Parkinsonova bolest je sporo progresivni, degenerativni poremećaj karakteriziran tremorom u mirovanju, ukočenošću (rigiditetom), sporim i umanjenim pokretima (bradikinezijom) te u konačnici hodnom i / ili posturalnom nestabilnošću. Dijagnoza se postavlja na temelju kliničke slike. Liječenje ima za cilj vratiti dopaminergičku funkciju u mozgu levodopom plus karbidopom i/ili drugim lijekovima (npr. agonistima dopamina, inhibitorima monoaminooksidaze tipa B [MAO-B], amantadinom). Za refraktorne, onesposobljavajuće simptome kod bolesnika bez demencije, stereotaktička duboka stimulacija mozga ili operacija te levodopa i apomorfinska crpka mogu pomoći.
(Vidi također Pregled poremećaja pokreta i malog mozga.)
Parkinsonova bolest zahvaća oko:
-
0,4% populacije > 40 godina
-
1% populacije ≥ 65 godina
-
10% populacije ≥ 80 godina
Srednja životna dob oboljelih je oko 57 godina.
Parkinsonova bolest je obično idiopatska.
Juvenilni parkinsonizam, koji je rijedak, počinje obično tijekom djetinjstva ili adolescencije (do 20 godina starosti). Početak simptoma u dobi između 21. i 40. godine se ponekad naziva mladim oblikom ili rano nastalom Parkinsonovom bolesti. Genetski uzroci su vjerojatniji kod juvenilnog parkinsonizma i rano nastale Parkinsonove bolesti; ovi se oblici mogu razlikovati od kasnije nastale Parkinsonove bolesti jer:
-
Napreduju sporije.
-
Vrlo su osjetljivi na dopaminergičko liječenje.
-
Većina nesposobnosti rezultat je nemotornih simptoma kao što su depresija, tjeskoba i bol.
Sekundarni parkinsonizam
je disfunkcija mozga koju karakterizira dopaminergička blokada bazalnih ganglija, sličan je Parkinsonovoj bolesti, ali je uzrokovan nečim drugim (npr. lijekovima, cerebrovaskularnom bolesti, traumom, postencefalitičnim promjenama).
Atipični parkinsonizam
odnosi se na skupinu neurodegenerativnih poremećaja koji dijele neke značajke s Parkinsonovom bolesti, ali imaju i neke drugačije kliničke značajke, lošiju prognozu, skroman ili nikakav odgovor na levodopu, i različitu patologiju (npr. neurodegenerativne bolesti kao što su multipla sistemska atrofija, progresivna supranuklearna paraliza, demencija s Lewyevim tjelešcima i kortikobazalna degeneracija).
Patofiziologija
Patofiziologija Parkinsonove bolesti
Sinuklein je protein neuronskih i glijalnih stanica koji se može nakupljati u netopljiva vlakna i formirati Lewyeva tjelešca.
Patološko obilježje sporadične ili idiopatske Parkinsonove bolesti su:
Međutim, sinuklein se može akumulirati u mnogim drugim dijelovima živčanog sustava, uključujući dorzalnu motornu jezgru vagalnog živca, bazalnu jezgru Meynert, hipotalamus, neokorteks, olfaktorni bulbus, simpatičke ganglije i mijenterični pleksus gastrointestinalnog trakta. Lewyeva tjelešca se pojavljuju u vremenskom slijedu, a mnogi stručnjaci vjeruju da je Parkinsonova bolest relativno kasna manifestacija sustavne sinukleinopatije. Ostale sinukleinopatije (poremećaji taloženja sinukleina) uključuju demenciju Lewyjevih tjelešaca i multiplu sistemsku atrofiju. Parkinsonova bolest može dijeliti značajke drugih sinukleinopatija, kao što su autonomna disfunkcija i demencija.
Rijetko se Parkinsonova bolest javlja bez Lewyevih tjelešaca (primjerice, u obliku koji je uzrokovan mutacijom u PARK 2 genu).
U Parkinsonovoj bolesti dolazi do gubitka pigmentnih neurona u supstanciji nigri, lokusu ceruleusu i skupini dopaminergičkih neurona u moždanom deblu. Gubitak neurona u supstanciji nigri rezultira deplecijom dopamina u dorzalnom dijelu putamena (dio bazalnih ganglija) i uzrokuje mnoge motoričke manifestacije Parkinsonove bolesti (vidi sliku Bazalni gangliji).
Bazalni gangliji: Koronalni presjekBazalni gangliji: Regionalna disekcija
Etiologija
Etiologija Parkinsonove bolesti
Genetska predispozicija je vjerojatna, barem u nekim slučajevima Parkinsonove bolesti. Oko 10% pacijenata ima obiteljsku povijest Parkinsonove bolesti. Nekoliko abnormalnih gena je identificirano. Nasljeđivanje je autosomno dominantno za neke gene i autosomno recesivno za druge. Mutacija u ponovljenoj kinazi 2 bogatoj leucinom (LRRK2; također poznat kao PARK8) je gen koji kodira protein dardarin. Diljem svijeta, to je najčešća mutacija u sporadičnim slučajevima Parkinsonove bolesti u bolesnika ≥ 50 (u oko 2%), te je to najčešća autosomno dominantna mutacija nasljednih oblika bolesti.
U genetskim oblicima, pojava simptoma je u ranijoj dobi, ali je tijek bolesti tipično benigniji nego kod Parkinsonove bolesti kasnijeg nastupa, vjerojatno negenetske etiologije.
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi Parkinsonove bolesti
U većine bolesnika simptomi Parkinsonove bolesti počinju podmuklo.
Tremor u mirovanju jedne ruke je često prvi simptom. Tremor je karakteriziran na sljedeći način:
Spor je i grub
Maksimalan je u mirovanju, smanjuje se za vrijeme pokreta, a nestaje u snu.
