U akutnoj mijeloičnoj leukemiji (AML), maligna transformacija i nekontrolirana proliferacija abnormalno diferenciranih, dugoživućih mijeloidnih progenitornih stanica rezultira prožimanjem koštane srži malignim stanicama i visokim brojem cirkulirajućih nezrelih krvnih stanica. Javljaju se umor, bljedilo, sklonost modricama i krvarenju, povišena tjelesna temperatura i infekcije; simptomi ekstramedularne infiltracije leukemijskim stanicama se javljaju u oko 5% bolesnika (često kao kožni infiltrati). Dijagnoza se postavlja pregledom razmaza periferne krvi i analizom koštane srži. Liječenje se sastoji iz indukcijske kemoterapije koja služi postizanju remisije i postremisijske kemoterapije (s ili bez transplantacije matičnih stanica) kako bi se spriječio relaps.
(Vidi također Pregled leukemija.)
Američko društvo za rak (The American Cancer Society) predviđa za će u SAD-u u 2022. godini biti oko 20,000 novih slučajeva akutne mijeloične lukemije (AML) i oko 11,500 smrtnih slučajeva, skoro svi u pacijenata odrasle dobi. AML se nešto češće javlja kod muškaraca nego kod žena, ali prosječni doživotni rizik u oba spola je oko 0.5% (1 u 200 Amerikanaca).
AML čini oko 25% dječjih leukemija, a najčešće se razvije u ranom djetinjstvu. Učestalost AML-a raste s dobi; najčešći je tip leukemije kod odraslih s medijanom pojavnosti u dobi od 68 godina. AML se također može pojaviti kao sekundarni tumor nakon kemoterapije ili zračenja koje je provedeno za neku drugu malignu bolest. Sekundarni AML se teško liječi samo kemoterapijom.
Pregled akutne leukemije
Acute Leukemia (https://www.youtube.com/watch?v=itkRVTqfPsE) by Osmosis (https://open.osmosis.org/) is licensed under CC-BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/).
Patofiziologija
Patofiziologija AML-a
Slično akutnoj limfoblastičnoj leukemiji, akutna mijeloična leukemija je također povezana s nizom stečenih genetskih promjena. Maligna transformacija se obično događa na razini pluripotentne matične stanice, iako se ponekad može dogoditi i na razini usmjerenije matične stanice koja ima ograničenu sposobnost samoobnavljanja. Abnormalna proliferacija, klonalna ekspanzija, aberantna diferencijacija i smanjena mogućnost apoptoze (programirane stanične smrti) vodi do zamjene normalnih krvnih stanica onim leukemijskim.
Klasifikacija
Podjela AML-a
Akutna mijeloična leukemija se satoji od niza podtipova i prekursorskih neoplazmi koje se međusobno razlikuju po morfologiji, imunofenotipu, citokemiji i genetskim abnormalnostima (vidi 2016 [WHO] Classification of myeloid neoplasms), a sve te karakteristike utječu na prognozu i liječenje. Sedam razreda je opisano u WHO klasifikaciji uključujući
-
AML s povratnim genetskim abnormalnostima
-
AML povezan s mijelodisplastičnim promjenama (AML-MRC)
-
Terapijski uzrokovana AML (t-AML)
-
AML, bez drugih obilježja (NOS)
-
Mijeloidni sarkom
-
Mijeloidna proliferacija povezana s Downovim sindromom
-
Blastična plazmacitoidna neoplazma dendritičkih stanica
Morfološki kriteriji od prethodnog Francusko-američkog-britanskog (FAB) klasifikacijskog sustava se koristi za podtipove koji nisu drugačije obilježeni (NOS).
Akutna promijelocitna leukemija (APL) je podtip AML-a s povratnim genetskim abnormalnostima. APL je izrazito važan podtip koji čini 10 do 15% svih AML-a, pogađa mlađu skupinu bolesnika (medijan dobi 31 godina) i češće pojedine etničke skupine (Hispanci). Bolesnici se često prezentiraju koagulacijskim poremećajima (primjer, diseminirana intravaskularna koagulacija [DIK]).
