Duboka venska tromboza (DVT) je zgrušavanje krvi u dubokim venama udova (obično u bedru ili potkoljenici) ili u venama zdjelice. DVT je glavni uzrok plućne embolije. DVT nastaje u stanjima koja pogoršavaju vensku cirkulaciju, dovode do oštećenja i disfunkcije endotela ili u stanjima hiperkoagulabilnosti. DVT može biti asimptomatska ili uzrokovati bol i oticanje ekstremiteta; plućna embolija je neposredna komplikacija. Dijagnoza se temelji na anamnezi i fizičkom pregledu, a potvrđuje se objektivnim testom, obično color-doplerom. d dimeri se koriste kod sumnje na DVT; negativni rezultat pomaže isključiti DVT, a pozitivni rezultat je nespecifičan i zahtjeva dodatne testove kako bi se potvrdila DVT. Liječi se antikoagulansima. Prognoza je općenito dobra u slučaju brzog i adekvatnog liječenja. Dugoročne komplikacije uzrokuju vensku insuficijenciju s ili bez postflebitičkog sindroma.

DVT javlja najčešće u donjim ekstremitetima ili zdjelici (vidi sliku). Također se može razviti u dubokim venama gornjih ekstremiteta (4-13% slučajeva DVT).

DVT donjih ekstremiteta češće uzrokuje plućnu emboliju (PE), vjerojatno zbog većeg opterećenja trombom. Najčešće su zahvaćene površna femoralna i poplitealne vene u bedru, te posteriorne tibijalne vene i peronealne vene u potkoljenici. Kod potkoljenične DVT manja je vjerojatnost embolijskog incidenta ali može propagirati u proksimalnije vene u bedru i tada uzrokovati PE. Oko 50% bolesnika s DVT ima okultnu PE, a najmanje 30% bolesnika s PE ima očiglednu DVT.

Etiologija

Mnogi faktori mogu doprinijeti DVT (vidi tablicu). Zloćudni tumori su faktor rizika za DVT, osobito u starijih bolesnika i u bolesnika s recidivnom trombozom. Povezanost je najsnažnija s endotelnim mucinoznim tumorima kao što su karcinom crijeva i pankreasa. Okultni karcinom može biti prisutan kod bolesnika s idiopatskom DVT, ali opsežna obrada bolesnika radi detekcije tumora se ne preporuča osim ako bolesnik ima veliki faktor rizika za karcinom ili simptome koji sugeriraju okultni karcinom.

Patofiziologija

DVT donjih ekstremiteta najčešće je posljedica

• Smanjen venski povrat (primjerice, u imobiliziranih bolesnika)

• Ozljede ili disfunkcija endotela (npr. nakon prijeloma noge)

• hiperkoagubilnost

DVT gornjih ekstremiteta najčešće je posljedica

• Ozljede endotela centralnim venskim kateterom, srčanim elektrostimulatorima ili uslijed intravenske zloupotrebe droga.

DVT gornjih ekstremiteta može biti dio sindroma gornje šuplje vene (SVC), ili je rezultat hiperkoagulabilnog stanja ili kompresije vene supklavije na izlazištu iz prsnoga koša. Kompresija može biti uzrokovana normalnim ili akcesornim prvim rebrom ili fibroznim tračkom (sindrom torakalnog izlaza) ili posljedica intenzivne aktivnosti koja uključuje gornje ekstremitete (tromboza uzrokovana naporom, ili Paget-Schroetter syndrome, koji ima incidenciju 1 do 4% svih DVT gornjih ekstremiteta).

DVT najčešće počinje u listićima (kuspisima) venskih zalistaka. Tromb se sastoji od trombina, fibrina i eritrocita s relativno malim brojem trombocita (crveni trombi); bez liječenja, trombi mogu propagirati proksimalno ili embolizirati u pluća.

Komplikacije

Uobičajene komplikacije duboke venske tromboze su

• Kronična venska insuficijencija

• Postflebitički sindrom

• Plućna embolija

Mnogo rjeđe, akutna DVT dovodi do flegmazije albe dolens ili flegmazije ceruleje dolens, a obje ako se na vrijeme ne dijagnosticiraju i liječe, dovode do venske (vlažne) gangrene.

