Izbor lijeka i upotreba
Izbor lijeka može biti zahtjevan jer svi lijekovi imaju značajne nuspojave, interakcije lijekova su česte, a niti jedan lijek nije univerzalno učinkovit. Odabir bi trebao biti temeljen na onome što je prethodno bilo učinkovito i dobro podnošljivo kod određenog bolesnika. Ako ne postoji prethodno iskustvo (ili je nepoznato), odabir se temelji na bolesnikovoj medicinskoj povijesti (npr. ispoljene nuspojave na specifični stabilizator raspoloženja) i težini simptoma.
Kod teških maničnih psihoza u kojima je neposredno ugrožena sigurnost i zbrinjavanje bolesnika, potrebno je provođenje hitne kontrole ponašanja sedativnim antipsihotikom 2. generacije, ponekad početno dopunjenim s benzodiazepinom kao što je lorazepam ili klonazepam 2 do 4 mg intramuskularno ili per os 3x dnevno.
Kod manje teških akutnih epizoda u bolesnika bez kontraindikacija (npr. bolesti bubrega), litij je dobar prvi izbor i kod manije i kod depresivnih epizoda. S obzirom na njegov spor početak djelovanja (4 do 10 dana), bolesnicima sa značajnim simptomima može se dati i antikonvulziv ili antipsihotik 2. generacije.
Kod bolesnika s depresijom, lamotrigin je lijek izbora iz skupine antikonvulziva.
Kod bipolarne depresije su učinkoviti kvetiapin ili lurasidon pojedinačno, ili kombinacija fluoksetina i olanzapina.
Nakon što je postignuta remisija, indicirano je preventivno liječenje stabilizatorima raspoloženja kod svih bolesnika s bipolarnim poremećajem tipa I (definiran prisutnosti najmanje jedne potpuno razvijene manične epizode i ponajviše depresivnih epizoda). Ako se epizode ponavljaju tijekom terapije održavanja, liječnici bi trebali utvrditi da li je suradljivost za uzimanje lijekova loša, a ako jest, da li je nesuradljivost prethodila ili slijedila ponovnu pojavu epizode bolesti. Treba istražiti razloge za neadherenciju, kako bi se utvrdilo hoće li promjena vrste stabilizatora raspoloženja ili promjena u doziranju učiniti liječenje prihvatljivijim za bolesnika.
Litij
Čak dvije trećine bolesnika s nekompliciranim bipolarnim poremećajem ima dobar odgovor na terapiju litijem koji ublažava bipolarne promjene raspoloženja, dok na normalno raspoloženje nema nikakav utjecaj.
Neovisno o terapiji litijem ili nekim drugim stabilizatorom raspoloženja, recidivi su češći kod bolesnika s miješanim stanjima, brzim cikličkim oblicima bipolarnog poremećaja (obično definirano kao 4 ili više epizoda po godini), komorbidnom anksioznošću, zloporabom tvari ovisnosti ili neurološkim poremećajem.
Liječenje litij karbonatom započinje s 300 mg per os dva ili tri puta dnevno, a zatim se titrira, temeljeno na stabilnom stanju razine u krvi i toleranciji, u rasponu od 0,8 do 1,2 mEq/L. Razinu u krvi treba određivati nakon 5 dana stabilizirane terapije i 12 sati nakon uzimanja zadnje doze. Ciljana razina lijeka kod terapije održavanja je niža, oko 0,6 do 0,7 mEq /L. Viša terapijska razina je protektivnija spram pojave maničnih epizoda (ali ne i depresivnih), no ima više nuspojava. Adolescentima, čija je glomerularna filtracija izvanredna, potrebne su veće doze litija; starijim bolesnicima trebaju niže doze.