Terapijom uzrokovana AML je podtip AML-a koji nastaje kao posljedica prethodnog liječenja s određenim citostaticima (primjer, alkilirajući agensi, hidroksiureja i inhibitori topoizomeraze II). Većina t-AML se javlja 3 do 10 godina nakon incijalne terapije, s većom latencijom za alkilirajuće agense i hidroksiureju (prosječna latencija 5 do 7 godina) nego za inhibitore topoizomeraze II (prosječna latencija 6 mjeseci do 3 godine). Alkilirajući agensi uzrokoju kromosomalne delecije i nebalansirane translokacije. Hidroksiurea uzrokuje del(17)p i također inhibira TP53 aktiviranje. Inhibitori topoizomeraze II dovode do balansiranih kromosomalnih translokacija.
Mijelodni sarkom je karakteriziran ekstremedularnom infiltracijom kože (leukemija kože), gingive i drugih sluznica mijeloblastima.
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi AML-a
Simptomi akutne mijeloične leukemije mogu biti prisutni danima ili tjednima prije postavljanja dijagnoze. Najčešći prezentirajući simptomi nastaju zbog poremećaja hematopoeze:
-
Anemija
-
Trombocitopenija
-
Granulocitopenija
Anemija se može manifestirati umorom, bljedilom, slabosti, zaduhom pri naporu, tahikardijom te bolovima u prsima za vrijeme fizičkog napora.
Trombocitopenija može dovesti do krvarenja u sluznice, sklonosti modricama, petehijama/purpuri, epistakse, krvarenja u desni te obilnih menstrualnih krvarenja. Hematurija i gastrointestinalno krvarenje nisu česti. Pacijenti se mogu prezentirati spontanim krvarenjima, uključujući intrakranijalno krvarenje ili intraabdominalnim hematomima.
Granulocitopenija (neutropenija) mogu dovesti do visokog rizika od infekcija, uključujući bakterijske, gljivične i virusne etiologije. Bolesnici se mogu prezentirati povišenom tjelesnom temperaturom i teškim/učestalim infekcijama. Često se ne otkrije uzrok povišene tjelesne temperature, iako granulocitopenija može dovesti do brzo progresivnih i potencijalno životno ugrožavajućih bakterijskih infekcija.
Leukemija kože (lokalizirana)
Leukemija kože koja se manifestira kao eritematozne papule, neke s erodiranim površinama u pacijenata s akutnom mijeloičnom leukemijom.
© Springer Science+Business Media
Leukemija kože može imati različite oblike, uključujući papule, nodule i plakove te može biti eritematozna, smeđa, hemoragična ili sivo-plava.
Leukemija kože (diseminirana)
Ova fotografija pokazuje diseminirane eritematozne papulonodularne lezije u pacijenata s akutnom mijeloičnom leukemijom.
© Springer Science+Business Media
Infiltracija drugih organskih sustava leukemijskim stanicama je rjeđa u AML u odnosu na ALL, ali:
-
Infiltracija može dovesti do uvećanja jetre, slezene i limfnih čvorova
-
Infiltracija koštane srži i periosta može dovesti do bolova u kostima i zglobovima
-
Infiltracija moždanih ovojnica može dovesti do paralize kranijalnih živaca, glavobolje, vidnih ili slušnih simptoma, poremećaja mentalnog statusa te prolaznog ishemijskog ataka/moždanog udara.
Dijagnoza
Dijagnoza AML
-
Kompletna krvna slika (KKS), broj retikulocita i razmaz periferne krvi
-
Analiza koštane srži
-
Histokemijske analize, citogenetika, imunofenotipizacija i molekularne analize
Akutna mijeloična leukemija je dijagnosticirana kada mijeloblasti čine ≥ 20% stanica koštane srži s jezgrom ili ≥ 20% ne-eritroidnih stanica kada je eritroidna komponentna > 50%, ili bilo koji broj blasta u prisustvu povratnih citogenetskih abnormalnosti [t(8;21), t(15;17), inv(16) ili t(16;16)]. Dijagnoza se može postaviti koristeći iste kriterije za perifernu krv.