Kod flegmazije albe dolens, rijetke komplikacije DVT tijekom trudnoće, noga poprimi bijeli izgled poput mlijeka. Patofiziologija je nejasna, ali edem može povećati tlak u mekom tkivu iznad tlaka perfuzije kapilara što rezultura ishemijom i vlažnom gangrenom.

U slučaju flegmazije cerulee dolens, opsežna iliofemoralna venska tromboza uzrokuje gotovo potpunu vensku okluziju; noga postaje ishemična, izuzetno bolna i cijanotična. Patofiziologija uključuje potpunu stazu venske i arterijske cirkulacije donjeg ekstremiteta budući da je venski povrat okludiran ili masivni edem kompromitira arterijsku cirkulaciju. Može nastati vlažna gangrena.

Rijetko, venski ugrušci se mogu inficirati. Supurativni tromboflebitis jugularne vene (Lemierrov sindrom), bakterijska je infekcija (najčešće anaerobna) unutarnje jugularne vene i okolnih mekih tkiva, može uslijediti nakon tonzilofaringitisa i često je komplicirana bakterijemijom i sepsom. U septičkom zdjeličnom tromboflebitisu, tromboza u maloj zdjelici nastaje postpartalno te se komplicira infekcijom, uzrokujući periodičku pojavu vrućice. Supurativni (septični) tromboflebitis, bakterijska infekcija površnih perifernih vena, najčešće nastaje prilikom venske kateterizacije koja dovodi do infekcije, a zatim i tromboze.

Simptomi i znakovi

DVT se može pojaviti kod pokretnih pacijenata ili kao komplikacija operacije ili posebne medicinske bolesti. Među visoko rizičnim, hospitaliziranim bolesnicima, DVT najčešće nastaje u malim venama potkoljenice, asimptomatska je i često se ne detektira.

Ako postoje, simptomi i znakovi (blaga bol, osjetljivost duž vene, edem, eritem) su nespecifični, promjenljive su učestalosti i težine, a slični su u rukama i nogama. Mogu postati vidljive i palpabilne dilatirane kolateralne površne vene. Nelagoda u potkoljenici, izazvana dorzifleksijom skočnog zgloba s ekstendiranim koljenom (Homanov znak), se ponekad javlja u DVT potkoljenica, ali nije senzitivan niti specifičan znak. Napetost, oteklina cijele noge, promjer potkoljenice > 3 cm u odnosu na suprotnu nogu, edem i izražene površinske kolateralne vene su najspecifičniji znakovi; DVT je vrlo vjerojatna kada su priutna ≥ 3 znaka, a bez uvjerljive druge dijagnoze(vidi tablicu).

Subfebrilitet može biti prisutan; DVT može biti uzrok febriliteta bez jasnog uzroka, osobito u bolesnika nakon operacijskog zahvata. Simptomi PE, ako se dogodi, može uključivati nedostatak daha i pleuritičnu bol.

Uobičajeni uzroci asimetričnog oticanja nogu koji oponašaju DVT su trauma mekog tkiva, celulitis, opstrukcija venskog ili limfatičkog protoka u zdjelici, te poplitealni burzitis (Bakerova cista) koji opstruira venski protok. Abdominalni ili tumori zdjelice koji ometaju venski ili limfni povrat su manje česti uzroci. Primjena lijekova koji uzrokuju pojavu edema (npr. dihidropiridinski blokatori Ca–kanala, estrogen, visoke doze opioida), venska hipertenzija (najčešće zbog zatajivanja desnog srca) i hipoalbuminemija uzrokuju simetrično bilateralno oticanje nogu; međutim, oteklina može biti asimetrična ako je istodobno venska insuficijencija u jednoj nozi jače izražena.

Najčešći uzroci bolova u potkoljenici koji oponašaju akutnu DVT obuhvaćaju vensku insuficijenciju i postflebitički sindrom; celulitis koji uzrokuje bolni eritem potkoljenice; rupture potkoljenične (Baker-ove) ciste (pseudo DVT), što uzrokuje oticanje potkoljenice, bol, a ponekad i hematome u području medijalnog maleola; i djelomično ili potpuno razjedinjenje misica potkoljenice i tetiva.

