Parkinsonova bolest je sporo progresivni, degenerativni poremećaj karakteriziran tremorom u mirovanju, ukočenošću (rigiditetom), sporim i umanjenim pokretima (bradikinezijom) te hodnom i / ili posturalnom nestabilnošću. Dijagnoza se postavlja na temelju kliničke slike. Cilj liječenja je povratiti dopaminergičku funkciju u mozgu levodopom plus karbidopom i / ili drugim lijekovima (npr. agonistima dopamina, MAO tip B [MAO-B] inhibitorima, amantadinom). Za refraktorne, onesposobljavajuće simptome kod bolesnika bez demencije, stereotaktička duboka stimulacija mozga ili operacija te levodopa i apomorfinska crpka mogu pomoći.

(Vidi također Pregled poremećaja pokreta i malog mozga.)

Parkinsonova bolest zahvaća oko:

• 0,4% populacije > 40 god

• 1% populacije ≥ 65 god

• 10% populacije ≥ 80 god

Srednja životna dob oboljelih je oko 57 godina.

Parkinsonova bolest je obično idiopatska.

Juvenilni parkinsonizam, koji je rijedak, počinje obično tijekom djetinjstva ili adolescencije. Početak simptoma u dobi između 21. i 40. godine se ponekad naziva mladim oblikom ili rano nastalom Parkinsonovom bolesti. Genetski uzroci su vjerojatniji kod juvenilnog parkinsonizma i rano nastale Parkinsonove bolesti; ovi se oblici mogu razlikovati od kasnije nastale Parkinsonove bolesti jer:

• Napreduju sporije.

• Vrlo su osjetljivi na dopaminergičko liječenje.

• Većina nesposobnosti rezultat je nemotornih simptoma kao što su depresija, tjeskoba i bol.

Sekundarni parkinsonizam je disfunkcija mozga koju karakterizira dopaminergička blokada bazalnih ganglija, sličan je Parkinsonovoj bolesti, ali je uzrokovan nečim drugim (npr. lijekovima, cerebrovaskularnom bolesti, traumom, postencefalitičnim promjenama).

Atipični parkinsonizam se odnosi na skupinu neurodegenerativnih bolesti koje dijele neke značajke s Parkinsonovom bolesti, ali imaju i neke različite kliničke značajke, lošiju prognozu, skroman ili nikakav odgovor na levodopu te drugu patologiju (npr. neurodegenerativni poremećaji poput multiple sistemske atrofije, progresivne supranuklearne paralize, demencije Lewyjevih tjelešaca i kortikobazalne degeneracije).

Patofiziologija

Sinuklein je protein neuronskih i glijalnih stanica koji se može nakupljati u netopljiva vlakna i formirati Lewyeva tjelešca.

Patološko obilježje Parkinsonove bolesti su:

• Lewyeva tjelešca ispunjena sinukleinom u nigrostrijatalnom sustavu

Međutim, sinuklein se može akumulirati u mnogim drugim dijelovima živčanog sustava, uključujući dorzalnu motornu jezgru vagalnog živca, bazalnu jezgru Meynert, hipotalamus, neokorteks, olfaktorni bulbus, simpatičke ganglije i mijenterični pleksus GI trakta. Lewyeva tjelešca se pojavljuju u vremenskom slijedu, a mnogi stručnjaci vjeruju da je Parkinsonova bolest relativno kasna manifestacija sustavne sinukleinopatije. Ostale sinukleinopatije (poremećaji taloženja sinukleina) uključuju demenciju Lewyjevih tjelešaca i multiplu sistemsku atrofiju. Parkinsonova bolest može dijeliti značajke drugih sinukleinopatija, kao što su autonomna disfunkcija i demencija.

Rijetko se Parkinsonova bolest javlja bez Lewyevih tjelešaca (primjerice, u obliku koji je uzrokovan mutacijom u PARK 2 genu).

U Parkinsonovoj bolesti dolazi do gubitka pigmentnih neurona u supstanciji nigri, lokusu ceruleusu i skupini dopaminergičkih neurona u moždanom deblu. Gubitak neurona u supstanciji nigri rezultira osiromašenjem dopamina u dorzalnom dijelu putamena (dio bazalnih ganglija) što uzrokuje mnoge motoričke manifestacije Parkinsonove bolesti (vidi sliku Bazalni gangliji).