Peripheral Blood Blast Cell
Uz dozvolu izdavača From Chang K, Forman S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Prvo što se radi su KKS i razmaz periferne krvi ; pancitopenija i periferni blasti upućuju na akutnu leukemiju. Broj blasta u razmazu periferne krvi može činiti i do 90% svih leukocita.
Aplastična, virusne infekcije poput infektivne mononukleoze, nedostatak vitamina B12, i nedostatak folata trebaju biti razmotreni u diferencijalnoj dijagnostici teške pancitopenije. Leukomoidna reakcija (izražena granulocitoza [> 50,000/mcL, > 50 × 109/L] proizvedena od strane normalne koštane srži) na infektivne bolesti se nikad ne manifestira visokim brojem blasta.
Analiza koštane srži (aspiracijska punkcija i biopsija) se rade rutinski. Broj blasta u koštanoj srži je obično između 25 i 95% u pacijenata s AML-om.
Histokemijske analize, citogenetika, imunofenotipizacija i molekularne analize pomažu u razlikovanju blasta ALL od onih u AML ili drugim bolestima. Histokemijske analize uključuju bojanje mijeloperoksidazom koje je pozitivno u stanicama mijeloidnog porijekla. Kristalizacija granula bogatih mijeloperoksidazom dovodi do formiranja Auerovih štapića (linearne azurofilne inkluzije u citoplazmi blasta) koji su patognomonični za AML. Detekcija specifičnih imunofenotipizacijskih markera (primjer, CD13, CD33, CD34, CD117) je ključna u klasifikaciji akutnih leukemija.
Najčešće citogenetske abnormalnosti u AML su t(15;17), trisomija kromosoma 8, t(8;21), inv(16) ili t(16;16) i11q23.3 rearanžmani (vidi tablicu Najčešće citogenetske abnormalnosti u akutnoj mijeloičnoj leukemiji).
Najčešće citogenetske abormalnosti u akutnoj mijeloičnoj leukemijij
|
Citogenetska abnormalnost
|
Učestalost
|
Prognoza
|
|
t(15;17)(q24.1;q24.1)/PML-RARA
|
13%
|
Povoljna
|
|
t(16;16) ili inv(16)(p13.1;q22)/CBFB-MYH11
|
5%
|
Povoljna
|
|
t(8;21)/(q22;q22)/RUNX1-RUNX1T1
|
7%
|
Povoljna
|
|
Trisomija 8
|
10%
|
Loša
|
Rjeđe citogenetske abnormalnosti su
-
t(9;11)(p22.3;q23.3) MLLT3-KMT2A
-
t(1;22)(p13.3;q13.1) RBM15-MKL1
-
t(6;9)(p23;q34.1) DEK-NUP214
-
inv(3)(q21.3q26.2)
Drugi laboratorijski poremećaji mogu biti hiperuricemija, hiperfosfatemija, hiperkalemija i povišena laktat dehidrogenaza. Ovi nalazi ukazuju na sindrom lize tumora. Također mogu biti prisutni povišene serumske razine jetrenih transaminaza i/ili povišeni kreatinin i pseudohipoglikemija.
CT glave je nužan kod bolesnika sa simptomima SŽS-a. Ehokardiografija ili nuklearno snimanje srca (MUGA) se radi kod bolesnika radi procjene srčane funkcije prije davanja antraciklina koji su kardiotoksični.
Prognoza
Prognoza za AML
Postotak postizanja remisije je između 50 do 85%. Dugoročno preživljenje bez progresije bolesti je ukupno oko 20 do 40%, a kod mlađih bolesnika liječenih intenzivnom kemoterapijom ili transplantacijom matičnih stanica je oko 40 do 50%.