Litij može neposredno ili posredno uzrokovati sedaciju i spoznajna oštećenja (uzrokujući hipotireozu) i često pogoršava akne i psorijazu. Najčešće akutne blage nuspojave su fini tremor, fascikulacije, mučnina, proljev, poliurija, polidipsija i debljanje (dijelom pripisano konzumiranju visokokaloričnih pića). Ovi učinci su obično prolazni i dobro reagiraju na blago smanjenje doze, podjelu doze (npr. na 3x/dan) ili na primjenu oblika sa sporim oslobađanjem. Jednom kada se postigne ciljna terapijska vrijednost lijek se treba primjenjivati jednokratno, u čitavoj dozi, nakon večere. Ovakav način doziranja može poboljšati suradljivost. Beta-blokator (npr. atenolol 25 do 50 mg 1x/dan) se može koristiti pri ublažavanju jakog tremora; međutim neki beta-blokatori (npr. propranolol) mogu pogoršati depresiju.
Akutna toksičnost litija se početno očituje grubim tremorom, pojačanim dubokim tetivnim refleksima, trajnom glavoboljom, povraćanjem i konfuzijom, a može progredirati do stupora, konvulzija i aritmija. Toksičnost je vjerojatnija kod sljedećih slučajeva:
-
Starije osobe
-
Bolesnici sa smanjenim klirensom kreatinina
-
Bolesnici s gubitkom natrija (npr. zbog vrućice, povraćanja, proljeva, korištenja diuretika)
Tiazidski diuretici, ACE inhibitori i nesteroidni protuupalni lijekovi osim aspirina mogu doprinijeti hiperlitemiji. Razinu litija u krvi treba određivati svakih 6 mjeseci te prilikom svake promjene doze.
Dugoročne nuspojave litija su:
-
Hipotireoza, osobito kad postoji podatak o obiteljskoj povijesti hipotireoze
-
Oštećenje bubrega (distalni kanalić) koje se javlja nakon više od 15 godina liječenja litijem
Razinu TSH treba nadzirati prilikom započinjanja liječenja litijem, barem jednom godišnje ukoliko u obitelji postoji poremećaj funkcije štitnjače te jednom u dvije godine kod svih ostalih bolesnika. Razine treba mjeriti i svaki puta kada simptomi ukazuju na disfunkciju štitnjače (uključujući ponavljanu maniju), jer hipotireoza može umanjiti učinak stabilizatora raspoloženja. Nadalje, treba određivati razinu ureje i kreatinina na početku liječenja, 2 ili 3 puta tijekom prvih 6 mjeseci te zatim 1 ili 2 puta godišnje. Kumulativna doza litija predstavlja faktor rizika za oštećenje bubrega tako da treba koristiti minimalne učinkovite doze za učinkovitu profilaksu (1, 2).
Litij, reference:
-
1. Presne C, Fakhouri F, Noël LH, et al: Nefropatija inducirana litijem: brzina progresije i prognostički čimbenici. Kidney Int 88:676-683, 2015.
-
2. Pawar AS, Kattah AG: Nefropatija inducirana litijem. N Engl J Med 378 (11):1042, 2018. doi: 10.1056/NEJMicm1709438.
Antikonvulzivi
Kod akutne manije i miješanih stanja (manije i depresije) često se primjenjuju antikonvulzivi, posebice valproati i karbamazepin, koji djeluju kao stabilizatori raspoloženja. Lamotrigin je učinkovit kod cikličkih poremećaja raspoloženja i depresije. Mehanizam djelovanja antikonvulziva u liječenju bipolarnog poremećaja nije poznat, no pretpostavlja se da uključuje γ–aminomaslačnu kiselinu te u konačnici signalizirajući sustav G-proteina. Njihova glavna prednost pred litijem je širi terapijski raspon i netoksičnost za bubrege.
Valproat se primjenjuje u dozi od 20 do 30 mg/kg, 250 do 500 mg 3x/dan (mogu se koristiti formulacije s produljenim oslobađanjem); ciljne vrijednosti u krvi su između 50 i 125 μg/mL. Ovaj pristup neće rezultirati s više nuspojava u usporedbi s postupnom titracijom. Nuspojave uključuju mučninu, glavobolju, sedaciju, vrtoglavicu i debljanje; rijetke ozbiljne posljedice su hepatotoksičnost i pankreatitis.
