Liječenje epileptičkih napadaja lijekovima

Autor: Bola Adamolekun, MD

Urednik sekcije: doc. prim. dr. sc. Hrvoje Budinčević, dr. med.

Prijevod: Ana Sruk, dr. med.

Ni jedan antiepileptički lijek ne može kontrolirati sve vrste epileptičkih napadaja i različiti pacijenti zahtijevaju različite vrste lijekova. Neki pacijenti zahtijevaju više lijekova. (See also the practice guideline for the treatment of refractory epilepsy from the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society [1, 2].)

Rijetko, antiepileptički lijek koji je učinkovit za jednu vrstu napadaja može pogoršavati drugu vrstu napadaja.

Literatura

1. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new-onset epilepsy. Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 91 (2):74–81, 2018. doi: 10.1212/WNL.0000000000005755 Epub 2018 Jun 13.
2. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment-resistant epilepsy. Epilepsy Curr 18 (4):269–278, 2018. doi: 10.5698/1535-7597.18.4.269

Principi dugotrajnog liječenja

Postoje neki opći principi kod propisivanja antiepileptičkih lijekova:

Jedan lijek, obično prvi ili drugi pokušani, kontrolira epileptičke napadaje u oko 60% pacijenata.
Ukoliko se napadaji teško kontroliraju od početka (u 30 do 40% pacijenata), naposljetku će biti potrebno ≥ 2 lijekova.
Ako se napadaji ne mogu kontrolirati (refraktorni na adekvatne doze ≥ 2 lijekova), pacijenti trebaju biti upućeni u centar za epilepsiju na procjenu jesu li kandidati za kirurško liječenje.

Neki lijekovi (npr. fenitoin, valproat), kada se daju intravenski ili peroralno, dosežu vrlo brzo ciljanu terapijsku širinu. Drugi lijekovi (npr. lamotrigin, topiramat) se započinju u relativno niskoj dozi koja se tada postupno povećava kroz nekoliko tjedana do standardne terapijske doze, ovisno o tjelesnoj masi. Dozu treba prilagoditi pacijentovoj podnošljivosti lijeka. Neki pacijenti imaju simptome toksičnosti lijeka kod niskih koncentracija lijeka u krvi dok drugi podnose visoke koncentracije bez simptoma. Ako se napadaji nastavljaju pojavljivati, doza lijeka se postupno povećava.

Prikladna doza bilo kojeg antiepileptičkog lijeka je najniža doza koja sprečava sve napadaje s najmanje neželjenih učinaka, neovisno o koncentraciji u krvi. Koncentracije lijeka u krvi su samo smjernice. Nakon što je poznat odgovor na lijek, više je koristan klinički tijek nego mjerenje koncentracije lijeka u krvi.

Savjeti i zamke

Odredite dozu lijeka pomoću kliničkih kriterija (najniža doza koja zaustavlja napadaje i ima najmanje neželjenih učinaka), bez obzira na koncentraciju u krvi.

Ako se toksičnost razvije prije nego se uspostavi kontrola napadaja, doza lijeka se smanjuje na prethodnu (netoksičnu) dozu. Zatim se postupno uvodi drugi lijek u niskoj dozi koja se postupno povećava dok se ne postigne kontrola napadaja. Pacijente treba pomno pratiti radi moguće interakcije lijekova koja može utjecati na brzinu razgradnje lijeka. Doza početnog lijeka se tada postupno smanjuje te konačno potpuno ukida.

Uzimanje više antiepileptičkih lijekova treba izbjegavati zbog veće učestalosti neželjenih učinaka, loše suradljivosti i interakcija lijekova. Dodavanje drugog lijeka pomaže kod 10% pacijenata, no učestalost neželjenih učinaka se udvostručuje. Koncentracija antiepileptičkih lijekova u krvi može se može mijenjati ovisno o drugim lijekovima, i obrnuto. Liječnici bi trebali biti svjesni svih interakcija lijekova prije nego propišu novi lijek.

Jednom kada se uspostavi kontrola napadaja, lijek treba nastaviti primjenjivati bez prestanka dok pacijenti nisu bez napadaja najmanje 2 godine. Tada se može razmotriti ukidanje lijeka. Većina tih lijekova može se smanjivati za 10% svaka 2 tjedna.

