Farmakoterapija astme

    Autori: Victor E. Ortega, MD, PhD
    Manuel Izquierdo, DO
    Urednik sekcije: Željko Ivančević, dr. med.
    Prijevod: Željko Ivančević, dr. med.

    Glavne farmakoterapijske skupine lijekova koje se koriste za liječenje astme i egzacerbacija astme su:

    • bronhodilatatori (beta-2 agonisti, antikolinergici)

    • kortikosteroidi

    • modifikatori leukotrijena

    • stabilizatori mastocita

    • metilksantini

    • imunomodulatori

    Pripadnici ovih farmakoterapijskih skupina (vidi tablicu Farmakoterapija kronične astme) se inhaliraju, uzimaju peroralno ili se ubrizgavaju supkutano ili intravenski; inhalacijski lijekovi dolaze u obliku aerosola i praška. Primjena lijekova u obliku aerosola sa spejserom ili komoricom za udisanje olakšava depoziciju lijeka u dišnim putovima, a ne u ždrijelu; bolesnicima se savjetuje da operu i osuše svoje spejsere nakon svake uporabe kako bi spriječili bakterijsku kontaminaciju. Osim toga, uporaba lijeka u aerosoliziranom obliku zahtijeva koordinaciju između aktiviranja inhalatora (isporuka lijeka) i udaha (inhalacije); praškasti pripravci smanjuju potrebu za koordinacijom, jer se lijek isporučuje samo kad bolesnik udahne svom snagom do kraja.

    (Vidi također Astma i Liječenje akutnih egzacerbacija astme.)

    Farmakoterapija astme*

    Lijek

    Oblik

    Doziranje

    Komentari

    Djeca

    Odrasle osobe

    * Sve dobne skupine osim ako nije drugačije navedeno.

    DPI = inhalator suhog praška; HFA = hidrofluoroalkan; MDI = inhalator fiksnih doza; SMI = inhalator koji proizvodi finu maglicu; PEF = vršni protok u ekspiriju.

    Prilagođeno i preneseno iz Nacionalnog instituta za srce, pluća i krv: Izvještaj stručne skupine 3, Dijagnostičke i terapijske smjernice za astmu—cjelovito izvješće 2007. 28. kolovoz 2007. Dostupno na www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf.

    Beta-agonisti kratkog djelovanja (engl. SABA)

    salbutamol

    HFA: 90 mcg/potisak

    Isto kao i odrasle osobe

    2 potiska (udaha) svakih 4–6 sati po potrebi i 2 udaha 15–30 minuta prije fizičkog napora

    Salbutamol se koristi uglavnom kao lijek za brzo (hitno) ublažavanje simptoma.

    Ne preporučuje se kao terapija održavanja.

    Redovita uporaba ukazuje na slabu kontrolu astme i potrebu za dodatnim lijekom.

    MDI-DPI je jednako učinkovit kao i terapija koja se primjenjuje pomoću nebulizatora (raspršivača) ako bolesnik može uskladiti radnju potrebnu za inhalaciju i rukovanje spejserom i komorom za disanje.

    Nebulizirani salbutamol može se miješati s drugim otopinama za nebulizator.

    DPI: 90 mcg/potisak

    ≥ 4 godine: Isto kao i odrasle osobe

    < 4 godine: Ne propisuje se (ne koriste)

    2 udaha (potiska) svakih 4–6 sati po potrebi i 2 udaha 15–30 minuta prije fizičkog napora

    Nebulizirana otopina: 5 mg/ml i 0,63, 1,25 i 2,5 mg/3 ml

    < 5 godina: 0,63–2,5 mg u 3 ml fiziološke otopine svakih 4–6 sati po potrebi

    ≥ 5 godina: 0,05 mg/kg u 3 ml fiziološke otopine svakih 4–6 sati po potrebi (najmanje 1,25 mg, najviše 2,5 mg)

    1.25–5 mg u 3 ml fiziološke otopine svakih 4–6 sati po potrebi

    levsalbutamol

    HFA: 45 mcg/potisak (udah)

    < 5 godina: Nije utvrđeno

    ≥ 5 godina: Isto kao i odrasle osobe

    2 potiska svakih 4–6 sati po potrebi

    Levsalbutamol je R-izomer salbutamola. 0,63 mg je ekvivalent 1,25 mg racemskog salbutamola.

    Levsalbutamol može imati manje nuspojava.