Karbamazepin zahtijeva postupno uvođenje početnom dozom od 200 mg 2x/dan, a zatim se doza povećava po 200 mg dnevno do ciljne razine između 4 i 12 μg/mL (maksimalno 800 mg 2x/dnevno). Nuspojave uključuju mučninu, vrtoglavicu, sedaciju i nemir. Vrlo teške nuspojave mogu biti aplastična anemija i agranulocitoza.
Lamotrigin se uvodi u dozi od 25 mg 1x/dan tijekom 2 tjedna, zatim 50 mg 1x/dan tijekom 2 tjedna, pa 100 mg 1x/dan tijekom 1 tjedna te se po potrebi može povisiti za 50 mg svaki tjedan do dnevne doze od 200 mg. Doziranje je niže kod bolesnika koji uzimaju i valproat, a veće kod bolesnika koji uzimaju karbamazepin. Lamotrigin može izazvati osip i rijetko po život opasan Stevens-Johnsonov sindrom, osobito ako se doza povećava brže od preporučenog. Za vrijeme terapije lamotriginom bolesnike treba poticati da prijave svaki novi osip, vrućicu, oteknute žlijezde, ranice u ustima i na očima, oticanje usana i jezika.
Antipsihotici
Akutna manična psihoza se sve češće liječi antipsihoticima 2. generacije, kao što su:
-
Risperidon (obično 2 do 3 mg per os 2x/dan)
-
Olanzapin (obično 5 do 10 mg per os 2x/dan)
-
Kvetiapin (200 do 400 mg per os 2x/dan)
-
Ziprasidon (40 do 80 mg per os 2x/dan)
-
Aripiprazol (10 do 30 mg per os 1x/dan)
Podaci ukazuju da ovi lijekovi mogu pojačati učinke stabilizatora raspoloženja nakon akutne faze bolesti.
Iako svaki od ovih lijekova može imati ekstrapiramidalne nuspojave i uzrokovati akatiziju, rizik je niži kod sedativnijih antipsihotika kao što su kvetiapin i olanzapin. Neposrednije nuspojave uključuju znatan porast tjelesne težine i razvoj metaboličkog sindroma (debljanje, višak trbušne masnoće, inzulinska rezistencija i dislipidemija); rizik je niži kod namanje sedativnih antipsihotika 2. generacije ziprasidona i aripiprazola.
Kod izrazito hiperaktivnih psihotičnih bolesnika sa slabim unosom hrane i tekućine, uz litij ili antikonvulzive mogu se primijeniti antipsihotici intramuskularno te pružiti potporna skrb.
Antidepresivi
Određeni antidepresivi (npr. SIPPS-i) su ponekad dopunska terapija kod teške depresije, ali njihova učinkovitost je sporna; ne preporučuju kao monoterapija za depresivne epizode.
Antidepresivi
|
Lijek
|
Početna doza *
|
Raspon terapijske doze
|
Mjere opreza
|
|
* Svi lijekovi se daju oralno, osim selegilina koji se primjenjuje transdermalno.
|
|
†Simptomi ustezanja uključuju mučninu, zimicu, bolove u mišićima, vrtoglavicu, tjeskobu, razdražljivost, nesanicu i umor.
|
|
CR = kontinuirano otpuštanje; CYP450 = citokrom P-450; HCA = heterociklički antidepresivi; 5-HT = 5-hidroksitriptamin (serotonin); MAOI = inhibitori monoaminooksidaze; SR = prilagođeno oslobađanje; XL = produljeno oslobađanje; XR = produljeno oslobađanje.
