno, mutacija gena u germinativnim stanicama može dovesti do nasljedne sklonosti malignim bolestima.
Tumor supresorski geni
Geni poput TP53, BRCA1 i BRCA2 imaju ključnu ulogu u normalnoj staničnoj diobi i popravku DNK te su važni za detekciju neprikladnih signala rasta ili oštećenja DNA unutar stanica. Ako zbog naslijeđenih ili stečenih mutacija ti geni izgube svoju funkcionalnost, sustav nadzora integriteta genetskog materijala postaje neučinkovit. Kao posljedica, stanice sa spontanim genetskim mutacijama mogu preživjeti i proliferirati, što vodi do razvoja tumora.
Kao i kod većine gena, svaki tumor supresorski gen ima dvije alele. Nasljeđivanjem jedne neispravne kopije gena, pojedinac ostaje s jednom funkcionalnom alelom. Ako je mutacija stečena u funkcionalnom alelu, gubi se normalni zaštitni mehanizam drugog normalnog gena za supresiju tumora te dolazi do nekontrolirane stanične diobe.
Jedan od najvažnijih regulatornih proteina je p53, koji u normalnim stanicama sprječava replikaciju oštećene DNA te potiče apoptozu stanica s abnormalnim genetskim materijalom. Neaktivni ili mutirani p53 omogućuje preživljavanje i diobu stanica s oštećenom DNA. TP53 mutacije se prenose na stanice kćeri, čime se povećava vjerojatnost pogrešaka u replikaciji DNA, što vodi k neoplastičnoj transformaciji. TP53 je mutiran u velikom broju malignih neoplazmi u ljudi.
Mutacije u BRCA1 i BRCA2 genima koje smanjuju njihovu funkcionalnost povezane su s povećanim rizikom od razvoja karcinoma dojke i jajnika.
Još jedan primjer je gen za retinoblastom (RB) kodira protein Rb, koji regulira stanični ciklus zaustavljanjem DNA replikacije. Mutacije RB gena javljaju se u mnogo humanih karcinoma te omogućuju zahvaćenim stanicama kontinuirano dijeljenje.
Kao i kod onkogena, mutacije tumor supresorskih, poput TP53 ili RB, ako se pojave u zametnim stanicama, mogu se nasljeđivati vertikalno, povećavajući učestalost maligmnih neoplazmi u potomstvu.
Kromosomske anomalije
Kromosomske abnormalnosti mogu nastati delecijom, translokacijom, duplikacijom ili drugim mehanizmima. Ako ove promjene aktiviraju ili inaktiviraju gene na način koji stanicama daje proliferativnu prednost, može doći do razvoja maligne neoplazme. Kromosomske promjene zabilježene su u brojnim malignim neoplazmama u ljudi. U nekim kongenitalnim bolestima – kao što su Bloomov sindrom, Fanconijeva anemija i Downov sindrom -dolazi do oštećenja mehanizama popravka DNA i povećane učestalosti kromosomskih lomova, što djecu stavlja u visok rizik od razvoja akutne leukemije i limfoma.
Ostali utjecaji
Većina epitelnih karcinoma najvjerojatnije nastaje kroz sekvencu mutacija koje postupno dovode do neoplastične transformacije. Na primjer, razvoj kolorektalnog karcinoma kod obiteljske adenomatozne polipoze (FAP) odvija se kroz niz genetskih događaja: hiperproliferacija epitela (gubitak supresorskog gena na kromosomu 5), rani adenom (promjena u metilaciji DNA), intermedijarni adenom (prekomjerna aktivnost RAS onkogena), kasni adenom (gubitak supresorskog gena na kromosomu 18) i na kraju karcinom (gubitak gena na kromosomu 17). Za nastanak metastaza mogu biti potrebne i daljnje genetske promjene.