Prognostički čimbenici pomažu pri odluci protokola liječenja i intenziteta; bolesnici s čvrsto negativnim prognostičkim čimbenicima se obično liječe intenzivnom terapijom nakon koje slijedi alogena transplatacija matičnih stanica. Kod ovih bolesnika, potencijalna korist intenzivne terapija nadilazi toksičnosti liječenja.
Najsnažniji prediktor kliničkog ishoda je kariotip leukemijske stanice. Postoje 3 kliničke grupe temeljene na specifičnim kromosomalnim promjenama: povoljna, intermedijarna i loša (vidi tablicu Prognoza akutne mijeloične leukemije temeljeno na čestim citogenetskim abnormalnostima).
Prognoza akutne mijeloične leukemije temeljeno na čestim citogenetskim abnormalnostima
|
Prognoza
|
Citogenetska abnormalnost
|
|
Povoljna
|
t(15;17)(q24.1;q24.1)/PML-RARA
t(16;16) ili inv(16)(p13.1q22)/CBFB-MYH11
t(8;21)/(q22;q22.1)/RUNX1-RUNX1T1
|
|
Intermedijarna
|
Uredni kariotip
|
|
Loša
|
del(5)
del(7)
Trisomija 8
Kariotip s > 3 abnormalnosti
|
Molekularno genetske abnormalnosti su također značajne u određivanju prognoze i liječenja AML. Postoje brojne mutacije koje su podijeljenje u grupe ovisno o njihovom utjecaju na prognozu i liječenje. Bolesnici s AML-om u prosjeku imaju oko 5 povratnih mutacija gena. Bolesnici s NPM1 mutacijom ili CEBPA mutacijom imaju povoljniju prognozu. FLT3 mutacija s druge strane donosi lošiju prognozu (uključujući i bolesnike koji imaju i NPM1 mutaciju).
Drugi faktori koji sugeriraju lošiju prognozu uključuju:
Čimbenici vezani uz bolesnika koji donose loše prognozu su dob ≥ 65, lošiji performance status i komorbiditeti. Stariji bolesnici češće imaju visokorizičnu citogenetiku (vidi tablicu Prognoza AML ovisno o čestim citogenetskim abnormalnostima), sekundarnu AML i AML koja je rezistentna na liječenje.
Minimalna rezidualna bolest se definira kao < 0.1 to 0.01% (ovisno o testu koji se koristi) leukemijskih stanica u koštanoj srži. U AML-u, minimalna rezidualna bolest se može procijeniti multiparametarnom protočnom citometrijom koja detektira imunofenotip leukemijskih stanica ili mutacijski-specifičnom polimeraznom lančanom reakcijom (PCR). Ove metode iako su prognostički točne, još uvijek nisu potpuno uklopljene u rutinsku kliničku praksu.
Liječenje
Liječenje AML-a
-
Za medicinski fit bolesnike: kemoterapija (indukcija i konsolidacija) s ili bez alogene transplantacije koštane srž
-
Za medicinski krhke (starije) bolesnike: Manje intenzivna terapija
-
Za sve: potporno liječenje
Liječenje akutne mijeloične leukemije ovisi o bolesnikovom općem stanju. Medicinski fit bolesnici su obično mlađi i imaju niskorizičnu citogenetiku, bolji performance status i manje komorbiditeta od medicinski krhkih bolesnika.
Budući da je liječenje AML-a složeno i stalno se razvija, najbolje je da se provodi u specijaliziranim centrima pogotovo za vrijeme kritičnih faza (primjer, indukcija remisije); kliničke studije su prvi izbor kada su dostupne.
Medicinski fit bolesnici s AML
U medicinski fit bolesnika, inicijalno liječenje je indukcijska kemoterapija kako bi se pokušala postići kompetna remisija. Kod bolesnika kod kojih se postigne remisija se potom provodi konsolidacijska terapija koja može uključivati i alogenu transplantaciju koštane srži.
