U akutnoj mijeloičnoj leukemiji (AML), maligna transformacija i nekontrolirana proliferacija abnormalno diferenciranih, dugoživućih mijeloidnih progenitornih stanica rezultira prožimanjem koštane srži malignim stanicama i visokim brojem cirkulirajućih nezrelih krvnih stanica. Javljaju se umor, bljedilo, sklonost modricama i krvarenju, povišena tjelesna temperatura i infekcije; simptomi ekstramedularne infiltracije leukemijskim stanicama se javljaju u oko 5% bolesnika (često kao kožni infiltrati). Dijagnoza se postavlja pregledom razmaza periferne krvi i analizom koštane srži. Liječenje se sastoji iz indukcijske kemoterapije koja služi postizanju remisije i postremisijske kemoterapije (s ili bez transplantacije matičnih stanica) kako bi se spriječio relaps.

(See also Overview of Leukemia.)

American Cancer Society procjenjuje da će 2018. godine biti oko 19,520 novih slučajeva akutne mijeloične leukemije (AML) i 10,670 smrti, gotovo svi kod odraslih osoba. AML se nešto češće javlja kod muškaraca nego kod žena, ali prosječni doživotni rizik u oba spola je oko 0.5% (1 u 200 Amerikanaca).

AML čini oko 25% dječjih leukemija, a najčešće se razvije u ranom djetinjstvu. Učestalost AML-a raste s dobi; najčešći je tip leukemije kod odraslih s medijanom pojavnosti u dobi od 68 godina. AML se također može pojaviti kao sekundarni tumor nakon kemoterapije ili zračenja koje je provedeno za neku drugu malignu bolest. Sekundarni AML se teško liječi samo kemoterapijom.

Slično akutnoj limfoblastičnoj leukemiji, akutna mijeloična leukemija je također povezana s nizom stečenih genetskih promjena. Maligna transformacija se obično događa na razini pluripotentne matične stanice, iako se ponekad može dogoditi i na razini usmjerenije matične stanice koja ima ograničenu sposobnost samoobnavljanja. Abnormalna proliferacija, klonalna ekspanzija, aberantna diferencijacija i smanjena mogućnost apoptoze (programirane stanične smrti) vodi do zamjene normalnih krvnih stanica onim leukemijskim.

Akutna promijelocitna leukemija (APL) je podtip AML-a s povratnim genetskim abnormalnostima. APL je izrazito važan podtip koji čini 10 do 15% svih AML-a, pogađa mlađu skupinu bolesnika (medijan dobi 31 godina) i češće pojedine etničke skupine (Hispanci). Bolesnici se često prezentiraju koagulacijskim poremećajima (primjer, diseminirana intravaskularna koagulacija [DIK]).

Terapijom uzrokovana AML je podtip AML-a koji nastaje kao posljedica prethodnog liječenja s određenim citostaticima (primjer, alkilirajući agensi i inhibitori topoizomeraze II). Većina t-AML se javlja 3 do 10 godina nakon incijalne terapije, s većom latencijom za alkilirajuće agense (prosječna latencija 5 do 7 godina) nego za inhibitore topoizomeraze II (prosječna latencija 6 mjeseci do 3 godine). Alkilirajući agensi uzrokoju kromosomalne delecije i nebalansirane translokacije. Inhibitori topoizomeraze II dovode do balansiranih kromosomalnih translokacija.

Mijelodni sarkom je karakteriziran ekstremedularnom infiltracijom kože (leukemija kože), gingive i drugih sluznica mijeloblastima.

Aplastična anemija, virusne infekcije poput infektivne mononukleoze, manjak vitamina B12 i folne kiseline dolaze u obzir kao diferencijalna dijagnoza teške pancitopenije. Leukemoidne reakcije (značajna granulocitna leukocitoza) [tj, broj leukocita > 50,000/μL] u normalnoj koštanoj srži) kao posljedica infektivnih bolesti nikada se ne manifestiraju visokim brojem blasta.

Analiza koštane srži (aspiracijska punkcija i biopsija) se rade rutinski. Broj blasta u koštanoj srži je obično između 25 i 95%.