Dijagnoza

• Ultrazvuk

• Ponekad testiranje d-dimera

Anamneza i klinički status pomažu procijeniti vjerojatnost DVT prije testiranja. (vidi tablicu). Dijagnoza se postavlja ultrasonografski, kolor Dopplerom (CD UZV). Potreba za dodatnim testovima (osim d-dimera) ovisi i klinickoj sumnji i rezultatima ultrasonografskog testiranja. Niti jedan protokol testiranja nije idealan; jedan od pristupa je opisan u sliku.

Ultrazvuk

Ultrasonografija identificira trombe direktno vizualizirajući venski endotel i demonstrirajući abnormalnu kompresibilnost vena ili uz pregled Dopplerom, oslabljen venski protok. Test je >90% senzitivan i >95% specifičan za trombozu femoralnih i poplitealnih vena, ali je manje točan za trombozu ilijačnih i potkoljeničnih vena.

d-Dimer

d-Dimeri su nusprodukt fibrinolize; povišene razine ukazuju na nedavnu prisutnost i lizu tromba. d-Dimer testovi se razlikuju u osjetljivosti i specifičnosti; međutim, većina su osjetljivi i nisu specifični. Samo najtočnije testove treba koristiti. Na primjer, vrlo osjetljiv je test "enzyme-linked imunosorbent test" (ELISA), koja ima osjetljivost oko 95%.

Ako je vjerojatnost DVT niska, DVT se može sigurno isključiti u bolesnika s normalnom vrijednosti d-dimera. Prema tome, negativni d-dimeri pomažu identificirati bolesnike koji imaju malu vjerojatnost DVT i ne zahtjevaju ultrazvuk. Međutim, pozitivan rezultat testa je nespecifičan; jer povišena razina d-dimera može biti povišena u drugim stanjima (npr. bolesti jetre, traume, trudnoća, pozitivan reumatoidni faktor, upala, nedavne operacije, rak), te je daljnje testiranje nepotrebno.

Ako je vjerojatnost DVT umjerena ili visoka, treba učiniti,d–dimere kao i dupleks ultrazvučni pregled. Pozitivni ultrazvučni nalaz potvrđuje dijagnozu bez obzira na razinu d-dimera. Ako se ultrazvukom ne identificira DVT, normalna razina d-dimera pomaže isključiti DVT. Bolesnici s povišenom razinom d-dimera trebali bi ponoviti ultrazvuk za nekoliko dana ili drugu dodatnu obradu, kao npr. venografiju, ovisno o kliničkoj sumnji.

Venography

Kontrastnom venografijom se definitivno potvrđuje DVT ali je uglavnom zamjenjena ultrazvukom, koji je neinvazivna metoda, dostupnija i gotovo uvijek točna u otkrivanju DVT. Venografija može biti indicirana kada je ultrazvučni nalaz uredan, a postoji visoka sumnja na DVT. Stopa komplikacija je 2%, najvećim dijelom zbog alergije na kontrastno sredstvo.

Ostale pretrage:

Trenutno se razmatraju neinvazivne alternativne metode kontrastnoj venografiji. Oni uključuju MRI venografiju i izravan MRI tromba. Teoretski, ovaj posljednji test može osigurati simultani pogled ugrušaka u dubokim venama i subsegmentalnim plućnim arterijama (za dijagnozu PE).

Ako simptomi i znakovi upukazuju na PE, potrebno je uraditi dodatne tehnike slikovnog prikaza (ventilacijsko–perfuzijska [V/Q] scintigrafija ili CT plućna angiografija).

Određivanje uzroka

Bolesnike s potvrđenom DVT i očiglednim uzrokom (imobilizacija, kirurški zahvat, trauma noge) ne treba podvrgavati daljnjim pretragama. Testiranje za otkrivanje hiperkoagulabilnog stanja je kontroverzno ali je ponekad indicirano kod bolesnika koji imaju idiopatsku (neprovociranu) DVT ili rekurentnu DVT, u bolesnika koji imaju osobnu ili obiteljsku anamnezu drugih tromboembolijskih događaja i u mladih bolesnika bez predisponirajućih čimbenika. Neki dokazi upućuju kako postojanje hiperkoagulabilnog stanja i kliničkih čimbenika rizika, ne predviđaju ponovnu epizodu DVT.