Pojačava se kod emocionalnog uzbuđenja ili umora
Često uključuje zglob i prste, ponekad uključuje trljanje palca od kažiprst (valjanje pilule), kao kad ljudi valjaju pilulu u svojoj ruci ili nose mali predmet
Obično su prvo zahvaćene ruke ili noge, najčešće asimetrično. Vilica i jezik također mogu biti zahvaćeni, ali ne i glas. Međutim, govor može postati hipofoničan, s karakterističnom monotonom, ponekad zamuckujućom dizartrijom. Tremor napredovanjem rigiditeta može postati manje izražen. U pretežno rigidno-akinetičkim oblicima Parkinsonove bolesti, tremor u mirovanju je suptilan ili ga nema.
Rigiditet se razvija neovisno o tremoru kod mnogih pacijenata. Kad liječnik pomiče ukočeni zglob, javljaju se poluritmični trzajevi zbog toga što intenzitet rigidnosti varira, što stvara efekt zupčanika (rigiditet poput zupčanika).
Spori pokreti (bradikinezija) su tipični za Parkinsonovu bolest. Ponavljajuća motorička aktivnost dovodi do progresivnog ili trajnog smanjenja amplitude pokreta (hipokinezija), a pokret postaje teško započeti (akinezija).
Rigiditet i hipokinezija mogu uzrokovati bolove u mišićima te doprinijeti osjećaju umora. Lice postaje poput maske (hipomimično), s otvorenim ustima i smanjenim treptanjem. Pretjerano slinjenje (sijaloreja) može doprinijeti onesposobljenosti.
Hipokinezija i smanjena kontrola distalne muskulature uzrokuje mikrografiju (pisanje sitnim slovima) što progresivno otežava svakodnevne životne aktivnosti.
Posturalna nestabilnost može se kasnije razviti kod Parkinsonove bolesti; ako je prisutna na početku bolesti, treba posumnjati na alternativne dijagnoze. Bolesnici imaju teškoće pri započinjanju hoda, okretanju i zaustavljanju. Gegaju se, hodaju kratkim koracima, držeći ruke fiksirane uz tijelo, uz minimalne ili nepostojeće sukretanje ruku sa svakim korakom. Koraci se mogu nenamjerno ubrzati, uz progresivno skraćivanje dužine koraka; ova abnormalnost hoda se naziva festinacija, a često prethodi zamrzavanju hoda (kad, bez upozorenja, hod i druge voljne aktivnosti naglo prestanu). Sklonost padanju prema naprijed (propulzija) ili prema natrag (retropulzija) pri pomaku težišta tijela, posljedica je gubitka posturalnih refleksa. Držanje postaje pogrbljeno.
Demencija se razvija u oko trećine bolesnika, obično kasno u Parkinsonovoj bolesti. Rani prediktori njezinog razvoja su oštećenje vizuospacijalnih funkcija (npr. gubljenje tijekom vožnje) i smanjena verbalna fluentnost.
Poremećaji spavanja su česti. Nesanica može biti posljedica nikturije ili nemogućnosti okretanja u krevetu. Deprivacija sna može pogoršati depresiju i kognitivno oštećenje te doprinijeti dnevnoj pospanosti. Mogu se razviti poremećaji spavanja u REM fazi; u ovom poremećaju, verbalizacija i nagli, moguće nasilni pokreti se mogu pojaviti tijekom REM spavanja, jer je paraliza koja se normalno pojavljuje tijekom REM spavanja odsutna. Poremećaj ponašanja u REM fazi sna je često praćen ranim neurodegenerativnim znakovima koji se javljaju primarno u bolesnika s alfa-sinukleinopatijama, a koji mogu prethoditi i/ili povećati rizik od razvoja Parkinsonove bolesti, multiple sistemske atrofije, ili demencije s Lewyjevim tjelešcima.
Neurološki simptomi koji nisu povezani s parkinsonizmom često se javljaju zbog sinukleinopatije drugih područja središnjeg, perifernog i autonomnog živčanog sustava. Slijede primjeri:
Gotovo univerzalna simpatička denervacija srca, pridonoseći ortostatskoj hipotenziji
Poremećaj pokretljivosti jednjaka, koji pridonosi disfagiji i povećanom riziku od aspiracije
Poremećaj pokretljivosti donjeg dijela crijeva, koji pridonosi konstipaciji
Poteškoće sa započinjanjem mokrenja ili urgencija, što može dovesti do inkontinencije (često)
Anosmija (često)
U nekih se bolesnika, neki od ovih simptoma javljaju prije motoričkih simptoma Parkinsonove bolesti i često se pogoršavaju s vremenom.
Seboroični dermatitis je također čest.
Dijagnoza
Dijagnoza Parkinsonove bolesti
Dijagnoza Parkinsonove bolesti je klinička. Na Parkinsonovu bolest treba posumnjati u bolesnika s karakterističnim unilateralnim tremorom u mirovanju, smanjenom pokretljivošću ili rigiditetom. Prilikom ispitivanja koordinacije testom prst-nos, tremor nestaje (ili se smanjuje) u ispitivanom udu.
Tijekom neurološkog pregleda, pacijenti ne mogu izvršavati brzo naizmjenične ili brze uzastopne pokrete. Osjet i snaga su obično očuvani. Refleksi su uredni, iako ih može biti teško izazvati zbog izraženog tremora ili rigiditeta.
Bradikinezija u sklopu Parkinsonove bolesti mora se razlučiti od smanjenog opsega pokreta i spastičnosti uslijed lezija kortikospinalnog puta. Za razliku od Parkinsonove bolesti, lezije kortikospinalnog trakta uzrokuju:
Parezu (slabost ili paralizu), pretežno u distalnim antigravitacijskim mišićima
Hiperrefleksiju
Ekstenzorni plantarni odgovor (Babinskijev znak)
Spastičnost koja povećava mišićni tonus proporcionalno brzini i stupnju rastezanja mišića, dok otpor iznenada ne popusti (fenomen džepnog nožića).