Histokemijske analize, citogenetika, imunofenotipizacija i molekularne analize pomažu u razlikovanju blasta ALL od onih u AML ili drugim bolestima. Histokemijske analize uključuju bojanje mijeloperoksidazom koje je pozitivno u stanicama mijeloidnog porijekla. Kristalizacija granula bogatih mijeloperoksidazom dovodi do formiranja Auerovih štapića (linearne azurofilne inkluzije u citoplazmi blasta) koji su patognomonični za AML. Detekcija specifičnih imunofenotipizacijskih markera (primjer, CD13, CD33, CD34, CD117) je ključna u klasifikaciji akutnih leukemija.

Najčešće citogenetske abnormalnosti u AML su t(15;17), trisomija kromosoma 8, t(8;21), inv(16) ili t(16;16) i11q23.3 rearanžmani (vidi tablicu Najčešće citogenetske abnormalnosti u akutnoj mijeloičnoj leukemiji).

Drugi laboratorijski poremećaji mogu biti hiperuricemija, hiperfosfatemija, hiperkalemija i povišena laktat dehidrogenaza. Ovi nalazi ukazuju na sindrom lize tumora. Također mogu biti prisutni povišene serumske jetrene transaminaze i/ili povišeni kreatinin i hipoglikemija.

CT glave je nužan kod bolesnika sa simptomima SŽS-a. Ehokardiografija ili nuklearno snimanje srca (MUGA) se radi kod bolesnika radi procjene srčane funkcije prije davanja antraciklina koji su kardiotoksični.

Najsnažniji prediktor kliničkog ishoda je kariotip leukemijske stanice. Postoje 3 kliničke grupe temeljene na specifičnim kromosomalnim promjenama: povoljna, intermedijarna i loša (vidi tablicu Prognoza akutne mijeloične leukemije temeljeno na čestim citogenetskim abnormalnostima).

Drugi čimbenici koji također znače lošiju prognozu su prethodna mijelodisplazija, terapijski uzrokovana AML i visoki broj leukocita. Čimbenici vezani uz bolesnika koji donose loše prognozu su dob ≥ 65, lošiji performance status i komorbiditeti. Stariji bolesnici češće imaju visokorizičnu citogenetiku (vidi tablicu Prognoza AML ovisno o čestim citogenetskim abnormalnostima), sekundarnu AML i AML koja je rezistentna na liječenje.

Minimalna rezidualna bolest se definira kao < 0.1 to 0.01% (ovisno o testu koji se koristi) leukemijskih stanica u koštanoj srži. U AML-u, minimalna rezidualna bolest se može procijeniti multiparametarnom protočnom citometrijom koja detektira imunofenotip leukemijskih stanica ili mutacijski-specifičnom polimeraznom lančanom reakcijom (PCR). Ove metode iako su prognostički točne, još uvijek nisu potpuno uklopljene u kliničku praksu.

Osnovni indukcijski protokol (poznat kao 7+3) se sastoji od kontinuirane IV infuzije citarabina kroz 7 dana te daunorubicina ili idarubicina IV kroz 3 dana. Liječenje obično dovodi do značajne mijelosupresije s infekcijom ili krvarenjem. Postoji značajna latencija prije oporavka koštane srži. Za ovo vrijeme jako je bitna dobra preventivna i potporna njega .

Postizanje kompletne remisije s 7+3 je oko 70 do 85% (povoljna citogenetika), 60 do 75% (intermedijarna citogenetika) i 25 do 40% (loša citogenetika); postizanje kompletne remisija također ovisi o karakteristikama bolesnika i drugih rizičnih čimbenika vezanih uz samu bolest (primjer, sekundarna naspramde novo AML). Unatoč tome, većina bolesnika koji postignu KR s 7+3 (ili nekim drugim konvencionalnim indukcijskim liječenjem) u konačnici doživi relaps.