Probir bolesnika s DVT na maligne bolesti, ima malu učinkovitost. Selektivno testiranje uzimanjem temeljite povijesti bolesti i kliničkog statusa i bazičnim "rutniskim" testiranjem (KKS, biokemija, Rtg srca i pluća) u svrhu otkrivanja karcinoma je adekvatno. Osim toga, bolesnici bi trebali imati dobni i spolno odgovarajući probir karcinoma (npr. mamografija, kolonoskopija).

Prognoza

Bez odgovarajućeg liječenja, DVT donjih ekstremiteta nosi 3% rizik za nastanak fatalne PE; DVT gornjih ektremiteta rijetko dovodi do smrtnih posljedica. Rizik od recidivirajuće DVT je najmanji u bolesnika s prolaznim čimbenicima rizika (kirurški zahvat, trauma, privremena imobilizacija), a najveći za bolesnike s trajnim rizičnim faktorima (npr. karcinom) idiopatskom DVT, ili inkompletnom rezolucijom preboljele DVT (rezidualni trombi). Normalna razina d-dimera nakon prestanka uzimanja antikoagulantne terapije može pomoći prepoznati bolesnike s niskim rizikom recidivirajuće DVT ili PE. Rizik od venske insuficijencije je teško predvidjeti. Čimbenici rizika za postflebitički sindrom su proksimalna tromboza, rekurentna ipsilateralna DVT, prekomjerna tjelesna težina (BMI 22–30 kg/m²) i pretilost (BMI >30 kg/m2).

Liječenje

• Antikoagulantna terapija niskomolekularnim heparinom nakon koje slijedi oralna antikoagulantna terapija (varfarin ili inhibitor faktora Xa ilil direktni inhibitor trombina).

Cilj liječenja je primarno prevencija PE i sekundarno, olakšavanje simptoma i rekurencije DVT, kronične venske insuficijencije i posflebitičkog sindroma. DVT gornjih i donjih ektremiteta liječi se identično.

Svi bolesnici s DVT dobivaju antikoagulantnu terapiju, prvo se kratkotrajno provodi parenteralna terapija heparinom (nefrakcionirani ili niskomolekularni heparin), a nakon toga, na duži period, se u terapiju unutar prvih 24–48 h uvodi varfarin. Određenim bolesnicima se može nastaviti terapija niskomolekularnim heparinom umjesto prevođenja na oralne antikoagulanse. Neadekvatna antikoagulacija u prvih 24-48 sati može povećati rizik od PE. Akutna DVT se može liječiti i ambulantno, osim ako se sumnja na PE; ako teški bolovi zahtijevaju primjenu parenteralnih analgetika, ako postoje pridruženi poremećaji koji utječu na odluku o sigurnom otpuštanju bolesnika, ili ako postoje drugi čimbenici koji bi mogli spriječiti bolesnika u pridržavanju propisane terapije (funkcionalni, društveno–ekonomski).

Opće suportivne mjere uključuju kontrolu boli analgeticima, što može uključivati kratke (3 do 5 dana) primjene NSAID. Prošireni tretman s NSAR i aspirinom treba izbjegavati jer njihov antitrombocitni učinak može povećati rizik krvarenja. Osim toga, elevacija nogu (podizanjem nogu na jastuk ili drugu mekanu površinu kako bi se izbjegla kompresija vena) se preporuča tijekom perioda neaktivnosti. Pacijenti mogu biti fizički aktivni koliko mogu tolerirati; nema dokaza da fizička aktivnost u ranoj fazi povećava rizik embolizacije i PE, a može pomoći reducirati rizik postflebitičkog sindroma.

Antikoagulansi

Najčešće korišteni antikoagulansi (vidi sliku) su sljedeći:

• Niskomolekuralni heparin (LMWH)

• Nefrakcionirani heparin (UFH)

• Fondaparinux

• Varfarin

• Direktni oralni antikoagulansi: inhibitori faktora Xa (npr rivaroksaban, apixaban), izravni inhibitori trombina (dabigatran)

LMWHs (eg, enoxaparin, dalteparin, tinzaparin— vidi: Neke terapijske opcije za niskomolekularni heparin* kod tromboembolijske bolesti) su inicijalna terapija izbora jer se mogu davati i ambulantno. LMWHs je jednako učinkovit kao i UFH kod redukcije rekurentne DVT, ekstenzije tromba, i rizika smrti od PE. Kao i UFH, LMWHs ubrzavaju djelovanje antitrombina III (koji inhibira proteaze faktora koagulacije) te dovode do inaktivacije faktora koagulacije Xa, a u manjoj mjeri i IIa. LMWHs imaju protuupalne učinke posredovane antitrombinom III, koji pospješuju organizaciju ugruška i rezoluciju simptoma i upale.