Veća je vjerojatnost da će doći do ponovne pojave napadaja ako su pacijenti prethodno imali nešto od sljedećeg:

Epilepsija od djetinjstva
Potreba za > 1 lijekom za kontrolu napadaja
Prethodni napadaji za vrijeme uzimanja antiepileptičkih lijekova
Žarišni ili miokloni napadaji
Podležeća statička (neprogresivna) encefalopatija
Abnormalni elektroencefalogram (EEG) nalaz u posljednjih godinu dana
Strukturalne lezije (vidi na neuroslikovna obrada)

Kod pacijenata koji imaju ponovnu pojavu napadaja, 60% ih ima unutar 1 godine i 80% unutar 2 godine. Pacijente koji imaju ponovnu pojavu napadaja kada ne uzimaju antiepileptičke lijekove treba liječiti kroz neodređeno vrijeme.

Izbor antiepileptičkih lijekova kod dugotrajnog liječenja

Izbor lijeka ovisi o vrsti napadaja (vidi tablicu Izbor antiepileptičkih lijekova). Za više specifičnih informacija, vidi Specifčnosti antiepileptiički lijekovi.

Lijekovi se tradicionalno dijele na skupinu starijih i novijih, ovisno o tome kada su postali dostupni. Međutim, neki takozvani noviji lijekovi su dostupni već duži niz godina.

Antiepileptički lijekovi širokog spektra (koji su djelotvorni za žarišne i različite vrste generaliziranih napadaja) uključuju:

Lamotrigin
Levetiracetam
Topiramat
Valproat
Zonisamid

Za žarišne napadaje i generalizirane toničko-kloničke napadaje, noviji antiepileptički lijekovi (npr. klobazam, klonazepam, felbamat, lakozamid, lamotrigin, levetiracetam, okskarbazepin, pregabalin, tiagabin, topiramat, zonisamid) nisu učinkovitiji od utvrđenih lijekova. Međutim, noviji lijekovi imaju manje neželjenih učinaka i bolje se podnose.

Epileptički (ranije, infantilni) spazmi, atonički napadaji, i miokloni napadaji teško se liječe. Izbor lijeka je valproat i potom klonazepam. Za epileptičke spazme su često djelotvorni kortikosteroidi kada se daju u trajanju 8–10 tjedana. Optimalna doza je sporna. Može se primijeniti adrenokortikotropni hormon (ACTH) 20-60 jedinica IM jednom dnevno. Ketogena dijeta (dijeta s vrlo visokim udjelom masnoća koja uzrokuje ketozu) može pomoći, ali ju je teško održavati.

Za juvenilnu mioklonu epilepsiju obično se preporučuje doživotno liječenje s valproatom ili drugim antiepileptikom. Karbamazepin, okskarbazepin ili gabapentin mogu pogoršati napadaje. Lamotrigin se može koristiti kao monoterapija druge linije (npr. žene generativne dobi) ili dodatno liječenje za juvenilnu mioklonu epilepsiju; međutim, može pogoršati mioklone napadaje kod nekih pacijenata s juvenilnom mioklonom epilepsijom.

Za febrilne konvulzije , lijekovi se ne preporučuju, osim ako djeca imaju epileptičke napadaje koji nisu vezani uz febrilitet. Ranije su mnogi liječnici propisivali fenobarbiton i druge antiepileptičke lijekove djeci s kompliciranim febrilnim konvulzijama kako bi spriječili epileptičke napadaje koji nisu vezani uz febrilitet, no to se nije pokazalo učinkovito, dok je dugotrajno uzimanje fenobarbitona uzrokovalo smanjenje sposobnosti učenja.

Za epileptičke napadaje uslijed ustezanja od alkohola, antiepileptički lijekovi se ne preporučuju. Umjesto toga, liječenje sindroma ustezanja dovodi do sprječavanja napadaja. Liječenje obično uključuje benzodiazepine.