    Nebulizirana otopina: 0,31, 0,63 i 1,25 mg/3 ml i 1,25 mg/0,5 ml

    < 5 godina: 0,31–1,25 mg u 3 ml svakih 4–6 sati po potrebi

    5–11 godina: 0,31–0,63 mg svakih 8 sati po potrebi (najviše 0,63 mg svakih 8 sati)

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    0,63–1,25 mg svakih 6–8 sati po potrebi

    Beta-2 agonisti dugog djelovanja (engl. LABA) (ne smiju se koristiti kao monoterapija)

    arformoterol

    Nebulizirana otopina: 15 mcg/2 ml

    Nije određeno

    15–25 mcg svakih 12 sati

    Arformoterol je R-izomer formoterola.

    formoterol

    Nebulizirana otopina: 20 mcg/2 ml

    Nije određeno

    20 mcg svakih 12 sati

    DPI pripravak više nije dostupan.

    salmeterol

    HFA: 21 mcg/potisak (nije dostupna u SAD-u)

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    2 potiska (udaha) svakih 12 sati; kada se uzima prije fizičkog napora, treba ga uzeti 30–60 minuta prije fizičkog napora

    Djelovanje traje 12 sati.

    Jedna doza svaku noć pomaže kod noćne astme.

    Salmeterol se ne smije koristiti za akutno ublažavanje simptoma kod egzacerbacije.

    DPI: 50 mcg/potisak

    < 4 godine: Nije određeno

    ≥ 4 godine: Isto kao i odrasle osobe

    1 potisak (udah) svakih 12 sati i 30 minuta prije fizičkog napora

    Beta-2 agonisti ultradugog djelovanja (ne smiju se koristiti kao monoterapija)

    indakaterol

    DPI: 75 mcg/potisak

    Nije određeno

    1 potisak (udah) jednom dnevno

    —

    olodaterol

    SMI: 2,5 mcg/potisak

    Nije određeno

    2 potiska (udaha) jednom dnevno

    —

    vilanterol

    DPI: 25 mcg/potisak

    Nije određeno

    1 potisak jednom dnevno

    Vilanterol je dostupan samo u kombinaciji s flutikazonom od 100 mcg ili 200 mcg.

    Antikolinergici

    ipratropij

    HFA: 17 mcg/potisak

    < 12 godina: Nije određeno

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    2 udaha svakih 6 sati po potrebi (maksimalno 12 udaha/dan)

    Ipratropij se može miješati u istom nebulizatoru kao i salbutamol.

    Ne smije se koristiti kao terapija prvog reda.

    Redovita primjena ne pokazuje jasnu korist za dugotrajnu terapiju održavanja, ali se mora dodati za liječenje akutnih simptoma.

    Nebulizirana otopina: 500 mcg (0,02%, 2 ml)

    < 12 godina: Nije utvrđeno

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    500 mcg svakih 6–8 sati po potrebi

    tiotropij

    SMI: 1,25 mcg/potisak

    < 5 godina: Nije utvrđeno

    ≥ 6 godina: Isto kao i odrasle osobe

    2 udaha jedanput/dan (maksimalno 2 udaha dnevno)

    Tiotropij djeluje dulje od ipratropija.

    Niža doza tiotropija u obliku SMI jedina je doza koja se preporučuje za primjenu kod astme.

    DPI: 18 mcg/kapsula

    Nije određeno

    18 mcg (1 kapsula) jednom/dan

    Kortikosteroidi (inhalacijski)

    beklometazon

    HFA: 40–80 mcg/potisak

    < 4 godine: Nije utvrđeno

    5–11 godina: 1 udah svakih 12 sati (obično maksimalno 80 mcg 2×/dan)

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    1–2 udaha svakih 12 sati (obično maksimalno 320 mcg 2×/dan)

    Doza ovisi o težini astme i kreće se od 1–2 udaha do bilo koje doze potrebne za kontrolu astme.

    Svi mogu imati sistemske učinke ako se uzimaju dugotrajno.

    Maksimalni prag je onaj iznad kojeg dolazi do supresije hipotalamo-hipofizno-adrenalne osovine.

    Ako su za kontrolu astme potrebne veće doze, treba zatražiti konzultaciju sa specjalistom pulmologom.

    budezonid

    DPI: 90 ili 180 mcg/potisak

    < 6 godina: Ne preporučuje se

    ≥ 6 godina: Početna doza od 180 mcg 2×/dan (maksimalno 360 mcg 2×/dan)

    Početna doza 360 mcg 2×/dan (maksimalno 720 mcg 2×/dan)

    Nebulizirana otopina: 0,25, 0,5 ili 1,0 mg (svaka u 2 ml otopine)

    Samo 1–8 godina: Ako je do sada uzimao samo bronhodilatatore, početna doza od 0,5 mg jednom dnevno ili 0,25 mg 2×/dan (maksimalno 0,5 mg/dan)

    Ako je do sada uzimao inhalacijske kortikosteroide, početna doza od 0,5 mg jednom dnevno ili 0,25 mg 2×/dan

    Ako je do sada uzimao oralne kortikosteroide, početna doza od 0,5 mg 2×/dan ili 1 mg jednom dnevno (maksimalno 1 mg/dan)

    Nije indicirano za odrasle

    ciklezonid

    HFA: 80 ili 160 mcg/potisak

    ≤ 5 godina: 160 mcg dnevno

    6–11 godina: niska doza = 80 mcg jednom/dan, srednja doza > 80 do 160 mcg jednom/dan, visoka doza > 160 mcg jednom/dan