LMWHs se daju subkutano u standardnoj dozi prema tjelesnoj težini (npr. enoksaparin 1,5 mg/kg SC 1x/dan ili 1 mg/kg SC svakih 12 sati ili dalteparin 200 jedinica/kg SC 1x/dan). Pacijenti s insuficijencijom bubrega mogu se liječiti sa UFH ili sa smanjenim dozama LMWH. Praćenje nije pouzdano, jer LMWH bitno ne produljuje globalne testove koagulacije. Osim toga, oni imaju predvidljiv odgovor na dozu, i ne postoji jasna veza između antikoagulantnog učinka LMWH i krvarenja. Liječenje se nastavlja sve dok se ne postigne puna antikoagulacija varfarinom (obično oko 5 dana). Međutim, dokazi pokazuju da je LMWH učinkovit za dugotrajno liječenje DVT kod visokorizičnih bolesnika, poput onih s karcinomom. Prema tome, LMWH može postati prihvatljiva alternativa varfarinu za neke pacijente, iako je varfarin vjerojatno lijek izbora za većinu pacijenata zbog svoje niske cijene i oralnog puta primjene.

UFH se može koristiti umjesto LMWH za hospitalizirane bolesnike i za bolesnike s renalnom insuficijencijom ili terminalnim bubrežnim zatajenjem (klirens kreatinina 10-30 ml/min) zato što se UFH ne eliminira bubrezima. UFH se daje kao bolus i infuzija ( vidi: Doziranje heparina prema tjelesnoj težini) kako bi se postigla puna antikoagulancija (npr. APTV bi trebao biti 1,5 do 2,5 puta veći od referentnog intervala). Za ambulantne bolesnike, UFH 333 jedinica/ kg bolus, a zatim 250 jedinica/kg s.c. svakih 12 h može biti supstitucija za intravenski UFH; a doza se ne prilagođava vrijednostima APTV-a. Liječenje se nastavlja sve dok se ne postigne puni antikoagulacijski učinak varfarinom.

Komplikacije heparinske terapije su krvarenje, trombocitopenija (rijetko s LMWH), urtikarija te rijetko tromboza i anafilaksija. Dugotrajna primjena UFH dovodi do hipokalijemije, povišenih vrijednosti jetrenih enzima i osteopenije. Rijetko, UFH primijenjen supkutano može izazvati nekrozu kože. Hospitalizirani i moguće ambulantni bolesnici se moraju testirati radi mogućeg krvarenja—serijske kontrole KKS-a i pregled stolice na okultno krvarenje.

Krvarenje uzrokovano prekomjernom upotrebom heparina može se zaustaviti primjenom protamin sulfata. Doza je 1 mg protamina za svaki miligram LMWH, koji se daje kao 1 mg u 20 ml fiziološke otopine u sporoj infuziji kroz 10–20 min. Ako je potrebna i druga doza, ona mora iznositi polovicu prve doze. Ipak, precizna doza nije utvrđena jer protamin samo djelomice neutralizira inaktivaciju faktora Xa posredovanu LMWH. Dok prima infuziju bolesnika se treba opservirati radi moguće pojave hipotenzije i reakcije slične anafilaksiji. Budući da UFH primjenjen intravenski ima poluživot od 30 do 60 min, protamina se ne daje bolesnicima koji su primali UFH (npr. ako je dobio UFH > 60 min prije) ili se daje u dozi koja se temelji na procjenjenoj količini heparina u plazmi, na temelju poluživota UFH.

Fondaparinux parenteralni selektivni inhibitor faktora Xa, može se koristiti kao alternativa UFH ili LMWH kao inicijalni tretman DVT ili PE. Daje se u fiksnoj dozi od 7,5 mg sc jednom/dan (10 mg za pacijente > 100 kg, 5 mg za pacijente < 50 kg). Njegova prednost je fiksno doziranje i manja učestalost trombocitopenije.