Etiologija

Genetska predispozicija je vjerojatna, barem u nekim slučajevima Parkinsonove bolesti. Oko 10% pacijenata ima obiteljsku povijest Parkinsonove bolesti. Nekoliko abnormalnih gena je identificirano. Nasljeđivanje je autosomno dominantno za neke gene i autosomno recesivno za druge.

U genetskim oblicima, pojava simptoma je u ranijoj dobi, ali je tijek bolesti tipično benigniji nego kod Parkinsonove bolesti kasnijeg nastupa, vjerojatno negenetske etiologije.

Simptomi i znakovi

U većine bolesnika simptomi Parkinsonove bolesti počinju podmuklo.

Tremor u mirovanju jedne ruke je često prvi simptom. Tremor je karakteriziran na sljedeći način:

• Spor je i grub

• Maksimalan je u mirovanju, smanjuje se za vrijeme pokreta, a nestaje u snu.

• Pojačava se kod emocionalnog uzbuđenja ili umora

• Često uključuje zglob i prste, ponekad uključuje trljanje palca od kažiprst (valjanje pilule), kao kad ljudi valjaju pilulu u svojoj ruci ili nose mali predmet

Obično su prvo zahvaćene ruke ili noge, najčešće asimetrično. Vilica i jezik također mogu biti zahvaćeni, ali ne i glas. Tremor napredovanjem bolesti može postati manje izražen.

Rigiditet se razvija neovisno o tremoru kod mnogih pacijenata. Kad liječnik pomiče ukočeni zglob, javljaju se poluritmični trzajevi zbog varijacija u intenzitetu rigidnosti, što stvara efekt zupčanika (rigiditet poput zupčanika).

Spori pokreti (bradikinezija) su tipični. Pokreti postaju smanjenih amplituda (hipokinezija) i teško ih je započeti (akinezija).

Rigiditet i hipokinezija mogu uzrokovati bolove u mišićima te doprinijeti osjećaju umora. Lice postaje poput maske (hipomimično), s otvorenim ustima i smanjenim treptanjem. Pretjerano slinjenje (sijaloreja) može doprinijeti invalidnosti. Govor postaje hipofoničan, s karakterističnom monotonom, ponekad zamuckujućom dizartrijom.

Hipokinezija i smanjena kontrola distalne muskulature uzrokuje mikrografiju (pisanje sitnim slovima) što progresivno otežava svakodnevne životne aktivnosti. Bez upozorenja, voljni se pokreti, uključujući i hodanje, mogu iznenadno zaustaviti (tzv. zamrzavanje hoda).

Može se razviti posturalna nestabilnost koja rezultira u učestalim padovima, a javlja se u kasnijoj fazi Parkinsonove bolesti. Bolesnici imaju teškoće pri započinjanju hoda, okretanju i zaustavljanju. Oni se gegaju, kratkim koracima, držeći ruke fiksirane uz tijelo, uz minimalno ili nikako sukretanje ruku sa svakim korakom. Koraci se mogu nenamjerno ubrzati, uz progresivno skraćivanje dužine koraka; ova abnormalnost hoda se naziva festinacija, a često prethodi zamrzavanju hoda. Sklonost padanju prema naprijed (propulzija) ili prema natrag (retropulzija) pri pomaku težišta tijela, posljedica je gubitka posturalnih refleksa. Držanje postaje pogrbljeno.

Demencija se razvija u oko trećine bolesnika, obično kasno u Parkinsonovoj bolesti. Rani prediktori njezinog razvoja su oštećenje vizuospacijalnih funkcija (npr. gubljenje tijekom vožnje) i smanjena verbalna fluentnost.

Poremećaji spavanja su česti. Nesanica može biti posljedica nikturije ili nemogućnosti okretanja u krevetu. Mogu se razviti poremećaji spavanja u REM fazi; u ovom poremećaju, nagli rafali fizičke aktivnosti se mogu pojaviti tijekom REM spavanja, jer je paraliza koja se normalno pojavljuje tijekom REM spavanja odsutna. Deprivacija sna može pogoršati depresiju i kognitivno oštećenje, kao i doprinijeti dnevnoj pospanosti. Nedavno su istraživanja pokazala da su poremećaji ponašanja u REM fazi sna biljeg sinukleinopatija i ukazuju na veći rizik za razvoj demencije Lewyjevih tjelešaca ili demencije Parkinsonove bolesti.