Telomere u nukleoproteinski kompleksi koji se nalaze na krajevima kromosoma i održavaju njihov integritet. U normalnom tkivu, skraćivanje telomera, koje se javlja sa starenjem, ograničava broj mogućih dioba. U tumorskim stanicama,aktivacija enzima telomeraze omogućuje sintezu novih telomera, čime se stanici omogućuje beskonačna proliferacija. Nasljedne mutacije u genima odgovornima za regeneraciju telomera rezultiraju skraćenim telomerama i povećanim rizikom od malignih neoplazmi kože, probavnog sustava i koštane srži.
Čimbenici okoliša
Infekcije
Virusi igraju značajnu ulogu u patogenezi određenih malignih neoplazmi (vidi tablicu Virusi povezani s malignim neoplazmama). Mehanizam uključuje integraciju virusnog genetskog materijala u DNS domaćina čime novonastali geni mogu ometati normalnu regulaciju rasta i diobe stanica. Alternativno, virusna infekcija može dovesti do imunološke disfunkcije, smanjujući sposobnost imunološkog nadzora nad ranim tumorskim stanicama. HIV infekcija značajno povećava rizik od razvoja više vrsta malignih neoplazmi (vidi Maligne neoplzme kod HIV-inficiranih pacijenata).
Bakterije također mogu uzrokovati maligne neoplazme. Infekcija bakterijom Helicobacter pylori povećava rizik od nekoliko malignih neoplazmi (adenokarcinom želuca, limfom želuca, limfom sluznice limfnog tkiva [MALT]).
Pojedini paraziti mogu dovesti do nastanka malignih neoplazmi. Schistosoma haematobium uzrokuje kroničnu upalu i fibrozu mokraćnog mjehura, što može rezultirati pojavom karcinoma. Opisthorchis sinensis se povezuje s nastankom karcinoma gušterače i žučnih vodova.
Zračenje
Ultraljubičasto zračenje (UV) može inducirati nastanak maligniteta kože, poput bazocelularnog i planocelularnog karcinoma te melanoma, tako što oštećuje DNA. Oštećenje DNA se sastoji od stvaranja timidinskih dimera, koji mogu izbjeći uklanjanje i ponovnu sintezu normalnog lanca DNA. Pacijenti s urođenim poremećajima u popravku DNA (npr. xeroderma pigmentosum) ili imunodeficijencijom uzrokovanom lijekovima ili osnovnom bolešću osobito su podložni nastanku kožnih karcinoma uslijed UV zračenja.
Ionizirajuće zračenje je također karcinogeno. Na primjer, preživjeli nakon eksplozija atomskih bomba u Hirošimi i Nagasakiju imali su znatno višu incidenciju leukemija i drugih maligniteta u odnosu na opću populaciju. Također, terapijsko zračenje može godinama nakon izlaganja dovesti do razvoja leukemije, karcinoma dojke, sarkoma i drugih solidnih tumora. Izloženost rendgenskim zrakama tijekom dijagnostičkih pretraga smatra se faktorom rizika za razvoj malignih neoplazmi (vidi Rizici medicinskog zračenja). Profesionalna izloženost, primjerice rudara uraniju, povezana je s razvojem maligniteta pluća, osobito kod pušača. Dugotrajna profesionalna izloženost zračenju ili unutarnje taloženje torij-dioksida povećava rizik od angiosarkoma i akutne mijeloične leukemije.
Radon, radioaktivni plin koji se otpušta iz tla, povećava rizik za nastanak karcinoma pluća, osobito u pušača. U normalnim okolnostima radon se brzo razrjeđuje u atmosferi i ne predstavlja opasnost. Međutim, u objektima smještenim na tlu s visokim sadržajem radona može doći do nakupljanja ovog plina, što ponekad dovodi do razina koje predstavljaju zdravstveni rizik.
Lijekovi i kemikalije
Kombinirane oralne kontracepcijske tablete koje sadrže estrogen i progestin mogu blago povećati rizik od maligniteta dojke, no taj rizik s vremenom opada. Sama terapija estrogenom, bez dodatka progesteron povećava rizik od raka maternice. Ovi povećani rizici su ipak umjereni.