Dijagnoza Parkinsonove bolesti se potvrđuje prisustvom drugih karakterističnih znakova kao što su rijetko treptanje, oslabljena mimika lica i otežani hod. Posturalna nestabilnost također je prisutna, ali ako se pojavi u ranoj fazi bolesti, kliničari bi trebali razmotriti druge moguće dijagnoze.
U starijih osoba je potrebno isključiti druge moguće uzroke smanjenja spontanih pokreta ili skraćenog hoda, poput teške depresije, hipotireoze ili uporabe antipsihotika i nekih antiemetika prije postavljanja dijagnoze Parkinsonove bolesti.
Kako bi razlikovali Parkinsonovu bolest od sekundarnog ili atipičnog parkinsonizma, kliničari često testiraju osjetljivost na levodopu. Pozitivan, kontinuiran odgovor snažno upućuje na dijagnozu Parkinsonove bolesti. Skroman ili nikakav odgovor na .levodopu u dozama od najmanje 1200 mg/dan ukazuje na drugi oblik parkinsonizma Uzroci sekundarnog ili atipičnog parkinsonizma mogu se identificirati:
Temeljitom anamnezom, uključujući anamnezu o zaposlenju, lijekovima i obiteljsku anamnezu
Procjenom drugih neuroloških deficita koji su karakteristični za druge poremećaje
Neuroprikazivanjem ako bolesnici imaju atipične značajke (npr. rano padanje, rano slabljenje kognitivnih funkcija, ideomotorna apraksija [nesposobnost oponašanja ručnih gesta], hiperrefleksija)
Liječenje
Liječenje Parkinsonove bolesti
Karbidopa / levodopa (glavno uporište liječenja)
Amantadin, MAO tip B (MAO-B) inhibitori, ili, kod odabranih bolesnika, antikolinergici
Dopaminski agonisti
Inhibitori katehol O-metiltransferaze (COMT), uvijek se koriste s levodopom, osobito kada odgovor na levodopu slabi
Kirurgija, ako lijekovi u dovoljnoj mjeri ne kontroliraju simptome ili imaju nepodnošljive nuspojave
Vježbanje i mjere prilagodbe
Mnogi oralni lijekovi se obično koriste za ublažavanje simptoma Parkinsonove bolesti (vidi tablicu Neki često korišteni oralni antiparkinsonici).
Levodopa je najučinkovitiji lijek. Međutim, kad Parkinsonova bolest postane teška, ponekad ubrzo nakon postavljanja dijagnoze, odgovor na levodopu može oslabjeti, uzrokujući fluktuacije motoričkih simptoma i diskinezija (vidi ispod). Kako bi skratili vrijeme uzimanja levodope i time sveli ove učinke na najmanju moguću mjeru, kliničari mogu razmotriti liječenje mlađih pacijenata koji imaju blagu onesposobljenost prvo sljedećim lijekovima:
Međutim, ukoliko ovi lijekovi ne kontroliraju simptome u dovoljnoj mjeri, kliničari bi trebali odmah započeti liječenje levodopom jer se obično može uvelike poboljšati kvaliteta života. Dokazi sad upućuju na to da levodopa postaje neučinkovita zbog progresije bolesti, a ne zbog kumulativne izloženosti levodopi, kako se ranije vjerovalo, tako da rana upotreba levodope vjerojatno ne ubrzava neučinkovitost lijeka.
Doze se često smanjuju kod starijih pacijenata. Treba izbjegavati lijekove koji uzrokuju ili pogoršavaju simptome, posebno antipsihotike.
Levodopa, metabolički prekursor dopamina, prolazi krvno-moždanu barijeru u bazalne ganglije, gdje se dekarboksilira u dopamin. Istodobna primjena perifernog inhibitora dekarboksilaze karbidope sprječava dekarboksilaciju levodope u dopamin izvan mozga (periferno), smanjujući tako dozu levodope potrebnu za stvaranje terapeutskih razina u mozgu i smanjujući štetne učinke zbog dopamina u perifernoj cirkulaciji.
Levodopa je najučinkovitiji u ublažavanju bradikinezije, rigidnosti i često znatno smanjuje tremor.
Česte kratkoročne nuspojavelevodope su
Mučnina
Povraćanje
Omaglica
Česte dugoročne nuspojave uključuju:
Mentalne i psihijatrijske abnormalnosti (npr. delirij praćen konfuzijom, paranoje, vizualne halucinacije, "punding" [kompleksna, ponavljajuća, stereotipna ponašanja])
Motornu disfunkciju (npr. diskinezije, motorne fluktuacije)
Halucinacije i paranoja se javljaju najčešće u starijih pacijenata te u bolesnika koji imaju kognitivna oštećenja ili demenciju.
Doza kod koje se pojavljuju diskinezije sve je niža kako bolest napreduje. S vremenom, doza koja je potrebna za terapijsku korist i ona koja uzrokuje diskinezije postaje ista.
Doza karbidope / levodope se povećava svakih 4 do 7 dana, do postignuća maksimalne koristi ili pojave štetnih učinaka. Rizik od štetnih učinaka može se minimalizirati započinjanjem s niskom dozom, npr. polovinom 25/100 mg karbidopa / levodopa tablete tri ili četiri puta na dan (12,5 / 50 mg 3 ili 4 puta na dan) uz postupno povećanje doze do 4 puta na dan. Na temelju pacijentove tolerancije i odgovora, kliničari mogu povećati dozu svaki tjedan do 2 ili 3 tablete 4 puta dnevno. U rjeđim slučajevima, doza levodope može se povećati do 3 tablete 5 puta dnevno. Većina pacijenata s Parkinsonovom bolesti zahtijeva 400 do 1200 mg / dan levodope u podijeljenim dozama svakih 2 do 5 sati, a vrlo rijetko, kod nekih je pacijenata s malapsorpcijom potrebno i do 3000 mg / dan.