Parenteralni direktni inhibitori trombina (argatroban, bivalirudin, desirudin) su dostupni, ali nemaju ulogu u liječenju ili prevencija DVT ili PE. Argatroban može biti koristan u liječenju DVT u bolesnika s heparinom induciranom trombocitopenijom.

Antagonisti vitamina K kao što je varfarin, ostaju mogućnost liječenja prve linije za bolesnike s venskom tromboembolijom (VTE), s iznimkom odabranih pacijenata, uključujući trudnice, koje bi trebale nastaviti uzimati heparin, i bolesnika s VTE povezanim s karcinomom, koji bi trebali primati LMWH. Varfarin 5 do 10 mg može se započeti odmah uz terapiju heparinom, budući da je potrebno oko 5 dana kako bi se postigla terapijska vrijednost varfarina. U starijih bolesnika i onih s poremećajima jetre treba primijeniti niže doze varfarina. Terapijski cilj je INR između 2,0 i 3,0. INR se prati svaki tjedan u prvih 1-2 mjeseca liječenja varfarinom, a nakon toga jednom mjesečno; doza se može povećati ili smanjiti za 0,5-3mg kako bi se INR održao u terapijskom intervalu. Bolesnike, koji uzimaju varfarin, mora se obavijestiti o mogućim interakcijama lijekova, uključujući i ljekovito bilje koje se može dobiti bez recepta.

Direktni ili novi oralni antikoagulansi (DOAK ili NOAK), dostupni su kao alternativa varfarina kao prvi izbor za liječenje u liječenju DVT i PE; nisu svi NOAC-i trenutno odobreni od strane FDA za ovu indikaciju ( vidi: Oralni antikoagulansi). Lijekovi uključuju inhibitore faktora Xa (rivaroksaban, apixaban, edoxaban) i direktni inhibitor trombina (dabigatran). U usporedbi s varfarinom, ti lijekovi dokazano pružaju jednaku zaštitu od rekurentne DVT i imaju jednak (ili u slučaju apoksabana, moguće niži) rizik velikog krvarenja. (1). Također se pojavljuju dokazi da se odabrani NOAC-i mogu koristiti za pacijente s VTE povezanim s karcinomom.

Njihova prednost je da su učinkoviti u roku od par sati (dakle, osim za dabigatran, ne zahtijevaju parenteralno premoštavanje s heprinom), i primjenjuju se u fiksnoj dozi (dakle ne zahtijevaju stalna laboratorijska ispitivanja).

Njihovi nedostaci su da su skupi, a trenutno (osim za dabigatran) ne postoji dostupan antidot koji bi ukinuo njihov antikoagulantni efekt kod životno ugrožavajućeg krvarenja ili kod hitnog operacijskog zahvata.

Ako se koristi, rivaroxiban 15 mg dva puta na dan može se započeti odmah nakon postavljanja dijagnoze tijekom 3 tjedna, a nakon toga 20mg jedan puta na dan tijekom 9 tjedana. Apixaban 10 mg dva puta na dan može se započeti odmah nakon postavljanja dijagnoze tijekom 7 dana, nakon čega se daje u dozi 5mg dva puta dnevno tijekom 3-6 mjeseci. Dabigatran 150 mg dva puta dnevno se daje nakon 5-7 dana liječenja s LMWH.

Trajanje liječenja varira. Bolesnici s prolaznim rizičnim faktorima za DVT (imobilizacija, kirurški zahvat) mogu prekinuti uzimanje antikoagulansa nakon 3–6 mjeseci. Bolesnici s idiopatskom (ili neprovociranom) DVT bez poznatih rizičnih faktora, ili rekurentnom DVT trebali bi uzimati antikoagulantnu terapiju tijekom minimalno 6 mjeseci, a kod nekih bolesnika je potrebna i doživotna antikoagulantna terapija osim ako postoji rizik velikog krvarenja. Bolesnici s hiperkoagulabilnim stanjima (npr. antifosfolipidni sindrom, deficijencija proteina C i S ili deficijencija antitrombina) trebali bi uzimati antikoagulantnu terapiju kroz duži period.