Kompletna remisija se definira kao < 5% blasta u koštanoj srži, apsolutni broj neutrofila > 1000/mcL (> 1 × 109/L), broj trombocita > 100,000/mcL (> 100 × 109/L), i neovisnost o transfuzijama krvi.
Osnovni indukcijski protokol (poznat kao 7+3) se sastoji od kontinuirane IV infuzije citarabina kroz 7 dana te daunorubicina ili idarubicina IV kroz 3 dana. Liječenje obično dovodi do značajne mijelosupresije s infekcijom ili krvarenjem. Postoji značajna latencija prije oporavka koštane srži. Za ovo vrijeme jako je bitna dobra preventivna i potporna njega .
Postizanje kompletne remisije s 7+3 je oko 70 do 85% (povoljna citogenetika), 60 do 75% (intermedijarna citogenetika) i 25 do 40% (loša citogenetika); postizanje kompletne remisija također ovisi o karakteristikama bolesnika i drugih rizičnih čimbenika vezanih uz samu bolest (primjer, sekundarna naspramde novo AML). Unatoč tome, većina bolesnika koji postignu kompletnu remisiju s 7+3 (ili nekim drugim konvencionalnim indukcijskim liječenjem) u konačnici doživi relaps.
Re-indukcija se preporuča kod bolesnika koji imaju rezidualne leukemijske stanice 14. dan, iako nema jasnih dokaza da takvo liječenje poboljšava ishod. Rezidualna leukemija se definira kao broj blasta u koštanoj srži > 10% sa celularnosti koštane srži > 20%. Brojni preporučeni re-indukcijski protokoli uključuju različite doze citarabina. Neki uključuju antracikline s ili bez trećeg lijeka.
Izuzev 3+7, mogu se koristiti drugi lijekovi. Čini se da dodatak midostaurina, kinaznog inhibitora kemoterapiji produljuje preživljenje kod određenih bolesnika (primjer, odrasli < 60 s novodijagnosticiranom FLT3 mutatiranom AML—1). Gemtuzumab ozogamicin (CD33 usmjereno protutijelo koje je vezano uz lijek) se može davati uz kemoterapiju kod bolesnika s novodijagnosticiranom CD33 pozitivnom AML. Gemtuzumab ozogamicin se ponekad koristi kao monoterapija u indukciji i konsolidaciji.
Nakon remisije, u većini protokola slijedi faza konsolidacije. Može se provoditi s istim lijekovima koji su korišteni u indukciji ili drugim lijekovima. Protokoli koji uključuju visoke doze citarabina mogu produljiti trajanje remisije pogotovo kad se daju u konsolidaciji kod bolesnika < 60 godina. Konsolidacija s visokim dozama citarabina kod bolesnika s povoljnom citogenetikom i ne-APL AML u prvoj kompletnoj remisiji se smatra standardnom post-indukcijskom terapijom.
Terapija održavanja s oralnom formulacijom azacitidina bila je povezana sa značajno duljim ukupnim preživljenjem i preživljenjem bez relapsa nego placebo među pacijentima > 55 godina koji su bili u prvoj remisiji nakon intenzivne kemoterapije i nisu bili kandidati za transplantaciju krvotvornih matičnih stanica (2).
Liposomska kombinacija daunorubicina i citarabina dostupna je za liječenje odraslih osoba s novodijagnosticiranom AML-om povezanom s terapijom (t-AML) ili AML-om s promjenama povezanim s mijelodisplazijom (AML-MRC). Ova kombinacija pokazala je superiornost u ukupnom preživljenju u usporedbi sa standardnom njegom citarabin plus daunorubicin (režim 7+3) u bolesnika u dobi od 60 do 75 godina s novodijagnosticiranim t-AML ili AML-MRC (3).
Alogena transplantacija koštane srži tijekom prve kompletne remisije poboljšava preživljenje kod bolesnika s intermedijarnom i lošom citogenetikom. Uglavnom je potrebno oko 6 do 12 tjedana pripreme za transplantaciju matičnih stanica. Preporuke su da se provede standardna konsolidacijska kemoterapija s visokim dozama citarabina dok se čeka definitivna transplantacija matičnih stanica. Lošiji performance status, umjereno do teško oštećenje plućne, jetrene, bubrežne ili srčane funkcije čine bolesnike nepogodnim za alogenu transplantaciju matičnih stanica.