Poželjno je da se levodopa ne daje zajedno s hranom jer proteini u hrani mogu smanjiti apsorpciju levodope. Preporučuje se četiri do 5 doza levodope dnevno kako bi se smanjio učinak fluktuirajućih razina levodope u plazmi na različite bazalne ganglije, što može uzrokovati motoričke fluktuacije i diskinezije.
Ako prevladavaju periferni štetni učinci levodope (npr. mučnina, povraćanje, posturalna ošamućenost), povećanje količine karbidope može pomoći. Doze karbidope do 150 mg su sigurne i ne smanjuju učinak levodope.
Domperidon se može koristiti za liječenje nuspojava levodope (i drugih antiparkinsonskih lijekova). Blokira periferne dopamin receptore i ne prolazi krvno-moždanu barijeru. Smanjenjem dekarboksilacije levodope u dopamin, domperidon smanjuje periferne nuspojave levodopa, čime se smanjuju mučnina, povraćanje i ortostatska hipotenzija. Preporučene doze su
Trenutačno oslobađanje: 10 mg oralno 3 puta dnevno, po potrebi povećati do 20 mg 3 puta dnevno
Produženo oslobađanje: 30 do 60 mg jednom ujutro (ova doza može biti dovoljna za kontrolu perifernih nuspojava levodope)
Domperidon nije rutinski dostupan u SAD-u.
Rastopivi oralni oblik karbidope / levodope s trenutnim oslobađanjem se može uzeti bez vode; ovaj oblik je koristan kod pacijenata koji imaju teškoće s gutanjem. Doze su iste kao i za netopivu karbidopu/levodopu s trenutnim oslobađanjem..
Pripravak s kontroliranim otpuštanjem karbidope / levodope je dostupan; međutim, obično se koristi samo za liječenje noćnih simptoma, jer kad se uzima s hranom, apsorbira se neizvjesno te je duže prisutan u želudcu od oblika s trenutnim otpuštanjem.
Dostupni su ili se razvijaju novi oblici primjene levodope, ali nijedan se još nije pokazao boljim od karbidope/levodope 25/100 mg s trenutnim oslobađanjem.
Povremeno se levodopa mora koristiti za održavanje motoričke funkcije unatoč halucinacijama ili deliriju izazvanim levodopom. U takvim slučajevima halucinacije i delirij mogu se liječiti lijekovima.
Psihoza se liječi oralno kvetiapinom ili klozapinom; ti lijekovi, za razliku od ostalih antipsihotika (npr. risperidona, olanzapina, svih tipičnih antipsihotika), ne pogoršavaju simptome Parkinsonove bolesti. Kvetiapin se počinje davati u dozi od 25 mg jednom na dan i povećava se za 25 mg svakih 1 do 3 dana do doze od 400 mg navečer ili 200 mg 2 puta na dan. Iako je klozapin najučinkovitiji, njegova upotreba je ograničena zbog rizika agranulocitoze (procjenjuje se u oko 1% bolesnika). Doza klozapina iznosi 12,5 do 50 mg jednom dnevno do 12.5-25 mg dva puta dnevno. Bijela krvna slika se kontrolira jednom tjedno u razdoblju od 6 mjeseci, potom svaka 2 tjedna sljedećih 6 mjeseci, a zatim svakih 4 tjedna nakon toga. Međutim, učestalost kontrole može varirati ovisno o broju bijelih krvnih stanica. Novija istraživanja ukazuju da je pimavanserin učinkovit za psihotične simptome, a ne pogoršava simptome Parkinsonove bolesti; također, čini se da nije potrebno kontinuirano praćenje primjene lijeka. U iščekivanju daljnjih potvrda o djelotvornosti i sigurnosti, pimavanserin može postati lijek izbora za psihozu u Parkinsonovoj bolesti.
Nakon 2 do 5 godina liječenja, većina pacijenata osjeća fluktuacije u odgovoru na levodopu, a kontrola simptoma može nepredvidivo fluktuirati između učinkovite i neučinkovite (fluktuacije on-off), kako odgovor na levodopu počinje slabjeti. Simptomi se mogu pojaviti prije sljedeće planirane doze (tzv. off efekt). Diskinezije i off učinci rezultat su kombinacije farmakokinetičkih svojstava levodope (osobito njezinog kratkog poluživota kao oralnog lijeka) i progresije bolesti.
U ranoj fazi Parkinsonove bolesti postoji dovoljno preživjelih neurona da ublaži bilo kakvo prezasićenje dopaminergičkih receptora u substanciji nigri. Kao rezultat toga, manja je vjerojatnost pojave diskinezija, a terapeutski učinak levodope traje dulje zbog ponovnog preuzimanja prekomjerne levodope i ponovne upotrebe. Kako se dopaminergički neuroni dodatno iscrpljuju, svaka doza levodope sve više zasićuje dopaminske receptore, što dovodi do diskinezija i motoričkih fluktuacija zbog toga što količine levodope koja dospije do substancije nigre postaje ovisna o poluživotu u plazmi levodope (1,5 do 2 sata).