Krvarenje je najčešća komplikacija. Rizični faktori za velika krvarenja su (definirani kao hemoragija koja ugrožava život ili gubitak ≥ 2 doze krvi u ≤ 7 dana) su

• Dob ≥ 65

• Pozitivna anamneza na ranije GI krvarenje ili moždani udar

• Nedavni infarkt miokarda

• Koegzistentna anemija (Hct < 30%), bubrežna insuficijencija (serumski kreatinin > 1,5 mg/dl) ili dijabetes melitus

U bolesnika koji aktivno krvare ili mogu biti pod povećanim rizikom od krvarenja, učinak antikoagulantne terapije se može inhibirati s vitaminom K; doza je 1 do 2.5 mg per os ako je INR od 5 do 9, 2.5 do 5 mg per os ako je INR > 9, i 5 do 10 mg intravenski (polako da se izbjegne anafilaksija) ako se pojavi krvarenje. Ako je krvarenje teško, treba dati transfuziju koagulacijskih faktora, svježe smrznutu plazmu ili koncentrat protrombina. Određeni bolesnici koji su prekomjerno antikoagulirani (INR 5 do 9), koji aktivno ne krvare niti imaju povećani rizik krvarenja mogu se tretirati tako da se izostavi varfarin iz terapije na 1-2 dana uz češće kontrole INR-a, a zatim da se varfarin uzima u nižoj dozi.

Rijetko, varfarin može uzrokovati nekrozu kože u bolesnika s manjkom proteina C ili S ili mutacijama Leidenskog faktora V.

U bolesnika s krvarenjem koji uzimaju dabigatran, efektivni antidot je humanizirano monoklonsko antitijelo idarucizumab. Antidoti za druge direktne oralne antikoagulanse trenutno se razvijaju (npr. andexanet alfa, ciraparantag). Ako dođe do životno ugrožavajućeg krvarenja u bolesnika koji uzimaju NOAK-e, kako bi se smanjilo antikoagulacijsko djelovanje rivaroxabana i apixabana može se pokušati dati koncentrat protrombinskog kompleksa (PCC), isto se može dati i za dabigatran (ako antidot nije dostupan). Rijetko, hemodijaliza može pomoći smanjiti djelovanje antikoagulantno djelovanje dabigatrana, jer se ne veže snažno uz proteine plazme; a takva terapija nije djelotvorna kod rivaroxabana i apixabana. Suportivne mjere s intravenskim fluidima i krvnim transfuzijama također su dovoljne kod većine hemoragijskih stanja u bolesnika koji uzimaju NOAK-e.

Filter donje šuplje vene (IVCF):

Filter u donjoj šupljoj veni (engl. IVCF) može spriječiti PE u bolesnika s DVT donjih ekstremiteta koji imaju ili kontraindikaciju za uzimanje antikoagulantne terapije, ili bolesnika s recidivirajućom DVT unatoč adekvatnoj antikoagulantnoj terapiji. IVCF se postavlja u donju šuplju venu odmah ispod bubrežnih vena, kateterizacijom unutarnje jugularne ili femoralne vene. Neki IVCF se mogu zamijeniti ili se koristiti privremeno (npr. dok se ne ukloni kontraindikacija za antikoagulantnu terapiju).

IVCF smanjuje rizik od akutnih i subakutnih embolijskih komplikacija, ali je povezan s pojavom komplikacija zbog dugotrajne primjene (nastanak venskih kolaterala, koje omogućuju embolusima da zaobiđu IVCF, i povećan rizik od rekurentne DVT). Također, IVCF se može pomaknuti ili opstruirati koagulumom. Ipak, bolesnicima s recidivirajućom DVT ili čimbenicima rizika na koje se ne može utjecati, i dalje može biti potrebna antikoagulantna terapija usprkos IVCF-u. Zgrušani filter može uzrokovati bilateralnu vensku kongestiju donjih ekstremiteta (uključujući akutnu flegmaziju cerulea dolens), ishemiju donjeg dijela tijela te akutnu bubrežnu insuficijenciju. Liječenje dislokacije filtera je uklanjanje istog, bilo angiografki ili kirurški. Unatoč širokoj primjeni filtera, njihova učinkovitost u sprečavanju PE nije još dovoljno istražena i dokazana. IVCF treba ukloniti kad god je to moguće.

