Nasljedna hemokromatoza je nasljedna bolest obilježena pretjeranim nakupljanjem željeza (Fe) što dovodi do oštećenja tkiva. Može se manifestirati sistemskim simptomima, poremećajima jetre, kardiomiopatijom, šećernom bolesti, erektilnom disfunkcijom i artropatijom. Dijagnoza se postavlja na temelju povišene vrijednosti feritina, željeza u serumu i razine zasićenja transferina, a potvrđuje se genskom analizom. Liječi se ponavljanim venepunkcijama.
(Vidi također Pregled preopterećenja željezom.)
Etiologija
Postoje 4 tipa nasljedne hemokromatoze, tip 1 do 4, ovisno o genu koji je mutiran.
-
Tip 1: mutacija HFE gena
-
Tip 2 (juvenilna hemokromatoza): mutacija HJV i HAMP gena
-
Tip 3: mutacija TFR2 gena
-
Tip 4 (feroportinska bolest): mutacija SLC40A1 gena
Ostali mnogo rjeđi genetski poremećaji mogu uzrokovati preopterećenje jetre željezom, ali kliničkom slikom obično dominiraju simptomi i znakovi zatajenja drugih organa (npr. anemija u hipotransferinemiji ili atransferinemiji, ili neurološkim simptomima kod aceruloplazminemije).
Iako se ovi tipovi znatno razlikuju po dobi kada se javljaju, kliničke posljedice preopterećenja željezom su u svim obilicima iste (1).
Tip 1 nasljedna hemokromatoza
Tip 1 je klasična nasljedna hemokromatoza, također se naziva HFE-povezana hemokromatoza. Preko 80% hemokromatoza vezanih uz promjene HFE gena uzrokovane su homozigotnim C282Y ili složenim heterozigotnim C282Y/H63D mutacijama. Bolest je autosomno recesivno nasljedna; prevalencija homozigota u sjevernoj Europi iznosi 1:200, a heterozigota 1:8. Stanje je rijetko među crncima, a izuzetno među Azijatima. Većina, 83% osoba s klinički prepoznatljivom hemokromatozom su homozigoti. Međutim, iz nepoznatog razloga, fenotipska (klinička) bolest je mnogo rjeđa, nego što bi se predviđalo prema učestalosti gena (tj. kod mnogih ljudi koji su homozigoti poremećaj se ne manifestira).
Tip 2 nasljedna hemokromatoza
Tip 2 nasljedna hemokromatoza (juvenilna hemokromatoza) je rijetka autosomno recesivno nasljedna bolest uzrokovana mutacijom HJV gena, koji nadzire transkripciju hemojuvelina ili mutacijom HAMP gena, koji izravno kodira za hepcidin. Obično se javlja u adolescenata.
Tip 3 nasljedna hemokromatoza
Mutacija gena za transferinski receptor 2 (TFR2), koji nadzire zasićenje transferina, može uzrokovati rijetki autosomno recesivni oblik hemokromatoze.
Tip 4 nasljedna hemokromatoza
Tip 4 nasljedna hemokromatoza (feroportinska bolest) se javlja skoro isključivo u stanovnika Južne Europe. Posljedica je autosomno dominantne mutacije u SLC40A1 gena i utječe na sposobnost feroportin da veže hepcidin.
Manjak transferina i ceruloplazmina
Kod manjka transferina (hipotransferinemija ili atransferinemija), apsorbirano željezo, koje pri manjku transferina ulazi nevezano u portalni krvotok, taloži se u jetri. Kasnije prebacivanje do mjesta stvaranja E je isto nedovoljno zbog nedostatka transferina.
Pri manjku ceruloplazmina (aceruloplazminemija), nedostatak ferooksidaze smanjuje konverziju Fe2+ u Fe3+; neophodnu za vezanje o transferin. Smanjeno vezanje transferina otežava prebacivanje željeza iz staničnih depoa u plazmu i potiče tkivno nakupljanje željeza.