Međutim, diskinezije su uglavnom rezultat progresije bolesti i nisu izravno povezane s kumulativnom izloženošću levodopi, kako se ranije vjerovalo. Napredovanje bolesti povezano je s pulsnom oralnom primjenom levodope, koja senzibilizira i mijenja glutamatinergičke receptore, osobito NMDA (N-metil-d-aspartat) receptore. Na koncu, nakon svake doze lijeka period poboljšanja se skraćuje, a lijekom izazvane diskinezije variraju od akinezije do diskinezija. Tradicionalno, takve promjene se rješavaju tako što se doza levodope održava što je moguće nižom i koriste se što kraći intervali doziranja svakih 1 do 2 sata, što je nepraktično. Alternativne metode za smanjenje "off" (akinetičkih) vremena uključuju dodatnu upotrebu dopaminskih agonista, kao i COMT i/ili MAO inhibitora; amantadin može pomoći s diskinezijama.
Formulacija levodope / karbidope u obliku intestinalnog gela (dostupan u Europi) se može dati pomoću pumpe spojene na cjevčicu za hranu koja je postavljena u proksimalnom tankom crijevu. Ta formulacija se proučava kao tretman za pacijente koji imaju ozbiljne motoričke oscilacije i / ili diskinezije koje se ne mogu kontrolirati lijekovima, a koji nisu kandidati za duboku stimulaciju mozga. Čini se da ova formulacija uvelike smanjuje "off" efekte i povećava kvalitetu života.
Amantadin se najčešće koristi za:
Amantadin je koristan kao monoterapija za rani, blagi parkinsonizam, a kasnije se može koristiti za pojačavanje učinaka levodope. Može povećati dopaminergičku aktivnost, antikolinergički učinak ili oboje. Amantadin je također antagonist NMDA-receptora i stoga može pomoći u usporavanju napredovanja Parkinsonove bolesti i diskinezija. Ako se koristi kao monoterapija, amantadin često gubi svoj efekt nakon nekoliko mjeseci.
Dopaminski agonisti
Ovi lijekovi izravno aktiviraju dopaminske receptore u bazalnim ganglijima. Oni uključuju:
Pramipeksol (0,75 do 4,5 mg peroralno [ukupna dnevna doza] )
Ropinirol (3 do 6 mg / dan peroralno do 24 mg / dan [ukupna dnevna doza])
Rotigotin (transdermalno 2 do 8 mg [ukupna dnevna doza])
Apomorfin (daje se injekcijom 2 do 30 mg [ukupna dnevna doza])
Apomorfin se koristi za liječenje akutne intermitentne bradikinezije; doza je 2 do 30 mg supkutano prema potrebi, počevši od 2 mg jednom dnevno, s postupnim povećanjem do najviše 6 mg 5 puta dnevno).
Bromokriptin se i dalje koristi u nekim zemljama, ali se u Sjevernoj Americi njegova upotreba uglavnom ograničila na liječenje adenoma hipofize jer povećava rizik od fibroze srčanih zalistaka i pleuralne fibroze.
Pergolid, stariji ergotski agonist dopamina, povučen je s tržišta zbog povećanog rizika od fibroze srčanih zalistaka.
Oralni agonisti dopamina mogu se koristiti kao monoterapija, ali su kao takvi rijetko učinkoviti duže od nekoliko godina. Korištenje ovih lijekova na početku liječenja, uz male doze levodope, može biti korisno u bolesnika s visokim rizikom od diskinezija i on-off učinaka (primjerice, u bolesnika <60 godina). Međutim, agonisti dopamina mogu biti korisni u svim stadijima bolesti, uključujući i dodatnu terapiju u kasnijim stadijima. Nuspojave agonista dopamina mogu ograničiti njihovu upotrebu. U 1 do 2% bolesnika, ovi lijekovi mogu izazvati kompulzivno kockanje, prekomjerno kupovanje, hiperseksualnost ili prejedanje, što zahtijeva smanjenje doze ili povlačenje uzročnog lijeka i eventualno izbjegavanje te skupine lijekova.
Pramipeksol i ropinirol se mogu koristiti umjesto ili s levodopom u ranoj fazi Parkinsonove bolesti ili, ako je potrebno i nije kontraindicirano, kao dodatak liječenju uznapredovale bolesti. Ovi lijekovi imaju poluživot od 6 do 12 sati i mogu se uzeti kao pripravak s trenutnim otpuštanjem 3 puta dnevno. Također se mogu uzimati kao pripravci s produljenim otpuštanjem jednom dnevno, čime se smanjuju pikovi i padovi koncentracije u krvi. Dnevna pospanost je česta nuspojava.
Rotigotin, koji se daje transdermalno jednom na dan, pruža kontinuiraniju dopaminsku stimulaciju od lijekova danih drugim putevima. Početna doza je 2 mg jednom na dan i obično se povećava do 6 mg jednom na dan. Izvan SAD-a se mogu preporučiti više doze (8 mg).
Apomorfin je injekcijski agonist dopamina koji se koristi kao terapija spašavanja kada su neželjeni učinci česti i ozbiljni. Početak djelovanja je brz (5 do 10 minuta), ali je djelovanje kratko (od 60 do 90 minuta). Apomorfin 2 do 6 mg supkutano može se dati i do 5 puta na dan po potrebi. Prvo se daje testna doza od 2 mg kako bi se provjerilo postojanje ortostatske hipotenzije. Krvni tlak se provjerava u ležećem i stojećem položaju prije davanja lijeka te potom 20, 40 i 60 minuta poslije. Druge nuspojave su slične kao kod agonista dopamina. Mučnina se može spriječiti trimetobenzamidom 300 mg oralno 3 puta dnevno 3 dana prije početka primjene apomorfina i nastavljanjem s primjenom trimetobenzamidina u prva dva mjeseca liječenja.
Apomorfin putem supkutane pumpe dostupan je u nekim zemljama; može se koristiti umjesto levodopa pumpe kod pacijenata koji imaju uznapredovalu Parkinsonovu bolest i koji nisu kandidati za funkcionalnu operaciju.