Neurološki simptomi koji nisu povezani s parkinsonizmom se često javljaju zbog sinukleinopatije drugih područja središnjeg, perifernog i autonomnog živčanog sustava. Slijede primjeri:

• Gotovo univerzalna simpatička denervacija srca, koja dovodi do ortostatske hipotenzije

• Dismolitet jednjaka, što pridonosi disfagiji i povećanom riziku od aspiracije

• Dismotilet donjeg dijela crijeva, što pridonosi konstipaciji

• Urgentna urgencija ili otežan početak mokrenja koji potencijalno vode do inkontinencije (često)

• Anosmija (često)

U nekih se bolesnika, neki od ovih simptoma javljaju prije motoričkih simptoma Parkinsonove bolesti i često se pogoršavaju s vremenom.

Seboroični dermatitis je također čest.

Dijagnoza

• Uglavnom putem kliničke procjene, na temelju motoričkih simptoma

Dijagnoza Parkinsonove bolesti je klinička. Na Parkinsonovu bolest treba posumnjati u bolesnika s karakterističnim unilateralnim tremorom u mirovanju, smanjenom pokretljivošću ili rigiditetom. Prilikom ispitivanja koordinacije testom prst-nos, tremor nestaje (ili se smanjuje) u ispitivanom udu.

Tijekom neurološkog pregleda, pacijenti ne mogu izvršavati brzo naizmjenične ili brze uzastopne pokrete. Osjet i snaga su obično očuvani. Refleksi su uredni, iako ih može biti teško izazvati zbog izraženog tremora ili rigiditeta.

Bradikinezija u sklopu Parkinsonove bolesti mora se razlučiti od smanjenog opsega pokreta i spastičnosti uslijed lezija kortikospinalnog puta. Za razliku od Parkinsonove bolesti, lezije kortikospinalnog trakta uzrokuju:

• Parezu (slabost ili paralizu), pretežno u distalnim antigravitacijskim mišićima

• Hiperrefleksiju

• Ekstenzorni plantarni odgovor (Babinskijev znak)

• Spastičnost koja povećava mišićni tonus proporcionalno brzini i stupnju rastezanja mišića, dok otpor iznenada ne popusti (fenomen džepnog nožića).

Dijagnoza Parkinsonove bolesti se potvrđuje prisustvom drugih karakterističnih znakova kao što su rijetko treptanje, oslabljena mimika lica, oštećenje posturalnih refleksa i otežani hod.

U starijih osoba je potrebno isključiti druge moguće uzroke smanjenja spontanih pokreta ili skraćenog hoda, poput teške depresije, hipotireoze ili uporabe antipsihotika i nekih antiemetika prije postavljanja dijagnoze Parkinsonove bolesti.

Da bi se razlikovala Parkinsonova bolest od sekundarnog ili atipičnog parkinsonizma, kliničari često testiraju odgovor na levodopu. Pozitivan, kontinuiran odgovor snažno upućuje na dijagnozu Parkinsonove bolesti. Skroman ili nikakav odgovor na levodopu u dozama od najmanje 1200 mg / dan ukazuje na drugi oblik parkinsonizma. Uzroci sekundarnog ili atipičnog parkinsonizma mogu se identificirati:

• Temeljitom anamnezom, uključujući anamnezu o zaposlenju, lijekovima i obiteljsku anamnezu

• Procjenom drugih neuroloških deficita koji su karakteristični za druge poremećaje

• Neuroprikazivanjem ako bolesnici imaju atipične značajke (npr. rano padanje, rano slabljenje kognitivnih funkcija, ideomotorna apraksija [nesposobnost oponašanja ručnih gesta], hiperrefleksija)

Liječenje

• Karbidopa / levodopa (glavno uporište liječenja)

• Amantadin, MAO tip B (MAO-B) inhibitori, ili, kod odabranih bolesnika, antikolinergici

• Agonisti dopamina

• Inhibitori katehol O-metiltransferaze (COMT), uvijek se koriste s levodopom, osobito kad se odgovor na levodopu smanjuje

• Kirurgija, ako lijekovi u dovoljnoj mjeri ne kontroliraju simptome ili imaju nepodnošljive nuspojave

• Vježbanje i mjere prilagodbe

Mnogi oralni lijekovi se često koriste za ublažavanje simptoma Parkinsonove bolesti (vidi tablicu Neki često korišteni oralni antiparkinsonici).