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    Ako je do sada uzimao samo bronhodilatatore, početna doza od 80 mcg 2×/dan (maksimalno 320 mcg 2×/dan)

    Ako je do sada uzimao inhalacijske kortikosteroide, početna doza od 80 mcg 2×/dan (maksimalno 640 mcg 2×/dan)

    Ako je do sada uzimao inhalacijske kortikosteroide, početna doza od 320 mcg 2×/dan (maksimalno 640 mcg 2×/dan)

    flunizolid

    HFA: 80 mcg/potisak

    < 5 godina: Nije utvrđeno

    5–11 godina: 1 udah 2×/dan (najviše 2 udaha 2×/dan [320 mcg/dan])

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    2 udaha 2×/dan (najviše 4 udaha 2×/dan [640 mcg/dan])

    flutikazon propionat

    HFA: 44, 110 ili 220 mcg/potisak

    0--4 godine: 50 mcg/dan

    5-11 godina: obično 44--220 mcg ukupna dnevna doza

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    Ako je do sada uzimao samo bronhodilatatore, početna doza od 88 mcg 2×/dan (najviše 440 mcg 2×/dan)

    Ako je do sada uzimao inhalacijske kortikosteroide, početna doza od 88–220 mcg 2×/dan (najviše 440 mcg 2×/dan)

    Ako je do sada uzimao peroralne kortikosteroide, početna doza od 440–880 mcg 2×/dan (najviše 880 mcg 2×/dan)

    DPI: 50, 100 ili 250 mcg/potisak

    0–4 godine: Nije utvrđeno

    5–11 godina: obično 50--200 mcg ukupna dnevna doza (obično najviše 100 mcg 2×/dan)

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    Ako je do sada uzimao samo bronhodilatatore, početna doza od 100 mcg 2×/dan (najviše 500 mcg 2×/dan)

    Ako je do sada uzimao inhalacijske kortikosteroide, početna doza od 100–250 mcg 2×/dan (najviše 500 mcg 2×/dan)

    Ako je do sada uzimao peroralne kortikosteroide, početna doza od 500–1000 mcg 2×/dan (najviše 1000 mcg 2×/dan)

    flutikazon furoat

    DPI: 50, 100 ili 200 mcg/potisak

    0–4 godine: Nije utvrđeno

    5–11 godina: 1 udah (50 mcg) jednom dnevno

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    Ako je do sada uzimao samo bronhodilatatore, početna doza od 100 mcg 1×/dan (najviše 200 mcg/dan)

    Ako je do sada uzimao inhalacijske kortikosteroide, početna doza od 100–200 mcg 1×/dan (najviše 200 mcg/dan)

    mometazon

    DPI: 110 ili 220 mcg/potisak

    < 4 godine: Nije utvrđeno

    4–11 godina: 110 mcg jednom dnevno navečer

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    Ako je do sada uzimao samo bronhodilatatore ili inhalacijske kortikosteroide, početna doza od 220 mcg jednom navečer (najviše 220 mcg 2×/dan ili 440 mcg jednom dnevno navečer)

    Ako je do sada uzimao peroralne kortikosteroide, početna doza od 440 mcg 2×/dan (najviše 880 mcg 2×/dan)

    DPI: 50, 100 ili 200 mcg/potisak

    < 12 godina: Nije utvrđeno

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    Ako je do sada uzimao samo bronhodilatatore, početna doza od 220 mcg (isporučuje 200 mcg) 1×/dan ili 2×/dan (najviše 440 mcg/dan)

    Ako je do sada uzimao inhalacijske kortikosteroide, početna doza od 110–220 mcg (isporučuje 100 ili 200 mcg) 2×/dan (najviše 800 mcg/dan)

    Ako je do sada uzimao peroralne kortikosteroide, početna doza od 440 mcg (isporučuje 400 mcg) 2×/dan (najviše 800 mcg/dan)

    Sistemski kortikosteroidi (peroralni)

    metilprednizolon

    Tablete: 2, 4, 8, 16 ili 32 mg

    0–11 godina: Kratkotrajno povećanje doze: 1–2 mg/kg jedanput na dan (najviše 60 mg) kroz 3–10 dana

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    7,5–60 mg jednom/dan ujutro ili svaki drugi dan ujutro

    Kratkotrajno povećanje doze: 40–60 mg jedanput na dan (ili 20–30 mg 2×/dan) kroz 3–10 dana

    Doze za održavanje treba davati u jednoj dozi svako jutro ili svaki drugi dan, koliko je potrebno za postizanje kontrole bolesti.

    Neki dokazi upućuju na bolju kliničku učinkovitost bez povećanja adrenalne supresije kada se doza daje u 3 sata poslijepodne.

    Kratkotrajno povećanje doze je učinkovito za postizanje kontrole bolesti tijekom inicijalne faze terapije ili u razdoblju postupnog pogoršanja.