Selektivni MAO-B inhibitori
Selektivni MAO-B inhibitori su selegilin i razagilin.
Selegilin inhibira jedan od dva glavna enzima koji razgrađuju dopamin u mozgu, produžujući tako djelovanje svake doze levodope. IKod nekih pacijenata s blagim neželjenim učincima, selegilin pomaže produžiti učinkovitost levodope, U početku korišten kao monoterapija,selegilin kontrolira blage simptome; zbog toga se primjena levodope može odgoditi za oko godinu dana. Doza od 5 mg oralno 2 puta na dan ne uzrokuje hipertenzivnu krizu, koja se, zbog metabolita sličnih amfetaminu, ponekad dogodi kad pacijenti koji uzimaju neselektivni MAO inhibitor konzumiraju tiramin u hrani (npr. neki sirevi). Iako gotovo bez nuspojava,selegilin ♦selegilin♦ može pojačati diskinezije izazvane levodopom, mentalne i psihijatrijske nuspojave i mučninu, što zahtijeva smanjenje doze levodope. Selegilin je također dostupan u formulaciji za bukalnu apsorpciju (zydis-selegiline).
Razagilin inhibira isti enzim kao i selegilin. Djelotvoran je i dobro se podnosi u ranoj i kasnoj bolesti; primjena razagilina 1 mg oralno jednom dnevno slična je primjeni selegilina. Za razliku od selegilina, nema metabolite slične amfetaminu, pa je teoretski rizik od hipertenzivne krize pri istovremenoj konzumaciji tiramina manji s razagilinom.
Antikolinergički lijekovi
Antikolinergički lijekovi se mogu koristiti kao monoterapija u ranoj fazi Parkinsonove bolesti i kasnije kao dodatak levodopi. Najučinkovitiji su za tremor. Doze se povećavaju vrlo sporo. Nuspojave mogu uključivati kognitivna oštećenja i suha usta, što je posebno neugodno za starije pacijente i može biti glavni problem kod korištenja tih lijekova. Zbog toga se antikolinergički lijekovi obično koriste samo u mladih bolesnika s tremor-dominantnom Parkinsonovom bolesti ili s nekom distoničkom komponentom. Rijetko se upotrebljavaju kao pomoćno liječenje u starijih bolesnika koji nemaju kognitivna oštećenja ili psihijatrijske poremećaje.
Neke studije koje koriste model miša pokazuju da bi korištenje antikolinergika trebalo biti ograničen jer se čini da ovi lijekovi povećavaju tau patologiju i neurodegeneraciju; stupanj povećanja korelira s centralnom antikolinergičkom aktivnosti (1,2).
Najčešće korišteni antikolinergički lijekovi su:
Benztropin: 0,5 mg noću do 1 mg 2 puta dnevno do 2 mg 3 puta dnevno
Triheksifenidil: 1 mg 3 puta dnevno do 2 do 5 mg 3 puta dnevno
Antihistaminici s antikolinergičkim učinkom (npr. difenhidramin 25 do 50 mg 2 do 4 puta na dan, orfenadrin 50 mg peroralno 1 do 4 puta na dan) su ponekad učinkoviti u liječenju tremora.
Antikolinergički triciklički antidepresivi (npr. amitriptilin 10 do 150 mg oralno prije spavanja), ako se koriste za depresiju, mogu biti korisni kao dodatak levodopi.
Katehol O-metiltransferaza inhibitori (COMT)
Ovi lijekovi (npr. entakapon, tolkapon) inhibiraju razgradnju levodope i dopamina i stoga se čine korisnim dodacima levodopi. Obično se koriste kod pacijenata koji su uzimali levodopu dulje vrijeme kada odgovor na levodopu progresivno slabi na kraju intervala doziranja (poznato kao "wearing-off" efekt).
Entakapon se može koristiti u kombinaciji s levodopom i karbidopom. Za svaku dozu levodope, daje se 200 mg entakapona, do najviše 200 mg 8 puta dnevno.
Tolkapon je jači COMT inhibitor jer prelazi krvno-moždanu barijeru; međutim, manje se koristi, jer rijetko može uzrokovati toksičnu leziju jetre. Odgovarajući je izbor ako entakapon nema dovoljnu kontrolu "off" učinaka. Doza tolkapona se postepeno povećava od 100 do 200 mg 3 puta na dan. Jetreni enzimi se moraju periodično kontrolirati. Tolkapon treba prekinuti ako se razine alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) povećaju dvostruko iznad gornje granice normalnog raspona, ili više, ili ako simptomi i znakovi upućuju na oštećenje jetre.
Opikapon je novi COMT inhibitor 3. generacije (nedavno odobren u SAD-u) koji se čini učinkovitim i sigurnim kod pacijenata s Parkinsonovom bolešću. Za razliku od tolkapona i poput entakapona, opikapon ne zahtijeva praćenje povremenim laboratorijskim testovima ili višestrukim oralnim doziranjem. Preporučena doza je 50 mg prije spavanja.