Levodopa je najučinkovitiji lijek. Međutim, kad je Parkinsova bolest uznapredovala, ponekad ubrzo nakon dijagnoze, odgovor na levodopu se može istrošiti što uzrokuje fluktuacije u motornim simptomima i diskinezije (vidi ispod). Kako bi skratili vrijeme uzimanja levodope i tako smanjili ove učinke, kliničari mogu kod mlađih pacijenata koji imaju blage smetnje uzeti u obzir za liječenje:

• MAO-B inhibitore (selegilin, razagilin)

• Dopaminske agoniste (npr. pramipeksol, ropinirol, rotigotin)

• Amantadin (koji je ujedno i najbolji izbor kad se pokušavaju smanjiti diskinezije kod visokih doza)

Međutim, ukoliko ovi lijekovi ne kontroliraju simptome u dovoljnoj mjeri, kliničari bi trebali odmah započeti liječenje levodopom jer se obično može uvelike poboljšati kvaliteta života. Dokazi sada sugeriraju da levodopa postaje neučinkovita zbog napredovanja bolesti, a ne zbog kumulativnog izlaganja levodopi, kako se ranije vjerovalo, stoga rano korištenje levodope vjerojatno ne ubrzava nedjelotvornost lijeka.

Doze se često smanjuju kod starijih osoba. Treba izbjegavati lijekove koji uzrokuju ili pogoršavaju simptome, posebno antipsihotike.

Levodopa

Levodopa, metabolički prekursor dopamina, prolazi krvno–moždanu barijeru i ulazi u bazalne ganglije, gdje se dekarboksilira u dopamin. Istovremena primjena inhibitora dekarboksilaze karbidope sprječava dekarboksilaciju levodope u dopamin izvan mozga (periferno), čime se smanjuje doza levodope koja je potrebna za dostizanje terapijske razine u mozgu i smanjuju štetni učinci zbog dopamina u perifernoj cirkulaciji.

Levodopa je najučinkovitija u liječenju bradikinezije i rigiditeta, premda često značajno smanjuje i tremor.

Zajednički kratkoročne nuspojave levodope su:

• Mučnina

• Povraćanje

• Omaglica

Česte dugoročne nuspojave uključuju:

• Mentalne i psihijatrijske abnormalnosti (npr. delirij praćen konfuzijom, paranoje, vizualne halucinacije, "punding" [kompleksna, ponavljajuća, stereotipna ponašanja])

• Motornu disfunkciju (npr. diskinezije, motorne fluktuacije)

Halucinacije i paranoja se javljaju najčešće u starijih osoba te u bolesnika koji imaju kognitivna oštećenja ili demenciju.

Doza kod koje se pojavljuju diskinezije je sve niža kako bolest napreduje. S vremenom, doza koja je potrebna za terapijsku korist i ona koja uzrokuje diskinezije postaje ista.

Doza karbidope / levodope se povećava svakih 4 do 7 dana, do postignuća maksimalne koristi ili pojave štetnih učinaka. Rizik od štetnih učinaka može se minimalizirati započinjanjem s niskom dozom, npr. polovinom 25/100 mg karbidopa / levodopa tablete tri ili četiri puta na dan (12,5 / 50 mg 3x / dan ili 4x / dan) uz postupno povećanje doze do jedne, dvije ili tri 25/100 mg tablete 4x / dan. Po mogućnosti bi trebalo izbjegavati davanje levodope uz hranu jer proteini u hrani mogu smanjiti apsorpciju levodope.

Ako dominiraju periferni štetni učinci levodope (npr. mučnina, povraćanje, posturalna omaglica), povećanje količine karbidope može pomoći. Doze karbidope do 150 mg su sigurne i ne smanjuju učinkovitost levodope. Većina pacijenata s Parkinsonovom bolesti zahtijeva 400 do 1200 mg / dan levodope u podijeljenim dozama svakih 2 do 5 sati, a kod nekih je pacijenata s malapsorpcijom potrebno i do 3000 mg / dan.

Rastopivi oralni oblik karbidope / levodope s trenutnim oslobađanjem se može uzeti bez vode; ovaj oblik je koristan kod pacijenata koji imaju teškoće s gutanjem. Doze su iste kao i kod nerastopivih oblika karbidope / levodope.

Pripravak s kontroliranim otpuštanjem karbidope / levodope je dostupan; međutim, obično se koristi samo za liječenje noćnih simptoma, jer kad se uzima s hranom, apsorbira se neizvjesno te je duže prisutan u želudcu od oblika s trenutnim otpuštanjem.

Ponekad se levodopa koristi za poboljšanje motoričke funkcije unatoč halucinacijama ili deliriju koji su izazvani levodopom.