    S pojačanom terapijom treba nastaviti dok PEF = 80% najboljeg osobnog rezultata ili do nestanka simptoma, za što može biti potrebno > 3–10 dana terapije.

    prednizolon

    Tablete: 5 mg

    Otopina: 5 mg/5 ml ili 15 mg/5 ml

    prednizon

    Tablete: 1, 2,5, 5, 10, 20 ili 50 mg

    Otopina: 5 mg/ml ili 5 mg/5 ml

    Fiksne kombinacije lijekova

    ipratropij i salbutamol

    SMI: 20 mcg/potisak ipratropija i 100 mcg/potisak salbutamola

    Nije određeno

    1 udah 4×/dan (najviše 6 udaha/dan)

    Ipratropij produljuje bronhodilatacijski učinak salbutamola.

    Nebulizirana otopina: 0,5 mg ipratropija i 2,5 mg salbutamola u bočici od 3 ml

    Bočica od 3 ml pomoću raspršivača 4×/dan ambulantno za hitno ublažavanje simptoma (maksimalno 6 doza/24 sata)

    —

    flutikazon i salmeterol

    DPI: 100, 250 ili 500 mcg flutikazona i 50 mcg salmeterola

    < 4 godine: Nije određeno

    4–11 godina: 1 udah (100/50) 2×/dan

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    1 udah dva puta dnevno

    Doza od 250/50 indicirana je za astmu koja nije kontrolirana niskim do srednjim dozama inhalacijskih kortikosteroida.

    Doza od 500/50 indicirana je za astmu koja nije kontrolirana srednjim do visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida.

    HFA: 45, 115 ili 230 mcg flutikazona i 21 mcg salmeterola

    < 12 godina: Nije utvrđeno

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    2 udaha dva puta dnevno

    —

    budezonid i formoterol

    HFA: 80 ili 160 mcg budezonida i 4,5 mcg formoterola

    < 12 godina: budezonid 80 mcg/formoterol 4,5 mcg 1-2 udaha dva puta dnevno (ne smije se prekoračiti doza održavanja od 2 udaha dva puta dnevno)

    ≥ 12 godina: 2 udaha dva puta dnevno plus po potrebi

    Maksimalno 8 udaha (36 mcg) računajući dnevnu dozu održavanja plus dodatne doze za hitno ublažavanje simptoma

    Maksimalno 12 udaha (54 mcg) računajući dnevnu dozu održavanja od 2 udaha dva puta dnevno plus dodatne doze za hitno ublažavanje simptoma po potrebi.

    Doza od 80/4,5 indicirana je za astmu koja nije pod kontrolom s niskim do srednjim dozama inhalacijskih kortikosteroida.

    Doza od 160/4,5 indicirana je za astmu koja nije pod kontrolom sa srednjim do visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida.

    mometazon i formoterol

    HFA: 100 mcg ili 200 mcg mometazona i 5 mcg formoterola; 50 mcg mometazona i 5 mcg formoterola za djecu < 5 godina

    < 5 godina: 2 udaha dva puta dnevno po potrebi i ne smijete prekoračiti ovu dozu za terapiju održavanja

    ≥ 5 godina: 2 udaha dva puta dnevno plus po potrebi

    Maksimalno 8 udaha (36 mcg) računajući ukupnu dnevnu dozu održavanja plus doze za hitno ublažavanje simptoma

    2 udaha dva puta dnevno plus po potrebi

    Maksimalno 12 udaha (54 mcg) računajući ukupnu dnevnu dozu održavanja plus doze za hitno ublažavanje simptoma

    Doza od 100/5 preporučuje se za astmu koja nije pod kontrolom s niskim do srednjim dozama inhalacijskih kortikosteroida.

    Doza od 200/5 preporučuje se za astmu koja nije pod kontrolom s visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida.

    flutikazon i vilanterol

    DPI: 100 ili 200 mcg flutikazona i 25 mcg vilanterola

    Nije određeno

    1 udah jednom dnevno

    Preporučena početna doza ovisi o težini astme.

    Stabilizatori mastocita

    kromolin

    Nebulizirana otopina: 20 mg/ampula

    < 2 godine: Nije određeno

    ≥ 2 godine: Isto kao i odrasle osobe

    1 ampula 3 ili 4 puta dnevno

    Kromolin treba uzimati prije fizičkog napora ili izloženosti alergenima.

    Jedna doza osigurava učinkovitu profilaksu 1–2 sata.

    Modifikatori leukotrijena

    montelukast

    Tablete, tablete za žvakanje i granule: 4, 5 ili 10 mg

    12 mjeseci–5 godina: 4 mg per os jednom dnevno (navečer)

    6–14 godina: 5 mg per os jednom dnevno (navečer)

    ≥ 15 godina: Isto kao i odrasle osobe

    10 mg per os jednom dnevno (navečer)

    Astma izazvana naporom: 10 mg per os 2 sata prije fizičkog opterećenja

    Montelukast je antagonist leukotrijenskih receptora koji je kompetitivni inhibitor leukotrijena D4 i E4.

    zafirlukast

    Tableta: 10 ili 20 mg

    < 5 godina: Nije utvrđeno

    5–11 godina: 10 mg oralno dva puta dnevno

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    20 mg per os navečer

    Zafirlukast je antagonist leukotrijenskih receptora koji je kompetitivni inhibitor leukotrijena D4 i E4.