Izbor antiepileptičkih lijekova

Vrsta	Lijekovi	Svrha
OPASKA: Ezogabin je povučen s tržišta zbog ograničene uporabe; lijek je na kutiji imao upozorenje za abnormalnosti mrežnice i potencijalni gubitak vida.
* Karbamazepin, fenitoin i lamotrigin mogu pogoršati mioklonus i pogoršati napadaje u bolesnika s Dravetovim sindromom.
Lamotrigin može pogoršavati mioklone napadaje kod nekih pacijenata s juvenilnom mioklonom epilepsijom.
Primarni generalizirani toničko-klonički napadaji	Divalproex Valproat	Monoterapija prvog izbora
	Lamotrigin Levetiracetam Topiramat	Monoterapija drugog izbora ili dodatna terapija
	Perampanel Zonisamid	Dodatna terapija
	Fenobarbital	Unatoč učinkovitosti, često se smatra monoterapijom drugog izbora jer djeluje sedativno i može uzrokovati probleme u ponašanju i učenju kod djece
Različite vrste žarišnih napadaja i žarišnih s prelaskom u bilateralne toničko-kloničke napadaje	Karbamazepin Fosfenitoin Lamotrigin Levetiracetam Okskarbazepin Fenitoin Topiramat	Monoterapija prvog izbora
	Cenobamat Divalproex Eslikarbazepin gabapentin Lakozamid Perampanel Pregabalin Valproat Zonisamid	Monoterapija drugog izbora ili dodatna terapija
	Klobazam felbamat Tiagabin Vigabatrin	Monoterapija trećeg izbora ili dodatna terapija
	Fenobarbital	Unatoč učinkovitosti, često se smatra manje poželjnim jer djeluje sedativno i uzrokuje probleme u ponašanju kod djece
Tipični nemotorički (apsans) napadaji	Divalproex Etosuksimid Lamotrigin Valproat	Monoterapija prvog izbora
	Klobazam Levetiracetam Topiramat Zonisamid	Isto učinkoviti
Atipični nemotorički (apsans) napadaji Nemotorički napadaji povezani s drugim vrstama napadaja	Divalproex Felbamat Lamotrigin Topiramat Valproat	Monoterapija prvog izbora
	Klonazepam	Isto učinkovit, često dolazi do razvoja tolerancije
	Acetazolamid	Rezerviran za refraktorne slučajeve
Epileptički (infantilni) spazmi Atonički napadaji Miokloni napadaji	Divalproex Valproat	Monoterapija prvog izbora
	Vigabatrin	Monoterapija prvog izbora; opasnost od nepovratnih oštećenja vidnog polja
	Klonazepam	Lijekovi drugog izbora
Dravetov sindrom*	Kanabidiol Klobazam Topiramat Valproat	Dodatna terapija
Tonički i/ili atonički napadaji u Lennox-Gastautovu sindromu	Divalproex Lamotrigin Topiramat Valproat	Monoterapija prvog izbora
	Kanabidiol	Dodatna terapija
	Klobazam Felbamat Zonisamid	Ponekad alternativna ili dodatna terapija za atoničke napadaje
Juvenilna mioklona epilepsija	Divalproex Valproat	Monoterapija prvog izbora
	Lamotrigin† Levetiracetam Topiramat Zonisamid	Monoterapija drugog izbora ili dodatna terapija
Neklasificirani napadaji	Divalproex Valproat	Monoterapija prvog izbora
	Lamotrigin	Monoterapija drugog izbora
	Levetiracetam Topiramat Zonisamid	Monoterapija trećeg izbora ili dodatna terapija
Epileptički status	Fosfenitoin Fenitoin Levetiracetam Valproat	Monoterapija prvog izbora

Neželjeni učinci

Različiti neželjeni učinci antiepileptičkih lijekova mogu utjecati na izbor lijeka kod pojedinog pacijenta. Na primjer, antiepileptički lijekovi koji uzrokuju debljanje (npr. valproat) nisu najbolja opcija za pacijente s prekomjernom tjelesnom masom, tako ni topiramat ili zonisamid nisu pogodni za pacijente koji su imali bubrežne kamence.

Neki neželjeni učinci antiepileptičkih lijekova mogu se umanjiti s postupnim povećanjem doze.

Općenito, noviji antiepileptički lijekovi imaju prednosti, kao što su bolja podnošljivost, manja sedacija i manje interakcija lijekova.

Svi antiepileptički lijekovi mogu izazvati alergijski osip nalik na onaj kod šarlaha ili morbila.