Psihoza se liječi oralno kvetiapinom ili klozapinom; ti lijekovi, za razliku od ostalih antipsihotika (npr. risperidona, olanzapina, svih tipičnih antipsihotika), ne pogoršavaju simptome Parkinsonove bolesti. Kvetiapin se počinje davati u dozi od 25 mg jednom na dan i povećava se za 25 mg svakih 1 do 3 dana do doze od 400 mg navečer ili 200 mg 2x/dan. Iako je klozapin najučinkovitiji, njegova upotreba je ograničena zbog rizika agranulocitoze (procjenjuje se u oko 1% bolesnika). Doza klozapina iznosi 12,5 do 50 mg jednom na dan do 12.5-25 mg dva puta dnevno. Bijela krvna slika se kontrolira jednom tjedno u razdoblju od 6 mjeseci, potom svaka 2 tjedna sljedećih 6 mjeseci, a zatim svakih 4 tjedna. Međutim, učestalost kontrole može varirati ovisno o broju bijelih krvnih stanica. Novija istraživanja ukazuju da je pimavanserin učinkovit za psihotične simptome, a ne pogoršava simptome Parkinsonove bolesti; također, nije potrebno kontinuirano praćenje primjene lijeka. U iščekivanju daljnjih potvrda o djelotvornosti i sigurnosti, pimavanserin može postati lijek izbora za psihozu u Parkinsonovoj bolesti.

Nakon 2 do 5 godina liječenja, kod većine pacijenata dolazi do fluktuacije odgovora na levodopu, a kontrola simptoma može varirati nepredvidivo između učinkovite i neučinkovite (on-off fluktuacije), kako odgovor na levodopu počinje popuštati. Simptomi se mogu pojaviti prije sljedeće planirane doze (tzv. off efekt). Diskinezije i off efekti su posljedica kombinacije farmakokinetičkih svojstava levodope, posebice njegovog kratkog poluvijeka života (jer je oralni lijek) i napredovanja bolesti.

Diskinezije su uglavnom rezultat progresije bolesti i nisu izravno povezane s kumulativnim izlaganjem levodopi, kako se ranije vjerovalo. Napredovanje bolesti povezano je s pulsnom peroralnom primjenom levodope koja senzibilizira i mijenja glutaminergičke receptore, posebno NMDA (N-metil-d-aspartate) receptore. Na koncu, nakon svake doze lijeka period poboljšanja se skraćuje, a lijekom izazvane diskinezije variraju od akinezije do diskinezija. Tradicionalno, takve promjene se preveniraju uporabom niskih doza levodope u kratkim vremenskim intervalima - svakih 1 do 2 sata, što je vrlo nepraktično. Alternativne metode smanjenja off (akinetičkog) učinka je uključivanje agonista dopamina, kao i COMT i / ili MAO inhibitora; amantadin može pouzdano smanjiti diskinezije.

Formulacija levodope / karbidope u obliku intestinalnog gela (dostupan u Europi) se može dati pomoću pumpe spojene na cjevčicu za hranu koja je postavljena u proksimalnom tankom crijevu. Ta formulacija se proučava kao tretman za pacijente koji imaju ozbiljne motoričke oscilacije ili diskinezije koje se ne mogu kontrolirati lijekovima, a koji nisu kandidati za duboku stimulaciju mozga. Čini se da ova formulacija uvelike smanjuje off efekt i povećava kvalitetu života.

Amantadin

Amantadin se najčešće koristi za:

• Umanjivanje diskinezija koje su posljedica uzimanja levodope

• Smanjenje tremora

Amantadin je koristan kao monoterapija u ranoj fazi blagog parkinsonizma, a kasnije se može koristiti za pojačanje učinka levodope. Može povećati dopaminergičku aktivnost, antikolinergički učinak ili oboje. Amantadin je antagonist NMDA-receptora i tako može usporiti napredovanje Parkinsonove bolesti i diskinezija. Ako se koristi kao monoterapija, nakon nekoliko mjeseci amantadin gubi učinak.

Dopaminski agonisti

Dopaminski agonisti izravno aktiviraju dopaminergičke receptore u bazalnim ganglijima. Oni uključuju:

• Pramipeksol (0,75 do 4,5 mg / dan PO [ukupna dnevna doza] )

• Ropinirol (3 do 6 mg / dan PO do 24 mg / dan [ukupna dnevna doza])

• Rotigotin (transdermalno)

• Apomorfin (daje se injekcijom)

Bromokriptin se i dalje koristi u nekim zemljama, ali se u Sjevernoj Americi njegova upotreba uglavnom ograničila na liječenje adenoma hipofize jer povećava rizik od fibroze srčanih zalistaka i pleuralne fibroze.