    Mora se uzeti 1 sat prije ili 2 sata poslije obroka.

    zileuton

    Tableta, s trenutnim oslobađanjem: 600 mg

    < 12 godina: Nije utvrđeno

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    600 mg per os 4 puta dnevno

    Zileuton inhibira enzim 5-lipoksigenazu.

    Doziranje može utjecati na suradljivost.

    Zileuton može uzrokovati porast jetrenih enzima i inhibirati metabolizam lijekova preko CYP3A4, uključujući teofilin.

    Produljeno oslobađanje: 1200 mg

    < 12 godina: Nije utvrđeno

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    1200 mg per os 2×/dan u roku od 1 sat nakon doručka i večere

    Metilksantini

    teofilin

    Kapsula, s produljenim oslobađanjem: 100, 200, 300 i 400 mg

    Elixir: 80 mg/15 ml

    Tableta, s produljenim oslobađanjem: 100, 200, 400, 450 ili 600 mg

    Početna doza od 10 mg/kg/dan do 600 mg/dan, a zatim podesiti kako bi se postigla serumska koncentracija od 5–15 mcg/ml u stabilnom stanju

    Početna doza od 10 mg/kg/dan do 600 mg/dan, a zatim podesiti kako bi se postigla serumska koncentracija od 5–15 mcg/ml u stabilnom stanju

    Velika varijabilnost u metaboličkoj eliminaciji, interakcije s lijekovima i moguće nuspojave nalažu redovito praćenje serumske koncentracije.

    Dostupnost sigurnijih alternativa dovela je do sve manje primjene ovog lijeka.

    Sigurnost može biti bolja kad je ciljna koncentracija <10 mcg/ml.

    Imunomodulatori

    benralizumab

    Supkutana injekcija: 30 mg/ml

    < 12 godina: Nije utvrđeno

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    30 mg supkutano svaka 4 tjedna za 3 doze, zatim svakih 8 tjedana

    Benralizumab se koristi kao dodatna terapija za astmatičare s eozinofilnim fenotipom.

    dupilumab

    Supkutana injekcija: 300 mg/2ml ili 200 mg/1.14 ml

    < 6 godina: Nije utvrđeno

    6–11 godina: Obratiti se specijalistu pulmologu radi prilagodbe doze

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    400 mg supkutano jednom, zatim 200 mg svaka 2 tjedna ili 600 mg supkutano jednom, a zatim 300 mg svaka 2 tjedna

    Početnu dozu treba primijeniti u dvije injekcije.

    Dupilumab se koristi kao dodatna terapija za astmatičare s eozinofilnim fenotipom.

    mepolizumab

    Supkutana injekcija: 100 mg

    < 6 godina: Nije utvrđeno

    6–12 godina: Obratite se specijalistu pulmologu radi prilagodbe doze

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    100 mg supkutano jednom svaka 4 tjedna

    —

    omalizumab

    Supkutana injekcija: 150 mg/1,2 ml

    < 12 godina: 75–375 mg supkutano svaka 2–4 tjedna, ovisno o tjelesnoj težini i razini IgE u serumu prije početka terapija

    ≥ 12 godina: Isto kao i odrasle osobe

    150–375 mg supkutano svaka 2–4 tjedana, ovisno o tjelesnoj težini i razini IgE u serumu prije početka terapije

    Maksimalna doza na mjestu injiciranja je 150 mg.

    reslizumab

    Intravenski: 100 mg/10 ml

    Nije određeno

    3 mg/kg IV jedanput svaka 4 tjedna

    —

    Beta agonisti

    Agonisti beta-2 adrenergičkih receptora i beta agonisti relaksiraju glatke mišiće bronha, smanjuju degranulaciju mastocita i oslobađanje histamina, inhibiraju mikrokrvarenje u dišnim putovima i povećavaju mukocilijarni klirens. Beta-2 agonisti mogu biti kratkodjelujući, dugodjelujući ili ultradugodjelujući (vidi tablicu Farmakoterapija kronične astme i Farmakoterapija egzacerbacija astme).