U APL i nekim drugim tipovima AML, može biti prisutna pri samoj dijagnozi leukemije diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK) koja se može pogoršati otpuštanjem prokoagulantnih tvari lizom leukemijskih stanica. U APL [s translokacijom t(15;17), all-trans retinoična kiselina (tretinoin) popravlja DIK kroz 2 do 5 dana; kombinira se s daunorubicinom ili idarubicinom, a ovaj protokol može dovesti do remisije u 80 do 90% bolesnika s ukupnim preživljenjem 65 do 70%. Arsenov trioksid je također vrlo učinkovit u APL. Ciljana terapija tretinoinom i arsenovim trioksidom bez konvencionalne kemoterapije se jako dobro podnosi te je iznimno uspješna u liječenju APL sa 100% kompletnih remisija i preživljenjem > 90% (4).
Medicinski krhki bolesnici s AML
U starijih i medicinski krhkih bolesnika je incijalna terapija manje intenzivna.
S obzirom da je medijan dobi pri pojavnosti AML 68, većina bolesnika se smatra starijima. Stariji bolesnici često imaju komorbiditete koji ograničavaju terapijske opcije. Stariji pacijenti češće imaju visokorizične citogenetske abnormalnosti (npr. kompleksni kariotip, monosomija 7), sekundarni AML iz mijelodisplastičnog sindroma ili mijeloproliferativne neoplazme, ili AML s rezistencijom na više lijekova.
Iako se intenzivna kemoterapija najčešće ne daje starijim bolesnicima zbog njihove dobi, ona nedvojbeno poboljšava stupanj postizanja kompetne remisije i ukupno preživljenje kod bolesnika <80 godina, pogotovo kod onih s povoljnim kariotipom. Postizanje kompletne remisije također poboljšava kvalitetu života tako što se smanjuje broj hospitalizacija, infekcije i potrebe za transfuzijskom nadoknadom.
Inhibitori DNA metiltransferaze decitabin i azacitidin su analozi pirimidina koji moduliraju DNA reduciranjem metilacije promotorske regije tumor supresorskih gena. Poboljšali su se klinički ishodi kod starijih bolesnika s de novo AML-om kao i kod onih sa s-AML-om (AML kojemu je prethodio mijelodisplastični sindrom), t-AML-om (terapijski uzrokovan AML) i AML-om s TP53 mutacijom. Jedan od ovih lijekova se može dati kao monoterapija u prvoj liniji liječenja mnogih starijih bolesnika, pogotovo kod onih s lošijim performance statusom, disfunkcijom organa i biologijom bolesti (primjer, kariotip, molekularne aberacije) koja dovodi do lošijeg odgovora na intenzivnu kemoterapiju.
Venetoclax je inhibitor antiapoptotskog proteina BCL-2 i koristi se u kombinaciji s azacitidinom ili decitabinom ili niskim dozama citarabina za liječenje novodijagnosticiranog AML-a u odraslih osoba starijih od 75 godina ili onih koji imaju popratne bolesti koje onemogućuju primjenu intenzivne terapije indukcijska kemoterapija. U studiji faze 3, prethodno neliječeni pacijenti s potvrđenom AML-om koji nisu bili podobni za standardnu indukcijsku terapiju randomizirani su da primaju azacitidin plus venetoklaks ili placebo. Učestalost remisije bila je veća, a ukupno preživljenje dulje među pacijentima koji su primali azacitidin plus venetoklaks nego među onima koji su primali samo azacitidin (5).
Glasdegib, inhibitor hedgehog puta, također se može koristiti u kombinaciji s niskom dozom citarabina za liječenje novodijagnosticiranog AML-a u bolesnika starijih od 75 godina ili u bolesnika koji imaju komorbiditete koji isključuju primjenu intenzivne indukcijske kemoterapije.