Pergolid, stariji agonist dopamina, ukinut je s tržišta jer povećava rizik od fibroze srčanih zalistaka.

Oralni agonisti dopamina se mogu koristiti kao monoterapija, ali su kao takvi rijetko učinkoviti duže od nekoliko godina. Korištenje ovih lijekova na početku liječenja, uz male doze levodope, može biti korisno u bolesnika s visokim rizikom od diskinezija i on-off učinaka (primjerice, u bolesnika <60 god). Međutim, agonisti dopamina mogu biti korisni u svim fazama bolesti, također i kao dodatna terapija u kasnijim fazama. Nuspojave mogu ograničiti korištenje oralnih agonista dopamina. U 1 do 2% bolesnika, ovi lijekovi mogu izazvati kompulzivno kockanje, prekomjerno kupovanje, hiperseksualnost ili prejedanje, što zahtijeva smanjenje doze ili povlačenje uzročnog lijeka i eventualno izbjegavanje te skupine lijekova.

Pramipeksol i ropinirol se mogu koristiti umjesto ili s levodopom u ranoj fazi Parkinsonove bolesti ili, ako je potrebno i nije kontraindicirano, kao dodatak liječenju uznapredovale bolesti. Ovi lijekovi imaju poluživot od 6 do 12 sati i mogu se uzeti kao pripravak s trenutnim otpuštanjem 3 puta na dan. Također se mogu uzimati kao pripravci s produljenim otpuštanjem jednom dnevno, čime se smanjuju pikovi i padovi koncentracije u krvi. Dnevna pospanost je česta nuspojava.

Rotigotin, koji se daje transdermalno jednom / dan, pruža kontinuiraniju dopaminsku stimulaciju od lijekova danih drugim putevima. Početna doza je 2 mg jednom / dan i obično se povećava do 6 mg jednom / dan. Izvan SAD-a se mogu preporučiti veće doze.

Apomorfin je injektibilni agonist dopamina koji se koristi kao terapija spasa kad su off efekti česti i teški. Početak djelovanja je brz (5 do 10 min), ali je djelovanje kratko (od 60 do 90 min). Apomorfin 2 do 6 mg SC može se dati i do 5 puta / dan po potrebi. Prvo se daje testna doza od 2 mg za provjeru ortostatske hipotenzije. Krvni tlak se provjerava u ležećem i stojećem položaju prije davanja lijeka te potom 20, 40 i 60 minuta poslije. Ostale nuspojave su slične onima drugih agonista dopamina. Mučnina se može spriječiti davanjem trimetobenzamidina 300 mg PO 3x/ dan 3 dana prije primjene apomorfina te se nastavlja davati prva 2 mjeseca liječenja.

Apomorfin koji se daje putem potkožne pumpe je dostupan u nekim zemljama; može se koristiti umjesto pumpe levodope u bolesnika koji imaju uznapredovalu Parkinsonovu bolest, a koji nisu kandidati za operativno liječenje.

Selektivni MAO-B inhibitori

Ovi lijekovi su selegilin i razagilin.

Selegilin inhibira jedan od dva glavna enzima koji razgrađuju dopamin u mozgu te tako produžava djelovanje svake doze levodope. U nekih bolesnika s blagim on–off efektom, selegilin produžava djelovanje levodope. Koristi se na početku kao monoterapija, može kontrolirati blage simptome; kao rezultat, selegilin može odgoditi primjenu levodope za 1 godinu. Doza od 5 mg dva puta dnevno PO ne uzrokuje hipertenzivne krize, što zbog metabolita nalik amfetaminu, ponekad može biti trigerirano uz istovremenu konzumiraju tiramina u hrani (npr. nekih sireva). Premda se čini da selegilin ne izaziva nuspojave, on može potencirati diskinezije, mentalne i psihijatrijske nuspojave te mučninu zahtijevajući snižavanje doze levodope. Selegilin je također dostupan u formulaciji za bukalnu primjenu (zydis-selegilin).

Razagilin inhibira isti enzim kao i selegilin. Učinkovit je i dobro podnošljiv u ranoj i kasnoj fazi bolesti; koristi od razagilina u dozi od 1 do 2 mg PO jednom / dan su slične onima kod selegilina. Za razliku od selegilina, nema amfetaminu slične metabolite, tako da je teoretski rizik od hipertenzivne krize kad pacijenti konzumiraju tiramin manji kod razagilina.