    Kratkodjelujući beta-2 agonisti (npr. salbutamol) u dozi od 2 udaha svaka 4 sata po potrebi su lijekovi izbora za ublažavanje akutne bronhoopstrukcije i sprječavanje astme izazvane naporom. Ne smiju se koristiti sami kao dugotrajna terapija održavanja za kroničnu astmu. Počinju djelovati unutar nekoliko minuta, a učinak im traje od 6 do 8 sati, ovisno o lijeku. Tahikardija i tremor su najčešće akutne nuspojave inhalacijskih beta agonista, a ovise o dozi. Rijetko se javlja blaga hipokalijemija. Levsalbutamol (otopina R-izomera salbutamola) teoretski nuspojave svodi na najmanju moguću mjeru, ali nema dokaza o njegovoj dugoročnoj učinkovitosti i sigurnosti. Oralni beta agonisti imaju više sistemskih učinaka pa ih općenito treba izbjegavati.

    Dugodjelujući beta agonisti (npr. salmeterol) djeluju do 12 sati. Koriste se za umjerenu i tešku astmu, ali nikad se ne smiju koristiti kao monoterapija. Djeluju sinergistički s inhalacijskim kortikosteroidima i omogućavaju niže doziranje kortikosteroida.

    Ultradugodjelujući beta agonisti (npr. indakaterol) djeluju do 24 sata pa se kao i beta agonisti dugog djelovanja koriste za umjerenu do tešku astmu i nikada se ne smiju koristiti kao monoterapija. Djeluju sinergistički s inhalacijskim kortikosteroidima i omogućavaju niže doziranje kortikosteroida.

    Sigurnost redovite dugotrajne uporabe beta-agonista potvrđena je višestrukim randomiziranim, kontroliranim ispitivanjima i meta-analizama, uključujući veliku međunarodnu studiju o sigurnosti nakon koje je Uprava za hranu i lijekove (FDA) uklonila posebno istaknuta upozorenja (1). Budući da je sigurnost i učinkovitost beta-agonista dugog djelovanja dokazana samo kada se primjenjuju u fiksnoj kombinaciji s inhalacijskim kortikosteroidom, sve dugodjelujuće i ultradugodjelujuće beta-agoniste treba primjenjivati samo u fiksnoj kombinaciji s inhalacijskim kortikosteroidom kod bolesnika čije stanje nije adekvatno kontrolirano drugim lijekovima za kontrolu astme (npr. niska do srednja doza inhalacijskih kortikosteroida) ili kod onih s teškom astmom koja zahtijeva dodatnu terapiju održavanja. Svakodnevna primjena, povećavanje doze ili sve slabiji učinak kratkodjelujućih beta-agonista ili trošenje ≥ 1 "pumpice" mjesečno ukazuje na neodgovarajuću kontrolu bolesti, što nalaže da se uvede ili pojača druga terapija.

    Antikolinergici (antimuskarinici)

    Antikolinergici opuštaju glatke mišiće bronha kompetitivnom inhibicijom muskarinskih (M3) kolinergičkih receptora. Ipratropij može imati jači učinak u kombinaciji s beta-2 agonistima kratkog djelovanja nego sam. Nuspojave su dilatacija zjenica, zamagljen vid i suha usta. Tiotropij u obliku fine maglice koju izbacuje inhalator (1,25 mcg/potisak) je 24-satni inhalacijski antikolinergik koji se može propisati astmatičarima. Kliničke studije provedene na astmatičarima kojima je tiotropij dodan bilo inhalacijskim kortikosteroidima ili fiksnoj kombinaciji beta-2 agonista dugog djelovanja i kortikosteroida pokazale su poboljšanje plućne funkcije i manji broj egzacerbacija astme.

    Kortikosteroidi

    Kortikosteroidi inhibiraju upalu dišnih putova, okreću proces supresije beta receptora u drugom smjeru te inhibiraju proizvodnju citokina i aktivaciju adhezijskog proteina. Blokiraju kasni odgovor (ali ne rani odgovor) na inhalacijske alergene. Daju se peroralno, intravenski ili se inhaliraju. Kod akutne egzacerbacije astme, rana primjena sistemskih kortikosteroida često prekida akutni napad, smanjuje potrebu za hospitalizacijom, sprječava recidiv i ubrzava oporavak. Peroralni i intravenski pripravci su podjednako djelotvorni.

    Inhalacijski kortikosteroidi nemaju nikakvu ulogu u akutnoj egzacerbaciji, ali su indicirani za dugotrajnu supresiju astme i njenu kontrolu jer sprječavaju razbuktavanje upale i pojavu simptoma. Značajno smanjuju potrebu za oralnom kortikosteroidnom terapijom održavanja. Lokalne nuspojave inhalacijskih kortikosteroida su disfonija i oralna kandidijaza, što se može spriječiti ili ublažiti upotrebom spejsera (komorice), ispiranjem usne šupljine vodom nakon inhalacije kortikosteroida ili primjenom obadva navedena postupka. Sistemske nuspojave ovise o dozi, može ih izazvati oralna i inhalacijska terapija, a uglavnom se javljaju kad je inhalacijska doza > 800 mcg/dan. U takve nuspojave spadaju supresija adrenalno-hipofizne osovine, osteoporoza, katarakta, atrofija kože, hiperfagija i lako stvaranje modrica. Pitanje da li inhalacijski kortikosteroidi suprimiraju rast u djece je sporno. Većina djece liječene inhalacijskim kortikosteroidima na kraju dostiže očekivanu visinu za odraslu dob. Latentna tuberkuloza može se reaktivirati zbog primjene sistemskih kortikosteroida.