Literatura
-
1. Pietrangelo A: Hereditary hemochromatosis: Patogenesis, diagnosis, and treatment. Gastroenterology 139:393–408, 2010.
Patofiziologija
Normalna razina željeza u tijelu iznosi oko 2,5 g u žena i 3,5 g u muškaraca. Budući da simptomi mogu biti odgođen dok ne dođe do pretjeranog nakupljanja željeza (npr. > 10 do 20 g), hemokromatoza može biti neprepoznata do srednje dobi, iako je to nasljedni poremećaj. U žena se simptomi rijetko javljaju prije menopauze jer ih u tom smislu štiti gubitak željeza mensturacijom (ponekad trudnoća i porođaja) što neutralizira nakupljanje željeza.
Mehanizam preopterećanja željezom u obje skupine, HFE i ne-HFE hemokromatozi je povećana apsorpcija željeza u probavnom traktu, što vodi do kroničnog odlaganja željeza u tkivima. Hepcidin, nedavno otkriven peptid podrijetlom iz jetre, presudan je u nadzoru apsorpcije željeza. Proizvodnja hepcidina je normalno povišena kada su zalihe željeza visoke te preko svog inhibitornog učinka na feroportin (koji sudjeluje u apsorpciji željeza) sprječava prekomjernu apsorpciju i pohranu željeza u zdravih ljudi. Hemokromatoza tipa 1 do 4 dijele istu patogentsku osnovu (npr. nedostatak sinteze ili aktivnosti hepcidina) i ključne kliničke značajke.
Općenito, čini se da ozljeda tkiva nastaje zbog slobodnih reaktivnih hidroksilnih radikala koji nastaju kada depoziti željeza u tkivima kataliziraju svoju formaciju. Drugi mehanizmi mogu utjecati na pojedine organe (npr. hiperpigmentacija kože može biti rezultat povećane količine melanina, kao i akumulacije željeza). U jetri, sa željezom povezana peroksidacija lipida inducira apoptozu hepatocita, koja potiče aktiviranje Kupfferovih stanica i otpuštanje upalnih citokina. Ti citokini potiču zvjezdane stanice jetre na proizvodnju kolagena, što dovodi do patološke akumulacije kolagena i fibroze jetre.
Simptomi i znakovi
Klinički su posljedice preopterećenja željezom iste bez obzira na etiologiju i patofiziologiju preopterećenja.
Povijesno gledano, stručnjaci vjeruju da se simptomi ne razvijaju sve dok nije došlo do značajnog oštećenja organa. Međutim, oštećenje organa je sporo i suptilno, a umor i nespecifični sustavni simptomi i znakovi se često pojavljuju rano. Na primjer, disfunkcija jetre se može podmuklo manifestirati umorom, boli u desnom gornjem kvadrantu abdomena i hepatomegalijom. Laboratorijske abnormalnosti preopterećenja željezom i hepatitis obično prethode simptomima.
U tipu 1 nasljedne (HFE) hemokromatoze, simptomi su povezani s organima u kojima je najviše depozita željeza (vidi tablicu Česte manifestacije nasljedne hemokromatoze). U muškaraca prvi simptomi mogu biti hipogonadizam i erektilna disfunkcija uzrokovani depozitima željeza u gonadama. Intolerancija glukoze ili šećerna bolest su također još jedna uobičajena inicijalna prezentacija bolesti. Neki se pacijenti prezentiraju hipotireoidizmom.
Bolest jetre je najčešća komplikacija i može progredirati do ciroze; 20 do 30% pacijenata s cirozom razviju hepatocelularni karcinom. Bolest jetre je najčešći uzrok smrti.
Kardiomiopatija sa zatajenjem srca je druga najčešća smrtonosna komplikacija. Hiperpigmentacija (bronca dijabetes) i porfirija cutanea tarda su česte, kao i simptomatska artropatija zglobova ruku.