Re-indukcija se preporuča kod bolesnika koji imaju rezidualne leukemijske stanice 14. dan, iako nema jasnih dokaza da takvo liječenje poboljšava ishod. Rezidualna leukemija se definira kao broj blasta u koštanoj srži > 10% sa celularnosti koštane srži > 20%. Brojni preporučeni re-indukcijski protokoli uključuju različite doze citarabina. Neki uključuju antracikline s ili bez trećeg lijeka.

Izuzev 3+7, mogu se koristiti drugi lijekovi. Čini se da dodatak midostaurina, kinaznog inhibitora kemoterapiji produljuje preživljenje kod određenih bolesnika (primjer, odrasli < 60 s novodijagnosticiranom FLT3 mutatiranom AML—1). Gemtuzumab ozogamicin (CD33 usmjereno protutijelo koje je vezano uz lijek) se može davati uz kemoterapiju kod bolesnika s novodijagnosticiranom CD33 pozitivnom AML. Gemtuzumab ozogamicin se ponekad koristi kao monoterapija u indukciji i konsolidaciji.

Nakon remisije, u većini protokola slijedi faza konsolidacije. Može se provoditi s istim lijekovima koji su korišteni u indukciji ili drugim lijekovima. Protokoli koji uključuju visoke doze citarabina mogu produljiti trajanje remisije pogotovo kad se daju u konsolidaciji kod bolesnika < 60 godina. Konsolidacija s visokim dozama citarabina kod bolesnika s povoljnom citogenetikom i ne-APL AML u prvoj kompletnoj remisiji se smatra standardnom post-indukcijskom terapijom.

Alogena transplantacija koštane srži tijekom prve kompletne remisije poboljšava preživljenje kod bolesnika s intermedijarnom i lošom citogenetikom. Uglavnom je potrebno oko 6 do 12 tjedana pripreme za transplantaciju matičnih stanica. Preporuke su da se provede standardna konsolidacijska kemoterapija s visokim dozama citarabina dok se čeka definitivna transplantacija matičnih stanica. Lošiji performance status, umjereno do teško oštećenje plućne, jetrene, bubrežne ili srčane funkcije čine bolesnike nepogodnim za alogenu transplantaciju matičnih stanica.

U APL i nekim drugim tipovima AML, može biti prisutna pri samoj dijagnozi leukemije diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK) koja se može pogoršati otpuštanjem prokoagulantnih tvari lizom leukemijskih stanica. U APL [s translokacijom t(15;17)], all-trans retinoična kiselina (tretinoin) popravlja DIK kroz 2 do 5 dana; kombinira se s daunorubicinom ili idarubicinom, a ovaj protokol može dovesti do remisije u 80 do 90% bolesnika s ukupnim preživljenjem 65 do 70%. Arsenov trioksid je također vrlo učinkovit u APL. Ciljana terapija tretinoinom i arsenovim trioksidom bez konvencionalne kemoterapije se jako dobro podnosi te je iznimno uspješna u liječenju APL sa 100% kompletnih remisija i preživljenjem > 90% (2).

Inhibitori DNA metiltransferaze decitabin i azacitidin su analozi pirimidina koji moduliraju DNA reduciranjem metilacije promotorske regije tumor supresorskih gena. Poboljšali su klinički ishod kod starijih bolesnika s de novo AML kao i kod onih sa s-AML (AML kojemu je prethodio mijelodisplastični sindrom), t-AML (terapijski uzrokovan AML) i AML s TP53 mutacijom. Jedan od ovih lijekova se može dati kao monoterapija u prvoj liniji liječenja mnogih starijih bolesnika, pogotovo kod onih s lošijim performance statusom, disfunkcijom organa i biologijom bolesti (primjer, kariotip, molekularne aberacije) koja dovodi do lošijeg odgovora na intenzivnu kemoterapiju.

Poboljšano ukupno preživljenje se može postići kada se u indukciji (i konsolidaciji) kombinira liposomalni daunorubicin i citarabin naspram standardne 3+7 terapije kod starijih bolesnika s novodijagnosticiranom t-AML ili AML-MRC (AML povezane s mijelodisplazijom).