    Stabilizatori mastocita

    Stabilizatori mastocita inhibiraju oslobađanje histamina iz mastocita, smanjuju bronhalnu hiperreaktivnosti i blokiraju rani i kasni odgovor na alergene. Profilaktički se daju u obliku inhalacije bolesnicima s astmom koju induciraju napor ili alergeni. Nemaju učinka kad su se simptomi već pojavili. Najsigurniji su od svih antiastmatika, ali zato imaju najslabiji učinak.

    Modifikatori leukotrijena

    Modifikatori leukotrijena uzimaju se oralno, a služe za dugotrajnu kontrolu i prevenciju simptoma blage trajne do teške trajne astme. Glavna nuspojava je porast jetrenih enzima (što izaziva zileuton). Iako rijetko, pacijenti su razvili klinički sindrom nalik na eozinofilnu granulomatozu s poliangiitisom.

    Metilksantini

    Metilksantini relaksiraju glatke mišiće bronha (vjerojatno inhibicijom fosfodiesteraze), a mogu poboljšati kontraktilnost miokarda i ošita nepoznatim mehanizmima. Čini se da metilksantini inhibiraju intracelularno otpuštanje kalcija, smanjuju mikrovaskularno krvarenje u sluznici dišnih putova i sprječavaju kasni odgovor na alergene. Smanjuju infiltraciju eozinofila u bronhalnoj sluznici i T limfocita u epitelu.

    Metilksantin teofilin koristi se za dugotrajnu kontrolu astme kao dodatak beta-2 agonistima. Teofilin s produljenim oslobađanjem pomaže u liječenju noćne astme. Teofilin se prestao koristiti zbog brojnih nuspojava i interakcija u usporedbi s drugim lijekovima. Nuspojave su glavobolja, povraćanje, aritmije, konvulzije i pogoršanje gastroezofagealnog refluksa (zbog oslabljenog pritiska donjeg ezofagealnog sfinktera).

    Metilksantini imaju uzak terapijski prozor; brojni lijekovi (svi koji se metaboliziraju putem citokroma P-450, npr. makrolidni antibiotici) i stanja (npr. vrućica, bolest jetre, zatajenje srca) mijenjaju metabolizam i eliminaciju metilksantina. Koncentraciju teofilina u serumu treba povremeno pratiti i održavati između 5 i 15 mcg/ml (28 i 83 μmol/L).

    Imunomodulatori

    Imunomodulatori su omalizumab, anti-IgE antitijelo, 3 antitijela protiv IL-5 (benralizumab, mepolizumab, reslizumab) i monoklonsko antitijelo koje blokira IL-4 receptor-alfa da inhibira IL-4 te signalizaciju za IL-13 (dupilumab). Imunomodulatori se koriste za liječenje teške astme refraktorne na kombiniranu pojačanu terapiju za astmu, obično visoke doze inhalacijskih kortikosteroida s dugodjelujućim agonistom beta2-adrenergičkih receptora, a povišeni biomarkeri alergijske upale (serumski IgE, broj eozinofila u perifernoj krvi) glavna su značajka. Odabir lijeka trebao bi biti individualiziran za klinički scenarij svakog pacijenta s obzirom na način primjene, učestalost, cijenu i kolateralne atopijske bolesti. Na primjer, za pacijenta s atopijskim dermatitisom i astmom trebalo bi uzeti u obzir dupilumab jer se također primjenjuje i za atopijski dermatitis.

    Omalizumab je indiciran za bolesnike s teškom alergijskom astmom koji imaju povišenu razinu IgE. Omalizumab može smanjiti broj egzacerbacija astme, potrebu za kortikosteroidima i ublažiti simptome. Doza se određuje prema tablici doziranja na temelju tjelesne težine bolesnika i razine IgE. Lijek se primjenjuje supkutano svaka 2 do 4 tjedna.

    Mepolizumab, reslizumab i benralizumab namijenjeni su bolesnicima s eozinofilnom astmom i monoklonska su protutijela koja blokiraju IL-5 ili njegov receptor, IL-5R. IL-5 je citokin koji potiče eozinofilnu upalu dišnih putova.

    Mepolizumab smanjuje učestalost egzacerbacija, ublažuje simptome astme i smanjuje potrebu za sistemskim kortikosteroidima kod astmatičara ovisnih o kroničnoj sistemskoj kortikosteroidnoj terapiji. Na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja, učinkovitost nastupa kada je apsolutni broj eozinofila u krvi > 150/microL (0,15 × 109/L). Kod bolesnika kojima je potrebna kronična sistemska terapija kortikosteroidima, prag učinkovitosti je nejasan zbog supresivnih učinaka kortikosteroida na broj eozinfila u krvi, no pokazalo se da mepolizumab smanjuje ili eliminira potrebu za sistemskom kortikosteroidnom terapijom. Mepolizumab se primjenjuje supkutano 100 mg svaka 4 tjedna.