Antikolinergički lijekovi

Antikolinergički lijekovi se mogu koristiti kao monoterapija u ranoj fazi bolesti i kasnije kao dodatak levodopi. Najučinkovitiji su za tremor. Doze se povećavaju vrlo sporo. Nuspojave mogu uključivati kognitivna oštećenja i suha usta, što je posebno neugodno za starije osobe i može biti glavni problem kod korištenja tih lijekova. Zbog toga se antikolinergički lijekovi obično koriste samo u mladih bolesnika s tremor-dominantnom Parkinsonovom bolesti ili s nekom distoničkom komponentom. Rijetko se upotrebljavaju kao pomoćno liječenje u starijih bolesnika koji nemaju kognitivna oštećenja ili psihijatrijske poremećaje.

Neke studije koje koriste model miša pokazuju da bi korištenje antikolinergika trebalo biti ograničen jer se čini da ovi lijekovi povećavaju tau patologiju i neurodegeneraciju; stupanj povećanja korelira s centralnom antikolinergičkom aktivnosti (1,2).

Često korišteni antikolinergici su benztropin i triheksifenidil.

Antihistaminici s antikolinergičkim učinkom (npr. difenhidramin 25 do 50 mg PO 2–4×/dan, orfenadrin 50 mg PO 1–4×/dan) su ponekad učinkoviti u liječenju tremora.

Antikolinergički triciklički antidepresivi (npr. amitriptilin 10 do 150 mg PO prije spavanja) ako se primjenjuju za depresiju, mogu biti korisni dodatak levodopi.

Katehol O-metiltransferaza inhibitori (COMT)

Ovi lijekovi (npr. entakapon, tolkapon) inhibiraju razgradnju levodope i dopamina te su stoga korisni kao dodatak levodopi. Obično se koriste u bolesnika koji su uzimali levodopu dugo vremena kad se odgovor na levodopu progresivno smanjuje na kraju intervala doziranja (poznat kao wearing-off efekt),

Entakapon se može koristiti u kombinaciji s levodopom i karbidopom. Za svaku dozu levodope, daje se 200 mg entakapona, do maksimalno 200 mg 8 puta / dan.

Tolkapon je jači COMT inhibitor jer prelazi krvno-moždanu barijeru; međutim, manje se koristi, jer rijetko može uzrokovati toksičnu leziju jetre. Odgovarajući je izbor ako entakapon nema dovoljnu kontrolu off učinaka. Doza tolkapona se postepeno povećava od 100 do 200 mg 3x / dan. Jetreni enzimi se moraju periodično kontrolirati. Primjenu tolkapona treba prekinuti ako se razine ALT ili AST povećaju dvostruko od gornje granice normalnih vrijednosti ili više, ili ako se pojave simptomi i znakovi koji ukazuju na to da je jetra oštećena.

Kirurški zahvat

Ako su lijekovi neučinkoviti i / ili imaju nepodnošljive nuspojave, može se razmotriti operativno liječenje, uključujući i duboku stimulaciju mozga i kirurgiju lezije.

Kod pacijenata koji imaju levodopom inducirane diskinezije ili značajne fluktuacije u motorici, često se preporučuje duboka stimulacija subtalamičke jezgre ili globus palidus internusa kako bi se regulirala hiperaktivnost u bazalnim ganglijima i na taj način reducirali parkinsonski simptomi u bolesnika s Parkinsonovom bolesti. Za pacijente koji imaju samo tremor, ponekad se preporučuje stimulacija ventralne intermedijatne jezgre talamusa. Međutim, budući da većina pacijenata ima i druge simptome, preferira se stimulacija subtalamičke jezgre, koja ublažava tremor, kao i druge simptome.

Operacija lezije ima za cilj zaustavljanje pretjerane aktivnosti usmjerene od globusa palidusa internusa prema talamusu; ponekad se izvrši talamotomija radi kontrole tremora u bolesnika s tremor-dominantnim oblikom Parkinsonove bolesti. Međutim, lezijska kirurgija nije reverzibilna i ne može biti modulirana s vremenom; bilateralne lezijske operacije se ne preporučuju jer mogu imati ozbiljne nuspojave kao što su disfagija i dizartrija. Kirurgija lezije koja uključuje subtalamičku jezgru je kontraindicirana jer uzrokuje teški oblik balizma.