Neki antiepileptički lijekovi mogu pogoršati neke vrste napadaja. Na primjer, pregabalin i lamotrigin mogu pogoršati mioklone napadaje; karbamazepin može pogoršati apsans, mioklone i atoničke napadaje.

Druge nuspojave ovise o lijekovima (vidi Specifičnost antiepileptičkih lijekova).

Primjena antiepileptičkih lijekova tijekom trudnoće

Antiepileptički lijekovi su povezani s povećanim rizikom od teratogenosti.

Fetalni sindrom prouzročen antiepileptičkim lijekovima (rascjep usne, rascjep nepca, srčane malformacije, mikrocefalija, zaostajanje u rastu, zakašnjeli razvoj, abnormalnosti lica, ekstremiteta ili hipoplazija prstiju) javlja se u 4% djece žena koje su uzimale antiepileptičke lijekove u trudnoći.

Ipak, kako nekontrolirani generaliizirani epileptički napadaji tijekom trudnoće mogu dovesti do fetalne ozljede ili smrti, općenito se savjetuje nastavak primjene antiepileptičkih lijekova. Žene trebaju biti obaviještene o rizicima antiepileptičkih lijekova za plod, no rizik treba staviti u perspektivu: Alkohol je toksičniji za plod u razvoju više od bilo kojeg antiepileptičkog lijeka.

Mnogi antiepileptički lijekovi smanjuju koncentracije folne kiseline i B12 u serumu; uzimanje peroralnih dodataka može spriječiti taj učinak. Uzimanje suplemenata folne kiseline prije začeća pomaže u smanjenju rizika o razvoja defekata neuralne cijevi i trebaju biti preporučeni svim ženama generativne dobi koje uzimaju antiepileptičke lijekove.

Rizik od teratogenosti je manji kod monoterapije i varira kod različitih lijekova; niti jedan lijek nije u potpunosti siguran tijekom trudnoće. Rizik kod karbamazepina, fenitoina i valproata je relativno visok; postoje dokazi da su uzrokovane prirođene malformacije kod ljudi (vidi tablicu Neki lijekovi s neželjenim učincima u trudnoći). Rizik od defekata neuralne cijevi je nešto veći kod valproata nego kod drugih uobičajeno korištenih antiepileptičkih lijekova. Čini se da je rizik kod nekih od novijih lijekova (npr. lamotrigin) manji.