Dietilstilbestrol (DES) povećava rizik od raka dojke u žena koje su koristile ovaj lijek, a također povećava rizik od vaginalnog karcinoma u kćeri tih žena koje su bile izložene lijeku prije rođenja.
Dugotrajna uporaba anaboličkih steroida može povećati rizik od raka jetre i ubrzati razvoj raka prostate.
Liječenje malignoma kemoterapijskim lijekovima, samostalno ili u kombinaciji s radioterapijom, povećava rizik razvoja sekundarnog malignoma, što vrijedi i za imunosupresivne lijekove koji se primjenjuju nakon transplantacije organa. Najčešće vrste maligne neoplazme koje se javljaju kao posljedica imunosupresije su maligniteti kože (uključujući melanom), karcinom bubrega i neuroblastom. Hidroksiurea povećava rizik od malignoma kože uslijed izlaganja suncu, a uz to povećava i rizik od akutne leukemije kod pacijenata s mijeloproliferativnim poremećajima (npr. policitemija vera, trombocitemija) koji se dugotrajno liječe ovim lijekom. Hidroksiurea ne samo da uzrokuje deleciju na kromosomu 17p, što dovodi do gubitka alele TP53, već i ometa aktivaciju TP53 kod pacijenata s mijeloproliferativnim poremećajima.
Kemijski karcinogeni mogu inducirati genske mutacije i uzrokovati nekontrolirani rast i formaciju tumora. (vidi tablicu Poznati kemijski karcinogeni). Drugi spojevi, tzv. ko-karcinogeni, sami po sebi imaju malo ili nikakvu karcinogenu snagu, ali pojačavaju karcinogeni učinak drugog agensa kada su istodobno prisutni.
Poznati kemijski karcinogeni
Prehrambene tvari
Određene tvari koje se konzumiraju u prehrani mogu povećati rizik od malignih neoplazmi. Na primjer, prehrana bogata mastima popvezana je s povećanim rizikom od raka debelog crijeva, dojke i vjerojatno prostate. Ljudi koji konzumiraju velike količine alkohola imaju znatno veći rizik od razvoja različitih malignih neoplazmi, uključujući rak glave i vrata vrata, jetre i jednjaka. Prehrana bogata dimljenom i ukiseljenom hranom ili mesom pripremljenim na vrlo visokim temperaturama povećava rizik od raka želuca.. Osobe s prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilošću imaju povećan rizik od brojnih malignih neoplazmi, osobito dojke, endometrija, debelog crijeva, bubrega i jednjaka.
Fizikalni čimbenici
Kronične upale kože, pluća, gastrointestinalnog trakta ili upale štitnjače mogu pogodovati razvoju maligne neoplazme. Na primjer, bolesnici s dugotrajnom upalnom bolesti crijeva (ulcerozni kolitis) imaju povećan rizik od kolorektalnog karcinoma. Izlaganje sunčevoj svjetlosti i solarijima povećava rizik od karcinoma kože i melanoma.
Imunološki poremećaji
Disfunkcija imunološkog sustava, kao posljedica nasljednih genetskih mutacija, stečenih poremećaja, starenja ili primjene imunosupresivnih lijekova, narušava imunološki nadzor nad ranim tumorskim stanicama i povećava učestalost malignih neoplazmi. Poznati imunološki poremećaji povezani s nastankom maligne bolesti jesu:
-
Ataksija-telangiektazija (akutna limfocitna leukemija [ALL], tumori mozga, rak želuca)
-
Wiskott-Aldrich sindrom (limfom, ALL)
-
X-vezana agamaglobulinemija (limfom, ALL)
-
Imunodeficijencije uzrokovane imunosupresivima ili infekcije HIV-om (limfom, rak bubrega, melanom, rak vrata maternice, rak glave i vrata, Kaposijev sarkom)
-
Autoimuni poremećaji poput sistemskog eritematoznog lupusa, reumatoidnog artritisa, i Sjögrenova sindroma (B-stanični limfom)