Neki često korišteni oralni antiparkinsoniciLijek | Početna doza | Prosječna dnevna doza i maksimalna doza ako je primjenjivo | Glavne nuspojave |
|---|
*Antikolinergici se ne bi trebali koristiti u starijih pacijenata ukoliko je moguće. S obzirom na to da ti lijekovi imaju nuspojave i zbog toga što nedavni rezultati ukazuju na to da mogu povećati tau patologiju i neurodegeneraciju, njihova upotreba bi trebala biti ograničena. |
††Selegilin je također dostupan u formulaciji za bukalnu primjenu. |
‡‡Entakapon je također dostupan u tabletama u trostrukoj kombinaciji (karbidopa, levodopa i entakapon). |
Dopaminski prekursori |
|---|
Karbidopa / levodopa 10/100, 25/100 ili 25/250 mg (trenutno oslobađanje ili rastopivi oblik) | 1/2-1 tableta od 25/100 mg 3 puta ili 4 puta na dan. | 1-3 tableta od 25/100 mg četiri puta na dan | Centralne: pospanost, zbunjenost, ortostatska hipotenzija, psihotični poremećaji, noćne more, diskinezije Periferne: mučnina, anoreksija, navala crvenila, abdominalni grčevi, konstipacija, palpitacije Uz nagli prekid: maligni neuroleptički sindrom |
Karbidopa / levodopa 25/100 ili 50/200 mg (s kontroliranim oslobađanjem, preporučuje se samo za noćne [ne dnevne] simptome) | 1 tableta od 25/100 mg prije spavanja | 2 tablete 50/200 mg prije spavanja |
Antivirusni lijekovi |
|---|
Amantadin | 100 mg jednom dnevno | 100–200 mg peroralno dva puta dnevno | Zbunjenost, urinarna retencija, edem nogu, povišeni očni tlak, livedo retikularis Rijetko, s prekidom ili smanjenjem doze: maligni neuroleptički sindrom |
Dopaminski agonisti |
|---|
Pramipeksol | 0,125 mg 3 puta dnevno | 0,5-1 mg 3 puta dnevno Maksimalna doza: 4,5 mg / dan Formulacija s produljenim oslobađanjem: može se dozirati jednom ili dva puta na dan | Mučnina, povraćanje, ošamućenost (zbog ortostatske hipotenzije), halucinacije, poremećaj kontrole impulsa (kockanje, kupnja, pretjerano jedenje, skupljanje) Samo s rotigotinskim flasterom, crvenilo, svrbež i oticanje nogu i na mjestu primjene |
Ropinirol | 0,25 mg 3 puta dnevno | 3-4 mg 3 puta dnevno Maksimalna doza: 24 mg na dan Formulacija s produljenim oslobađanjem: može se dozirati jednom na dan |
Rotigotin | 2 mg dnevno (flaster) | 4, 6 ili 8 mg dnevno u flasteru koji se stavlja svakodnevno |
Antikolinergički lijekovi* |
|---|
Benztropin | 0,5 mg po noći | 1 mg 2 puta dnevno–2 mg 3 puta dnevno | Pospanost, suha usta, retencija urina, opstipacija, zamagljen vid Osobito u starijih pacijenata: zbunjenost, delirij, oštećena termoregulacija zbog smanjenog znojenja |
Triheksifenidil | 1 mg 3 puta dnevno | 2-5 mg 3 puta dnevno |
Inhibitori monoamin oksidaze tip B (MAO-B) |
|---|
Razagilin | 0,5 mg jednom na dan | 1-4 mg jednom na dan | Mučnina, nesanica, somnolencija, edem |
Selegilin†† | 5 mg jednom na dan | 5 mg 2 puta dnevno, uz doručak i ručak | Moguće pojačanje mučnine, nesanice, zbunjenosti i diskinezija kada se daje s levodopom |
Katehol O-metiltransferaza inhibitori (COMT) |
|---|
Entakapon‡‡ | 200 mg uz svaku dozu levodope | 200 mg uz svaku dozu levodope Maksimalna doza: 200 mg 8 puta na dan | Zbog povećane bioraspoloživosti levodope: diskinezije, mučnina, zbunjenost, halucinacije Nevezano uz levodopu: bol u leđima, proljev, promjene u boji urina S tolkaponom, rizik za toksičnost jetre (rijetko) |
Opicapone | 50 mg prije spavanja | 50 mg prije spavanja |
Tolkapon | 100 mg 3 puta dnevno | 100–200 mg 3 puta dnevno |
Kirurški zahvat
Ako su lijekovi neučinkoviti i / ili imaju nepodnošljive nuspojave, može se razmotriti operativno liječenje, uključujući i duboku stimulaciju mozga i kirurgiju lezije.
Duboka stimulacija mozga subtalamičkog nukleusa ili globus pallidus internusa često se preporučuje pacijentima s levodopom izazvanim diskinezijama ili značajnim motoričkim fluktuacijama; ovaj postupak može modulirati prekomjernu aktivnost u bazalnim ganglijima i tako smanjiti simptome Parkinsonove bolesti kod pacijenata s Parkinsonovom bolešću. Za pacijente koji imaju samo tremor, ponekad se preporučuje stimulacija ventralne intermedijatne jezgre talamusa. Međutim, budući da većina pacijenata ima i druge simptome, preferira se stimulacija subtalamičke jezgre, koja ublažava tremor, kao i druge simptome. Kad je glavni problem neadekvatna kontrola diskinezija ili kad pacijenti imaju povećan rizik od kognitivnog pada, globus palidus internus je dobra meta.
Kirurgija lezije ima za cilj zaustaviti prekomjernu aktivnost usmjerenu na talamus iz globus palidus internusa; talamotomija se ponekad radi za kontrolu tremora u bolesnika s Parkinsonovom bolešću u kojoj dominira tremor. Međutim, lezijska kirurgija nije reverzibilna i ne može biti modulirana s vremenom; bilateralne lezijske operacije se ne preporučuju jer mogu imati ozbiljne nuspojave kao što su disfagija i dizartrija. Kirurgija lezije koja uključuje subtalamičku jezgru je kontraindicirana jer uzrokuje teški oblik balizma.
Izbor pacijenata najvažniji je čimbenik za uspješnu funkcionalnu kirurgiju Parkinsonove bolesti. Kirurgija se obično razmatra kada je liječenje onesposobljavajućih diskinezija i/ili motoričkih fluktuacija neučinkovito ili ozbiljno ograničeno. Liječenje lijekovima može biti neadekvatno jer lijek ima štetne učinke koji sprječavaju daljnje povećanje doze levodope koja bi mogla ublažiti simptome.