    Čini se da reslizumab također smanjuje učestalost egzacerbacija i ublažuje simptome astme. U kliničkim ispitivanjima pacijenti su imali apsolutni broj eozinofila u krvi oko 400/microL (0,4 × 109/L). Kod bolesnika liječenih kroničnim sistemskim kortikosteroidima, nije jasno koliki broj eozinofila predstavlja prag za učinkovitost. Reslizumab se primjenjuje u dozi od 3 mg/kg IV kroz 20 do 50 minuta svaka 4 tjedna.

    Benralizumab je monoklonsko protutijelo koje se veže na IL-5 receptore. Indiciran je kao dodatni lijek u terapiji održavanja za tešku astmu za bolesnike u dobi od 12 godina ili starijih s eozinofilnim fenotipom. Pokazalo se da smanjuje učestalost egzacerbacija te smanjuje i/ili eliminira potrebu za oralnim kortikosteroidima. Preporučena doza je 30 mg supkutano svaka 4 tjedna prva 3 ciklusa, a zatim 30 mg svakih 8 tjedana.

    Dupilumab je monoklonsko protutijelo koje blokira podjedinicu IL-4R-alfa, čime istovremeno inhibira signaliziranje IL-4 i IL-13. Indiciran je kao dodatni lijek u terapiji održavanja za umjerenu do tešku astmu za bolesnike u dobi od 12 godina ili starijih s eozinofilnim fenotipom ili s astmom ovisnom o oralnim kortikosteroidima. Preporučena doza je početna doza od 400 mg supkutano, a zatim 200 mg svaki drugi tjedan ili početna doza od 600 mg supkutano, a zatim 300 mg svaki drugi tjedan. Viša doza preporučuje se bolesnicima kojima su istodobno potrebni oralni kortikosteroidi, a kojima je cilj smanjiti dozu i ukinuti sistemske kortikosteroide.

    Kliničari koji daju bilo koji od navedenih imunomodulatora trebaju biti spremni prepoznati i liječiti anafilaksiju ili alergijske reakcije preosjetljivosti. Anafilaksija se može pojaviti nakon bilo koje doze dupilumaba, benralizumaba, omalizumaba ili reslizumaba, čak i ako je bolesnik prethodne doze dobro podnosio. Zabilježene su alergijske reakcije preosjetljivosti na mepolizumab. Primjena mepolizumaba povezana je s infekcijom herpes zosterom; stoga se prije početka terapije preporučuje cijepljenje protiv zostera, osim ako nije kontraindicirano.

    Savjeti i zamke

    Ostali lijekovi

    Drugi se antiastmatici koriste rijetko i samo u određenim stanjima. Magnezij se često primjenjuje u hitnim slučajevima, ali se ne preporučuje za liječenje kronične astme.

    Imunoterapija može biti indicirana kada simptome provocira alergija (pozitivna anamneza i alregološki testovi). Imunoterapija je općenito učinkovitija kod djece nego kod odraslih. Ukoliko se simptomi ne povuku u značajnoj mjeri nakon 24 mjeseca, imunoterapiju treba prekinuti. Ako simptomi postanu blaži, terapiju treba nastaviti ≥ 3 godine, iako je optimalno trajanje nepoznato.

    Ostali lijekovi koji suprimiraju imunološki sustav daju se povremeno kako bi se smanjila ovisnost o visokim dozama oralnih kortikosteroida, ali toksičnost tih lijekova predstavlja značajan rizik. Niska doza metotreksata (5 do 15 mg per os ili IM jednom tjedno) može dovesti do umjerenog poboljšanja FEV1 i umjerenog smanjenja dnevne doze oralnih kortikosteroida. Zlato i ciklosporin su također umjereno učinkoviti, ali je njihova primjena ograničena zbog toksičnosti i obaveznih kontrolnih pretraga.

    Od drugih lijekova za kroničnu astmu daju se nebulizirani lidokain, nebulizirani heparin, kolhicin i visoke doze IV imunoglobulina. Dokazi koji podržavaju primjenu bilo koje od ovih terapija su ograničeni, a njihove prednosti nisu dokazane, tako da se trenutno nijedna ne preporučuje za rutinsku kliničku primjenu.

    Literatura

    • 1. US Food and Drug Administration: Priopćenje FDA-e o sigurnosti lijekova: FDA ne nalazi značajno povećanje rizika od ozbiljnih ishoda astme zbog primjene beta-agonista dugog djelovanja (LABA) koji se koriste u kombinaciji s inhalacijskim kortikosteroidima (ICS). 15. travnja 2011. Ažurirano 20. prosinca 2017. Pristupljeno 21. siječnja 2022.

    Politika privatnosti