Ivosidenib, izocitrat dehidrogenaza-1 (IDH1) inhibitor, također se koristi za pacijente s novodijagnosticiranim IDH1-mutant AML koji imaju ≥ 75 godina ili koji imaju komorbiditete koji onemogućuju primjenu intenzivne indukcijske kemoterapije.
Nakon indukcijske terapije i u slučaju da je njihov performans status zadovoljavajući, stariji pacijenti mogu se podvrgnuti alogenoj transplantaciji hematopoetskih stanica. Alogena transplantacija matičnih stanica produljuje preživljenje u starijih bolesnika. Ako bolesnici nisu kandidati za intenzivne protokole, tada se mogu koristi ne-mijeloablativni protokoli, tj oni smanjenog intenziteta. Kod starijih i krhkih bolesnika koji nisu pogodni za transplantacijsko liječenje se obično nastavlja s konsolidacijskom kemoterapijom (primjer, citarabin ili citarabin s antraciklinima u manjoj dozi nego u indukciji).
Relapsna ili refraktorna AML
Bolesnici koji nisu odgovorili (koji su rezistentni) na liječenje te bolesnici koji su doživjeli relaps imaju lošu prognozu. Druga remisija se može postići kod 30 do 70% bolesnika koji su doživjeli relaps nakon prve remisije. Druga remisija se lakše postiže kod bolesnika kod kojih je incijalna remisija trajala >1 godine i/ili kod onih koji imaju povoljnu citogenetiku, ali je uglavnom kraćeg trajanja od prve remisije.
Bolesnici koji imaju relapsnu ili rezistentnu AML mogu biti kandidati zaalogenu transplantaciju koštane srži prije koje je provedena re-indukcijska spasonosna kemoterapija. U spasonosnim kemoterapijskim protokolima se mogu koristiti razne doze citarabina koji se može kombinirati s drugim lijekovima poput idarubicina, daunorubicina, mitoksantona, etopozida, antimetabolita (primjer, kladribin, klofarabin, fludarabin) i asparaginazom. Mogu se ponekad koristiti i protokoli koji sadrže decitabin i azacitidin.
Infuzija donorskih limfocita je druga opcija u liječenju relapsne ili rezistentne AML ako je inicijalna alogena transplantacija koštane srži bila neuspješna. Novije strategije liječenja uključuju enasidenib, inhibitor izocitratne dehidrogenaze-2 (IDH2) ili ivosidenib, inhibitor izocitratne dehidrogenaze-1 (IDH1) koji mogu biti korisni u liječenju relapsne ili refraktorne AML koja ima IDH2 ili IDH1 mutaciju te gemtuzumab ozogamicin koji se može koristiti kao monoterapija u relapsnoj ili refraktornoj AML.
Gilteritinib je inhibitor kinaze koji se koristi za liječenje odraslih bolesnika koji imaju relaps ili otpornu AML s FLT3 mutacija. U studiji faze 3, pacijenti randomizirani za primanje gilteritiniba imali su znatno dulje preživljenje od pacijenata liječenih kemoterapijom (6).
Kimerične antigen receptorske T stanice (CAR-T) koje ciljaju CD123 ili CD33 te konjugati protutijela i lijekova koji ciljaju CD33 se također koriste u kliničkim studijama.
Potporno liječenje
Potporno liječenje je slično u svim akutnim leukemijama te uključuje:
Transfuzije koncentrata eritrocita i trombocita se daju kod bolesnika s anemijom ili krvarenjem. Profilaktička transfuzija trombocita se daje kad trombociti padnu do < 10,000/mcL (< 10 × 109/L). Anemija (hemoglobin < 7 ili 8 g/dL (<70 ili 80 g/L)) se liječi transfuzijama koncentrata eritrocita. Transfuzije granulocita se ne daju rutinski.