Ostali selekcijski kriteriji uključuju:
Parkinsonova bolest prisutna 5 do 15 godina
Starost bolesnika < 70 godina
Bez značajnog kognitivnog pada, bez afektivnog poremećaja i, ovisno o očekivanom životnom vijeku, bez terminalne bolesti (npr. rak, kronično zatajenje bubrega, zatajenje jetre, značajna kardiopatija, nekontrolirana šećerna bolest ili hipertenzija)
Bolesnici s kognitivnim oštećenjem, demencijom ili psihijatrijskim poremećajem nisu pogodni kandidati za operaciju jer neurokirurško liječenje može pogoršati kognitivno oštećenje i psihijatrijske poremećaje, a rizik od dodatnog mentalnog oštećenja je veći od koristi bilo kakvog poboljšanja motoričke funkcije.
Fokusirani ultrazvuk visokog intenziteta (HIFU)
MR-om vođeni fokusirani ultrazvuk visokog intenziteta može se koristiti za kontrolu ozbiljnog tremora otpornog na lijekove u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. Ovim postupkom, ventralna intermedijarna jezgra talamusa može se ablirati uz minimalan rizik od krvarenja i infekcije, što se može dogoditi kada se koriste invazivni neurokirurški postupci.
Provode se studije kako bi se utvrdila sigurnost i učinkovitost fokusiranog ultrazvuka visokog intenziteta vođenog MR-om koji ima za cilj liječenje tremora, rigidnosti, akinezije i drugih kardinalnih znakova Parkinsonove bolesti ciljanjem na subtalamičku jezgru i globus palidus internus (3).
Fizikalne mjere
Cilj je postizanje maksimalne aktivnosti. Bolesnici trebaju obavljati svakodnevne aktivnosti što je duže moguće. Ukoliko to ne mogu, fizikalna ili radna terapija, koja može uključivati redovno vježbanje, može pomoći u fizičkom kondicioniranju. Terapeuti mogu naučiti pacijente adaptivnim strategijama i pomoći im napraviti odgovarajuće prilagodbe u kući (npr. postavljanje rukohvata kako bi se smanjio rizik od pada).
Za sprječavanje ili ublažavanje konstipacije (koja može nastati zbog bolesti, antiparkinsonika, i / ili neaktivnosti), bolesnici bi trebali konzumirati dijetu s visokim unosom vlakana, vježbati kad je to moguće i piti dovoljne količine tekućine. Stanje mogu poboljšati dijetetski nadomjesci (npr. psilijum) i laksativi (npr. bisakodil 10 do 20 mg peroralno jedan pute na dan).
Njegovatelji i pitanja kraja života
Zbog toga što je Parkinsonova bolest progresivna, bolesnicima je na kraju potrebna pomoć u svakodnevnim aktivnostima. Njegovateljima treba omogućiti resurse koji im pomažu učiti o fizičkim i psihičkim učincima Parkinsonove bolesti te o načinima kako pomoći pacijentu da funkcionira što je bolje moguće. S obzirom na to da je takva skrb naporna i stresna, njegovatelje treba ohrabriti da se obratite grupama podrške za socijalnu i psihološku potporu.
Na kraju će većina pacijenata postati nepokretna s teškim invaliditetom. Ponekad osobe nisu u stanju jesti, čak ni uz pomoć. Zbog toga što gutanje postaje sve teže, smrt zbog aspiracijske upale pluća je rizik. Za pojedine pacijente, starački dom može biti najbolje mjesto za njegu.
Bolesnici s Parkinsonovom bolesti bi prije nego što postanu onesposobljeni trebali donijeti direktive koje ukazuju kakvu medicinsku njegu žele na kraju života.
Literatura
1. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, Uchiyama T, Arai K: Anticholinergics boost the pathological process of neurodegeneration with increased inflammation in a tauopathy mouse model. Neurobiol Dis 2012 45 (1):329–36, 2012. doi: 10.1016/j.nbd.2011.08.017
2. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, et al: Does anticholinergic activity affect neuropathology? Implication of neuroinflammation in Alzheimer's disease. Neurodegener Dis 15 (3):140-148, 2015. doi: 10.1159/000381484
3. Moosa S, Martínez-Fernández R, Elias WJ, et al: The role of high-intensity focused ultrasound as a symptomatic treatment for Parkinson's disease. Mov Disord 34 (9):1243–1251, 2019. doi: 10.1002/mds.27779 Epub 2019 Jul 10.
Ključne točke
Parkinsonova bolest je sinukleinopatija te se stoga može preklapati s drugim sinukleinopatijama (npr. demencijom Lewyjevih tjelešaca, multiplom sistemskom atrofijom).
Sumnja na Parkinsonovu bolest se postavlja na temelju karakterističnih obilježja: tremora u mirovanju, rigiditeta, trome i smanjene pokretljivosti i posturalne te hodne nestabilnosti.
Razlikujte Parkinsonovu bolest od poremećaja koji uzrokuju slične simptome uglavnom na temelju anamneze i rezultata fizičkog pregleda, ali također testirajte i odgovor na levodopu; ponekad je neuroimaging koristan.
Tipično se koristi levodopu/karbidopu (glavni oslonac liječenja), ali i drugi lijekovi (amantadin, dopaminski agonisti, MAO-B inhibitori, COMT inhibitori) mogu se koristiti prije i/ili s levodopom/karbidopom.
Razmislite o kirurškim zahvatima, kao što je duboka stimulacija mozga, ako pacijenti imaju refraktorne simptome pri uzimanju optimalne terapije lijekova i nemaju kognitivnih oštećenja ili psihijatrijskih poremećaja.