Bolesnici s kognitivnim oštećenjem, demencijom ili psihijatrijskim poremećajem nisu pogodni kandidati za operaciju jer neurokirurško liječenje može pogoršati kognitivno oštećenje i psihijatrijske poremećaje, a rizik od dodatnog mentalnog oštećenja je veći od koristi bilo kakvog poboljšanja motoričke funkcije.

Terapija fokusiranim ultrazvukom

Terapija fokusiranim ultrazvukom se koristi za uništavanje male količine tkiva koja ometa motoričke funkcije. Kontrola tremora je glavni cilj. Terapija fokusiranim ultrazvukom ostaje eksperimentalna, ali može postati dostupna u budućnosti.

Fizikalne mjere

Cilj je postizanje maksimalne aktivnosti. Bolesnici trebaju obavljati svakodnevne aktivnosti što je duže moguće. Ukoliko to ne mogu, fizička ili radna terapija, koja može uključivati redovno vježbanje, može pomoći u fizičkom kondicioniranju. Terapeuti mogu naučiti pacijente adaptivne strategije i pomoći im napraviti odgovarajuće prilagodbe u kući (npr. postavljanje rukohvata kako bi se smanjio rizik od pada).

Za sprječavanje ili ublažavanje konstipacije (koja može nastati zbog bolesti, antiparkinsonika, i / ili neaktivnosti), bolesnici bi trebali konzumirati dijete s visokim unosom vlakana, vježbati kad je to moguće i piti dovoljne količine tekućine. Stanje mogu poboljšati dijetetski nadomjesci (npr. psilijum) i laksativi (npr. bisakodil 10 do 20 mg 1×/dan).

Njegovatelji i pitanja kraja života

Zbog toga što je Parkinsonova bolest progresivna, bolesnicima je na kraju potrebna pomoć u svakodnevnim aktivnostima. Njegovateljima treba omogućiti resurse koji im pomažu učiti o fizičkim i psihičkim učincima Parkinsonove bolesti te o načinima kako pomoći pacijentu da funkcionira što je bolje moguće. S obzirom na to da je takva skrb naporna i stresna, njegovatelje treba ohrabriti da se obratite grupama podrške za socijalnu i psihološku potporu.

Na kraju će većina pacijenata postati nepokretna s teškim invaliditetom. Ponekad nisu u stanju jesti, čak ni uz pomoć. Zbog toga što gutanje postaje sve teže, smrt zbog aspiracijske upale pluća je rizik. Za pojedine pacijente, starački dom može biti najbolje mjesto za njegu.

Bolesnici s Parkinsonovom bolesti bi prije nego što postanu onesposobljeni trebali donijeti direktive koje ukazuju kakvu medicinsku njegu žele na kraju života.

Literatura

• 1. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, Uchiyama T, Arai KYoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, Uchiyama T, Arai K: Anticholinergics boost the pathological process of neurodegeneration with increased inflammation in a tauopathy mouse model. Neurobiol Dis 2012 45 (1):329–36, 2012. doi: 10.1016/j.nbd.2011.08.017.

• 2. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, et al: Does Anticholinergic Activity Affect Neuropathology? Implication of Neuroinflammation in Alzheimer's Disease. Neurodegener Dis 15 (3):140-148, 2015. doi: 10.1159/000381484. 

Ključne točke

• Parkinsonova bolest je sinukleinopatija te se stoga može preklapati s drugim sinukleinopatijama (npr. demencijom Lewyjevih tjelešaca, multiplom sistemskom atrofijom).

• Sumnja na Parkinsonovu bolest se postavlja na temelju karakterističnih obilježja: tremora u mirovanju, rigiditeta, trome i smanjene pokretljivosti i posturalne te hodne nestabilnosti.

• Razlikovati Parkinsonovu bolest od poremećaja koji uzrokuju slične simptome temelji se uglavnom na anamnezi i fizikalnom pregledu, ali ponekad i testu odgovora na levodopu; ponekad je korisno neuroprikazivanje.

• Koristite levodopu / karbidopu (glavno liječenje), ali i druge lijekove (amantadin, agoniste dopamina, MAO-B inhibitore, COMT inhibitore) možete koristiti prije i / ili uz levodopu / karbidopu.

• Razmislite o kirurškim zahvatima, kao što je duboka stimulacija mozga, ako pacijenti imaju refraktorne simptome pri uzimanju optimalne terapije lijekova i nemaju kognitivnih oštećenja ili psihijatrijskih poremećaja.