Nakon indukcijske terapije, stariji bolesnici mogu ići na alogenu transplantaciju matičnih stanica što ovisi o njihovoj dobi i performance statusu. Alogena transplantacija matičnih stanica produljuje preživljenje u starijih bolesnika. Ako bolesnici nisu kandidati za intenzivne protokole, tada se mogu koristi ne-mijeloablativni protokoli, tj oni smanjenog intenziteta. Kod starijih i krhkih bolesnika koji nisu pogodni za transplantacijsko liječenje se obično nastavlja s konsolidacijskom kemoterapijom (primjer, citarabin ili citarabin s antraciklinima u manjoj dozi nego u indukciji).

Bolesnici koji imaju relapsnu ili rezistentnu AML mogu biti kandidati zaalogenu transplantaciju koštane srži prije koje je provedena re-indukcijska spasonosna kemoterapija. U spasonosnim kemoterapijskim protokolima se mogu koristiti razne doze citarabina koji se može kombinirati s drugim lijekovima poput idarubicina, daunorubicina, mitoksantona, etopozida, antimetabolita (primjer, kladribin, klofabin, fludarabin) i asparaginazom. Mogu se ponekad koristiti i protokoli koji sadrže decitabin i azacitidin.

Infuzija donorskih limfocita je druga opcija u liječenju relapsne ili rezistentne AML ako je inicijalna alogena transplantacija koštane srži bila neuspješna. Novije strategije liječenja uključuju enasidenib, inhibitor izocitratne dehidrogenaze-2 (IDH2) ili ivosidenib, inhibitor izocitratne dehidrogenaze-1 (IDH1) koji mogu biti korisni u liječenju relapsne ili refraktorne AML koja ima IDH2 ili IDH1 mutaciju te gemtuzumab ozogamicin kao monoterapija u relapsnoj ili refraktornoj AML. Kimerične antigen receptorske T stanice (CAR-T) koje ciljaju CD123 ili CD33 te konjugati protutijela i lijekova koji ciljaju CD33 se također koriste u kliničkim studijama.

Antibiotici su često potrebni za profilaksu i liječenje budući da su bolesnici imunosuprimirani; a kod takvih bolesnika infekcije mogu brzo progredirati uz blage kliničke simptome. Nakon što su učinjeni odgovarajući testovi i kulture, kod febrilnih bolesnika s brojem neutrofila < 500/mcL, mora se započeti s antibioticima širokog spektra djelovanja koji su učinkoviti protiv gram pozitivnih i gram negativnih uzročnika (primjer, ceftazidim, piperacilin tazobaktam, meropenem). Gljivične infekcije, pogotovo pneumonije postaju sve češće; teško ih je dijagnosticirati, tako da se CT toraksa treba učiniti rano (tj, unutar 72h unutar prezentacije neutropenijske vrućice ovisno o razini sumnje). Empirijska antifungalna terapija se treba dati ako antibiotici nisu učinkoviti unutar 72h. U bolesnika s refraktornim pneumonitisom, mora se posumnjati na infekciju Pneumocystis jirovecii ili virusnu infekciju koje moraju biti potvrđene bronhoskopijom i bronhoalveolarnom lavažom te potom moraju biti adekvatno liječene. Posakonazol, triazolni antifungik druge generacije je indiciran za primarnu profilaksu kod bolesnika u dobi >13 godina koji su visokorizični za razvoj invazivne infekcije s Aspergillusom or Candidom zbog imunosupresije. Profilaksa aciklovirom ili valaciklovirom se preporuča kod svih bolesnika.

Hidracija te primjena alopurinola ili rasburikaze se koriste za liječenje hiperuricemije, hiperfosfatemije, hipokalcemije i hiperkalemije (tj za sindrom lize tumora) koji nastaje uslijed brze razgradnje leukemijskih stanica za vrijeme incijalne terapije AML-a.

Psihološka potpora može pomoći bolesnicima i njihovim obiteljima sa šokom dijagnoze i lječenja za ovo potencijalno životno ugrožavajuće stanje.

• 1. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al: Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 377(5):454–464, 2017.

• 2. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al: Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 369(2):111–121, 2013.