Specifičnosti antiepileptičkih lijekova

Naziv lijeka	Indikacije	Nuspojave
* Ozbiljne reakcije na klonazepam su rijetke.
Acetazolamid	Refraktorni apsans napadaji	Bubrežni kamenci, dehidracija, metabolička acidoza
Kanabidiol	Dodatna terapija napadaja kod Lennox-Gastautovog sindroma i Dravetovog sindroma u bolesnika ≥ 2 godine	Somnolencija, hepatocelularno oštećenje s povišenim aminotransferazama, anoreksija, umor, nesanica, proljev
Karbamazepin	Žarišni, generalizirani toničko-kloničke i "miješani" napadaji (ali ne za apsans, mioklone i atoničke napadaje.	Dvoslike, vrtoglavica, nistagmus, gastrointestinalne (GI) smetnje, dizartrija, letargija, nizak broj bijelih krvnih stanica (WBC) (3000 do 4000/mcL), hiponatrijemija, teški osip, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (u 5%) Idiosinkratski neželjeni učinci: granulocitopenija, trombocitopenija, hepatotoksičnost, aplastična anemija
Cenobamat	Dodatna terapija za napade s fokalnim početkom sa ili bez fokalne do bilateralne toničko-kloničke generalizacije Kontraindiciran kod bolesnika s familijarno kratkim QT sindromom	Vrtoglavica, dvoslike, somnolencija, umor Reakcija na lijekove s eozinofilijom i sustavnim simptomima ili sindromom preosjetljivosti na lijekove
Klobazam	Apsans napadaji Dodatna terapija za toničke ili atoničke napadaje u Lennox-Gastautovu sindromu i refraktorne žarišne napadaje s prelaskom ili bez prelaska u bilateralne toničko-kloničke napadaje.	Somnolencija, sedacija, konstipacija, ataksija, suicidalne misli, ovisnost o lijeku, razdražljivost, disfagija
Klonazepam	Atipični apsans napadaji u Lennox-Gastautovu sindromu, atonički i miokloni napadaji, epileptički spazmi Mogući apsansni napadaji otporni na etosuksimid	Pospanost, ataksija, abnormalnosti u ponašanju , djelomičnu ili potpunu toleranciju na dobrobitne učinke, obično u 1-6 mjeseci
Divalproex	Ista indikacija kao valproat : apsans napadaji (tipični i atipični), žarišni napadaji, toničko-klonički napadaji, miokloni napadaji, juvenilna mioklona epilepsija, epileptički spazmi, neonatalne ili febrilne konvulzije, tonički ili atonički napadaju u Lennox-Gestaut sindromu.	Mučnina, povraćanje, intoleranciju gastrointestinalog sustava, povećanje tjelesne težine, reverzibilna alopecija, prolazna pospanost, prolazna neutropenija, tremor. Idiosinkratski, hiperamonijemijska encefalopatija Rijetko, fatalna nekroza jetre, naročito kod male djece s neurološkim oštećenjem koja su liječena s više antiepileptičkih lijekova.
Eslikarbazepin	Žarišni napadaji kao monoterapija ili dodatna terapija Ne preporučuje se uporaba kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre	Vrtoglavica, dvoslike, somnolencija, hiponatrijemija, suicidalne ideje, dermatološke reakcije (uključujući Stevens-Johnsonov sindrom); moguće značajne reakcije na lijekove
Etosuksimid	Apsans napadaji	Mučnina, letargija, vrtoglavica, glavobolja Idiosinkratski, leukocitopenija ili pancitopenija, dermatitis, sistemski eritematozni lupus
Felbamat	Refraktorni žarišni napadaji, atipični apsans napadaji u Lennox-Gastautovu sindromu.	Glavobolja, umor, zatajenje jetre, rijetko aplastična anemija.
Fosfenitoin	Epileptički status	Ataksija, vrtoglavica, pospanost, glavobolja, pruritus, parestezije.
Gabapentin	Dodatna terapija za žarišne napadaje kod pacijenata u dobi od 3 do 12 godina te kao dodatna terapija za žarišne napadaje s prelaskom ili bez prelaska u bilateralne toničko-kloničke napadaje kod pacijenata u dobi od ≥ 12 godina.	Pospanost, vrtoglavica, dobitak na težini, glavobolja U pacijenata u dobi od 3 do 12 godina somnolencija, agresivno ponašanje, labilnost raspoloženja, hiperaktivnost
Lakozamid	Monoterapija druge linije ili dodatna terapija za žarišne napadaje kod pacijenata ≥ 17 godina.	Vrtoglavica, dvoslike, suicidalne misli
Lamotrigin	Dodatna terapija za žarišne napadaje kod pacijenata ≥ 2 godine, generalizirane napadaje u Lennox-Gastatutovu sindrom, generalizirane toničko-kloničke napadaje. U pacijenata ≥ 16 godina, zamjenska monoterapija za žarišne ili žarišne napadaje s prelaskom u bilateralne toničko-kloničke napadaje nakon što se istodobno uzimani antiepileptički lijek koji je induktor enzima (npr. karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton) ili valproat zaustavi.	Glavobolja, vrtoglavica, pospanost, nesanica, umor, mučnina, povraćanje, dvoslike, ataksija, tremor, menstrualni poremećaji, osip (u 2 do 3%), što napreduje do Stevens-Johnsonovog sindroma u 1/50-100 djece i 1/1000 odraslih osoba. Pogoršava mioklone napadaje u odraslih