Kod bolesti tipa 2 simptomi i znakovi su progresivna hepatomegalija i hipogonadotropni hipogonadizam.
U tipu 3 bolesti, simptomi i znakovi su slični kao oni kod tipa 1 nasljedne (HFE) hemokromatoze.
Tip 4 bolesti se manifestira u prvom desetljeću života povišenim vrijednostima feritina u serumu s niskom ili normalnom saturacijom transferina; progresivna saturacija transferina se javlja u 20-tim i 30-tim godinama života. Kliničke manifestacije su blaže, nego u tipi 1 bolesti s umjerenim zahvaćanjem jetre i blagom anemijom.
Česte manifestacije nasljedne hemokromatoze
Dijagnoza
Simptomi i znakovi mogu biti nespecifični, suptilni i postupne pojave, tako da indeks sumnje treba biti visok. Na primarnu hemokromatozu treba posumnjati kod tipičnih manifestacija, osobito kombinacije takvih manifestacija, koje ostanu neobjašnjene nakon rutinske procjene. Obiteljska anamneza hemokromatoze, ciroza ili hepatocelularni karcinom jetre su specifičniji tragovi. Sve bolesnike s kroničnom bolesti jetre treba testirati za preopterećenje željezom.
Određivanje serumskog feritina je najjednostavnija i najizravnija inicijalna pretraga. Povišene razine (> 200 ng / ml u žena ili > 250 ng / mL kod muškaraca) su obično prisutne u nasljednoj hemokromatozi, ali mogu biti posljedica drugih abnormalnosti, kao što su upalne bolesti jetre (npr. hepatitis, bezalkoholni steatohepatitis, alkoholna bolest jetre), karcinom, određeni sistemski upalni poremećaji (npr. reumatoidni artritis, hemofagocitna limfohistiocitoza) ili pretilost. Daljnje testiranje se provodi ako je razina feritina abnormalna; pretrage uključuju serumsko željezo (obično > 300 mg / dl) i kapacitet vezanja željeza (saturacija transferina, razina obično > 50%). Saturacija transferina <45% ima negativnu prediktivnu vrijednost od 97% za preopterećenje željezom.
U tipu 2 bolesti, serumski feritin je >1000 ng/ml, a TIBC >90%.
Kod nedostatka transferina ili ceruloplazmina, vrijednosti transferina u serumu (tj. kapaciteta vezanja željeza) i ceruloplazmina su izrazito niske ili nemjerljive.
Genetsko testiranje uspostavlja dijagnozu kod nasljedne hemokromatoze uzrokovane mutacijom HFE gena. Oko 70% bolesnika s homozigotnom C282Y mutacijom HFE gena imaju povišene razine feritina, ali samo oko 10% tih pacijenta ima dokazanu difunkciju organa. Klinički značajno preopterećenje željezom još je manje uobičajeno u bolesnika s heterozigotnim mutacijama HFE gena (tj C282Y / H63D). Na hemokromatozu tipa 2 do 4 treba posumnjati kod manje uobičajenih slučajeva u kojima vrijednosti feritina i željeza u krvi ukazuju na preopterećenje željezom, a genetsko testiranje je negativno na mutacije HFE gena, naročito kod mlađih pacijenata. Potvrda ove dijagnoze se razvija.
Do 80% pacijenata s cirozom i homozigotnom mutacijom C282Y imaju vrijednosti feritina > 1000 ng/mL, povišene vrijednosti AST i ALT te broj trombocita < 200 x 103 /mcL (< 200 × 109/L). Budući da ciroza bitno utječe na prognozu, biopsija jetre se traži i onda kad je samo serumski feritin > 1000 ng / ml. Također se može izmjeriti i sadržaj željeza u jetri (ako je dostupno). Biopsija jetre se također preporuča u bolesnika sa serološkim dokazom preopterećanja željezom, a negativnim nalazom genetskog testiranja. MRI uz MR elastografiju (MRE) bez kontrasta, neinvazivna je alternativna pretraga za procjenu sadržaja željeza u jetri i fibroze jetre, koja postaje sve točnija.