Trombolitički (fibrinolitički) lijekovi

Trombolitički lijekovi, streptokinaza, urokinaza i alteplaza djeluju tako da uzrokuju lizu ugruška i učinkovitiji su nego monoterapija heparinom, ali su hemoragijske komplikacije učestalije. U bolesnika s DVT-om nedavno je kliničko ispitivanje pokazalo da trombolitička terapija ne smanjuje učestalost postflebitičnog sindroma u usporedbi s konvencionalnom antikoagulantnom terapijom (2). Prema tome, trombolitički lijekovi trebaju se razmatrati samo kod bolesnika visokorizičnom DVT. Pacijenti koji mogu imati koristi od trombolitičkih lijekova uključuju one s velikim iliofemoralnim DVT koji su mlađi (<60 god) i nemaju faktore rizika za krvarenje. Trombolitičkoj terapiji treba dati veći značaj kod pacijenata s velikim DVT-om koji imaju evoluirajuću ili postojeću ishemiju ekstremiteta (npr. flegmazija cerulea dolens). Kod bolesnika s PE, treba razmotriti trombolitičku terapiju ako bolesnici imaju klinički masivnu PE, definiranu kao PE povezanu sa sistemskom hipotenzijom (sistolički krvni tlak <90 mm Hg), kardiogeni šok ili respiratornu insuficijenciju. Većina drugih bolesnika, s submasivnom PE, nema koristi od trombolitičke terapije. Međutim, u određenih bolesnika s submasivnom PE, trombolitička terapija se može razmotriti ukoliko dođe do pogoršanja kliničkog stanja usprksos konvencionalnoj antikoagulantnoj terapiji. U bolesnika s submasivnom PE i disfunkcijom desne klijetke, trombolitička terapija se ne smije rutinski koristiti.

Kod DVT ili PE, lokalna (direktna) primjena trombolitičke terapije putem katetera (tijekom perkutane trombektomije) se preferira u odnosu na intravensku primjenu.

Kirurški zahvat:

Rijetko je potreban kirurški zahvat. Ipak, trombektomija, fasciektomija, ili oboje su ponekad terapija izbora kod flegmazije albe i cerulee dolens koje ne reagiraju na trombolitike, a kako bi se spriječila gangrena ekstremiteta.

Reference

• 1. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al: Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med Dec 12, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1711948.

• 2. Vedantham S, Goldhaber SZ, Julien JA, et al: Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 377:2240–2252, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1615066.

Prevencija

Poželjno je i sigurnije da se spriječi DVT nego liječiti, posebice kod bolesnika s visokim rizikom ( vidi: Rizik od duboke venske tromboze i plućne embolije u kirurških bolesnika). Koriste se sljedeći modaliteti (za potpuniju raspravu, vidi Prevencija DVT).

• Prevencija kod nepokretnosti

• Antikoagulantna (npr LMWH, fondaparinuks, prilagoditi dozu varfarina)

• IPK = intermitentna pneumatska kompresija.

• IVCF

Ključne poruke

• Simptomi i znakovi su nespecifični, pa liječnici moraju biti oprezni, osobito u bolesnika s visokim rizikom.

• Bolesnici s niskim rizikom trebali bi učiniti testiranje d-dimera, kojih normalna vrijednost isključuje DVT; a ostali bi trebali učiniti ultrazvuk.

• Inicijalno liječenje je s nefrakcioniranim heparinom na koje se nastavlja peroralna terapija varfarinom ili LMWH; uloga peroralnih inhibitora faktora Xa i direktnih inhibitora trombina se još ispituje.

• Trajanje liječenja je obično 3 do 6 mjeseci, ovisno o prisutnosti i prirodi faktora rizika; neki bolesnici zahtijevaju doživotno liječenje.

• Preventivno liječenje je potrebno za ležeće bolesnike s teškim komorbiditetima i/ili one koje prolaze kroz određene kirurške zahvate.

• Rana mobilizacija, elevacija nogu, i antikoagulantna terapija su preporučene preventivne mjere; bolesnici koji ne bi trebali primati antikoagulanse mogu imati koristi od intermitentne pneumatske kompresije, elastičnih čarapa, ili oboje.