Levetiracetam	Epileptički status Dodatna terapija za žarišne napadaje kod pacijenata ≥ 4 godine, generalizirane toničko-kloničke napadaje kod pacijenata > 6 godina, mioklone napadaje kod pacijenata > 12 godina i kod juvenilne mioklone epilepsije.	Umor, slabost, ataksija, promjene u raspoloženju i ponašanju.
Okskarbazepin	Žarišni napadaji kod pacijenata u dobi od 4 do 16 godina kao dodatna terapija i za žarišne napadaje kod odraslih.	Umor, mučnina, bol u trbuhu, glavobolju, vrtoglavicu, sonolencija, leukopenija, dvoslike, hiponatrijemija (u 2,5%).
Perampanel	Dodatna terapija žarišnih napadaja i generaliziranih toničko-kloničkih napadaja kod pacijenata koji imaju epilepsiju i koji su ≥ 12 godina. Nije indiciran za primjenu kod djece <4 godina.	Agresivnost, promjene u raspoloženju i ponašanju, suicidalne ideje, vrtoglavica, pospanost, umor, razdražljivost, padanje, glavobolja, mučnina, povraćanje, bolovi u trbuhu, povećanje tjelesne mase, poremećaj hoda
Fenobarbital	Generalizirani toničko-klonički napadaji, žarišni napadaji, epileptički status, novorođenačke konvulzije.	Pospanost, nistagmus, ataksija, Kod djece, poteškoće u učenju, paradoksalna hiperaktivnost Idiosinkratski, anemija, osip
Fenitoin	Žarišni napadaji s prelaskom u bilateralne toničko-kloničke napadaje, žarišni napadaji s poremećajem svjesnosti, konvulzivni epileptički status. Sprječavanje napadaja koji su posljedica traume glave.	Megaloblastična anemija, hiperplazija gingive, hirzutizam, adenopatija, gubitak gustoće kostiju. Kod visokih koncentracija u krvi, fenitoin može uzrokovati nistagmus, ataksiju, dizartriju, letargiju, razdražljivost, mučninu, povraćanje, smetenost. Idiosinkratski, osip, eksfolijativni dermatitis Rijetko, egzacerbacija napadaja
Pregabalin	Dodatna terapija za žarišne napadaje	Vrtoglavica, somnolencija, ataksija, zamagljen vid, dvoslike, tremor, povećanje tjelesne mase. Pogoršanje mioklonih napadaja
Tiagabin	Dodatna terapija za žarišne napadaje kod pacijenata ≥ 12 godina.	Vrtoglavica, nesmotrenost, zbunjenost, usporeno razmišljanje, umor, tremor, sedacija, mučnina, bol u trbuhu.
Topiramat	Žarišni napadaji u pacijenata starijih od ≥ 2 godine, atipični apsans napadaji Monoterapija druge linije ili dodatna terapija za primarno generalizirane toničko-kloničke napadaje	Smanjena koncentracija, parestezije, umor, poremećaji govora, zbunjenost, anoreksija, gubitak tjelesne težine, smanjeno znojenje, metabolička acidoza, nefrolitijaza (u 1-5%), psihoza(u 1%).
Valproat	Apsans napadaji (tipični i atipični), žarišni napadaji, toničko-klonički napadaji, miokloni napadaji, juvenilna mioklona epilepsija, epileptički spazmi, neonatalne ili febrilne konvulzije, za toničke i atoničke napadaje u Lennox-Gastautovu sindromu Epileptički status Ne preporučuje se općenito ženama generativne dobi	Mučnina, povraćanje, intolerancija gastrointestinalog sustava, povećanje tjelesne težine, reverzibilna alopecija (u 5%), prolazna pospanost, prolazna neutropeniju, tremor. Idiosinkratski, hiperamonijemijska encefalopatija Rijetko, fatalna nekroza jetre, naročito kod male djece s neurološkim oštećenjem koja su liječena s više antiepileptičkih lijekova.
Vigabatrin	Dodatna terapija za žarišne napadaje. Epileptički spazmi	Pospanost, vrtoglavica, glavobolau, umor, nepovratna oštećenja vidnog polja (zahtijeva redovite kontrole vidnog polja).
Zonisamid	Dodatna terapija za žarišne napadaje u pacijenata ≥ 16 godina; alternativna ili dodatna terapija za toničke ili atoničke napadaje u Lennox-Gastautovu sindromu.	Depresija, psihoza, kamence u mokraćnom sustavu, oligohidrozu.

Više informacija

Mogu bit korisni sljedeći izvori (na engleskom jeziku): Imajte na umu da MANUAL nije odgovoran za sadržaj ovog izvora.

1. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new-onset epilepsy. Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society.
2. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment-resistant epilepsy.