Probirne pretrage treba izvršiti članovim uže rodbine bolesnika s nasljednom kromatozom i to mjerenje vrijednosti serumskog feritina i genetskim testiranjem na C282Y i H63D mutacije HFE gena.
Liječenje
Liječenje je indicirano kod pacijenata s kliničkim manifestacijama, povišenim razinama serumskog feritina (posebice razinom > 1000 ng / mL) ili povišenom saturacijom transferina. Asimptomatski bolesnici trebaju samo povremene (npr. godišnje) kliničke procjena i mjerenje serumskog željeza, feritina, saturacije transferina i jetrenih enzima.
Venepunkcija je najjednostavniji i najučinkovitiji način uklanjanja suviška željeza. Tako se usporava progresija fibroze u cirozu, ponekad čak smanjuju cirotične promjene te produžava preživljenje, ali se ne sprječava hepatocelularni karcinom. Oko 500 ml krvi (oko 250 mg željeza) se uklanja tjedno ili dvotjedno (svaki drugi tjedan) sve dok se ne postigne razina feritina u serumu od 50 do 100 ng / ml. Tjedna ili dvotjedna venepunkcija može biti potrebna tijekom više mjeseci (npr. ako se 250 mg željeza ukloni tjedno, biti će potrebno 40 tjedana da se ukloni 10 g željeza). Kada se postignu vrijednosti željeza u serumu unutar referentnih vrijednosti, venepunkcije se mogu raditi povremeno kako bi se vrijednosti feritina održavale između 50 i 100 ng / ml.
Šećena bolest, karidiomiopatija, erektilna difunkcije i druge sekundarne promjene liječe se po potrebi. Bolesnici s uznapredovalom fibrozom ili cirozom zbog preopterećenja željezom trebali bi raditi svakih 6 mjeseci ultrazvuk jetre kao probir za hepatocelularni karcinom.
Prehrana pacijenta bi trebala biti uravnotežena; nije potrebno ograničiti unos hrane koja sadržava željezo (npr. crveno meso, jetrica). Alkohol treba konzumirati umjereno, jer može povećati apsorpciju željeza, a konzumacija u velikim količinama, povećava i rizik od ciroze. Vitamin C kao dodatak prehrani treba izbjegavati.
Bolesnici s tipom 4 bolesti loše podnose venepunkcije pa treba učestalo provjeravati Hb i saturaciju transferina.
Liječenje nedostatka transferina i ceruloplazmina je u fazi ispitivanja; npr. kelatori željeza se možda bolje podnose, nego venepunkcije, jer pacijenti obično imaju anemiju.
Ključne točke
-
Postoje 4 tipa nasljedne hemokromatoze, koji svi uključuju mutacije koje ometaju sposobnost tijela da inhibira apsorpciju željeza kada je skladištenje željeza prekomjerno.
-
Učinci preopterećenja željezom su slični u svim tipovima i uključuju bolest jetre (koja vodi do ciroze), pigmentacije kože, dijabetes, artropatiju, erektilnu disfunkciju, a ponekad i zatajenje srca.
-
Dijagnoza se postavlja mjerenjem razine serumskog feritina; ako je povišena, potrebno je dokazati povišenu razinu serumskog željeza, saturacije transferina i provesti genetsko testiranje.
-
Jednom kada je dijagnoza potvrđena, potrebno je učiniti biopsiju jetre kako bi se verificirala ciroza i odredila prognoza; genetsko testiranje i probir treba razmotriti u članova uže rodbine (prvo koljeno).
-
Liječenje se provodi venepunkcijom, a konzumiranje alkohola mora biti umjereno.