Antibiotici su često potrebni za profilaksu i liječenje budući da su bolesnici imunosuprimirani; a kod takvih bolesnika infekcije mogu brzo progredirati uz blage kliničke simptome. Nakon što su učinjene potrebne dijagnostičke pretrage i mikrobiološki uzorci za kulture, febrilni pacijenti s brojem neutrofila < 500/mcL (< 0.5 × 109/L) trebali bi započeti liječenje s antibioticima široko spektra koji su učinkoviti protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih organizama (npr. ceftazidim, piperacilin i tazobaktam, meropenem). Gljivične infekcije, pogotovo pneumonije je teško dijagnosticirati, tako da se CT toraksa treba učiniti rano (tj, unutar 72h unutar prezentacije neutropenijske vrućice ovisno o razini sumnje). Empirijska antifungalna terapija se treba dati ako antibiotici nisu učinkoviti unutar 72 sata. U pacijenata s refraktornim pneumonitisom, Pneumocystis jirovecii infekcija ili virusna infekcija bi se trebala posumnjati te potvrditi bronhoskopijom i bronhoalveolarnom lavažom te odgovarajuće liječiti. Posakonazol, triazolni antifungik druge generacije je indiciran za primarnu profilaksu kod bolesnika u dobi >13 godina koji su visokorizični za razvoj invazivne infekcije s Aspergillusom or Candidom zbog imunosupresije. Profilaksa aciklovirom ili valaciklovirom se preporuča kod svih bolesnika.
Hidracija te primjena alopurinola ili rasburikaze se koriste za liječenje hiperuricemije, hiperfosfatemije, hipokalcemije i hiperkalemije (tj za sindrom lize tumora) koji nastaje uslijed brze razgradnje leukemijskih stanica za vrijeme incijalne terapije AML-a.
Psihološka potpora može pomoći bolesnicima i njihovim obiteljima sa šokom dijagnoze i lječenja za ovo potencijalno životno ugrožavajuće stanje.
Literatura
-
1. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al: Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 377:454–464, 2017.
-
2. Wei AH, Dohner H, Pocock C, et al: Oral azacitidine maintenance therapy for acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med 383:2526–2537, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2004444
-
3. Lancet JE, Uy GL, Cortes JE, et al: CPX-351 (citarabin i daunorubicin) liposom za injekciju u odnosu na konvencionalni citarabin plus daunorubicin u starijih bolesnika s novodijagnosticiranom sekundarnom akutnom mijeloičnom leukemijom. J Clin Oncol 36:2684–2692, 2018.
-
4. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al: Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 369:111–121, 2013.
-
5. DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al: Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia. N Engl J Med 383:617–629, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2012971
-
6. Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al: Gilteritinib ili kemoterapija za relaps ili otporan na FLT3-mutiranu AML. N Engl J Med 371:1771–1780, 2014. 2019.
Ključni pojmovi
-
Akutna mijeloična leukemija (AML) je najčešća akutna leukemija kod odraslih
-
Postoji niz podtipova koji obično uključuje vrlo nezrele mijeloidne stanice
-
Kromosomalne i genetske abnormalnosti su česte te utječu na prognozu i liječenje
-
U medicinski fit bolesnika, liječenje se provodi indukcijskom i konsolidacijskom kemoterapijom nakon koje slijedi alogena transplantacija matičnih stanica (u bolesnika s intermedijarnim i nepovoljnim genetskim obilježjima)
-
U medicinski krhkih bolesnika, liječenje se provodi manje intenzivnim protokolima primjerice s inhibitorima DNA metiltransferaze uz postojanje opcije alogene transplantacije matičnih stanica
-
Kod bolesnika s relapsnom ili rezistentnom bolesti, liječenje se provodi spasonosnom kemoterapijom nakon koje slijedi alogena transplantacija matičnih stanica ako je moguća ili se koristi ciljana terapija
Više informacija
Sljedeći izvor na engleskom jeziku može biti koristan: Imajte na umu da THE MANUAL nije odgovoran za sadržaj ovog izvora.