|
|
SIPPS
|
Ukoliko se naglo prestanu uzimati † uzrokuju simptome ustezanja (manja vjerojatnost s fluoksetinom)
|
|
Citalopram
|
20 mg 1 ×/dan
|
20-40 mg
|
Slabiji potencijal za interakcije lijekova uslijed manjeg učinka na izoenzime CYP450
Rizik produljenja QT-intervala koji ograničava dozu na ≤ 40 mg/dan
|
|
Escitalopram
|
10 mg 1 ×/dan
|
10-20 mg
|
Slabiji potencijal za interakcije lijekova uslijed manjeg učinka na izoenzime CYP450
|
|
Fluoksetin
|
10 mg 1 ×/dan
|
20-60 mg
|
Vrlo dug poluživot
Manje vjerojatno uzrokovanja simptoma ustezanja†
Jedini antidepresiv koji se pokazao učinkovitim u djece
|
|
Fluvoksamin
|
50 mg 1 ×/dan
|
100-200 mg
|
Može klinički značajno povisiti razinu teofilina, varfarina i klozapina u krvi
Postoji mogućnost interakcije njegovih aktivnih metabolita sa HCA, karbamazepinom, antipsihoticima ili antiaritmicima tipa IC
Ima CYP450 profil sličan fluoksetinu
|
|
Paroksetin
|
20 mg 1 ×/dan
25 mg CR 1 ×/dan
|
20-50 mg
25-62.5 mg CR
|
Postoji mogućnost interakcije njegovih aktivnih metabolita sa HCA, karbamazepinom, antipsihoticima ili antiaritmicima tipa IC
Ima CYP450 profil sličan fluoksetinu
Od svih SIPPS-a uzrokuje najveći porast tjelesne težine
|
|
Sertralin
|
50 mg 1 ×/dan
|
50-200 mg
|
Od svih SIPPS-a ima najveću učestalost pojave rijetke stolice
|
|
Vilazodon
|
10 mg 1 ×/dan tijekom 7 dana, a zatim povećati do 20 mg dnevno tijekom 7 dana
|
10-40 mg (titrirati za 5-10 mg tijekom 7 dana)
|
Može povećati rizik od krvarenja ako se uzima sa aspirinom, drugim NSAR ili drugim lijekovima koji utječu na zgrušavanje
Ne smije se naglo zaustavio;dozu treba smanjiti postupno
|
|
Modulatori serotonina (blokatori 5-HT2)
|
Ukoliko se naglo prestanu uzimati uzrokuju † simptome ustezanja
|
|
Mirtazapin
|
15 mg 1 ×/dan
|
15-45 mg
|
Uzrokuje dobivanje na težini i sedaciju
Ima manje seksualnih nuspojava nego SIPPS-i i inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina
|
|
Trazodon
|
50 mg 3 ×/dan
|
150-300 mg
|
Može uzrokovati prijapizam
Može uzrokovati ortostatsku hipotenziju
|
|
Inhibitori ponovne pohrane serotonina-noradrenalina
|
Ukoliko se naglo prestanu uzimati uzrokuju † simptome ustezanja
|
|
Desvenlafaksin
|
50 mg 1 ×/dan
|
50-100 mg
|
Može uzrokovati porast krvnog tlaka ili srčanog ritma (kontrola krvnog tlaka prije početka terapije i monitoriranje krvnog tlaka i srčanog ritma tijekom uzimanja lijeka)
|
|
Duloksetin
|
20 mg 2 ×/dan
|
60-120 mg
|
Umjeren, o dozi ovisan, porast sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka
Može uzrokovati blago otežan početak mokrenja u muškaraca
Slabiji potencijal za interakcije lijekova uslijed manjeg učinka na izoenzime CYP450
|
|
Levomilnacipran
|
20 mg 1 ×/dan tijekom 2 dana, a zatim 40 mg 1 ×/dan
|
40-120 mg (povećanje doze u koracima od 40 mg/dan u razmacima od ≥ 2 dana; ne prelaziti 120 mg/dan)
|
Može uzrokovati porast krvnog tlaka ili srčanog ritma (kontrola krvnog tlaka prije početka terapije i monitoriranje krvnog tlaka i srčanog ritma tijekom uzimanja lijeka)
Može povećati rizik od krvarenja ako se uzima sa aspirinom, drugim NSAR ili antikoagulansima
Može uzrokovati otežani početak mokrenja ili retenciju (oprez potreban u bolesnika s opstruktivnim urinarnim poremećajima; prekinuti primjenu u slučaju pojave simptoma)
|
|
Venlafaksin
|
25 mg 3 ×/dan
37.5 mg XR 1 ×/dan
|
75-375 mg
72-225 mg XR
|
Umjeren, o dozi ovisan, porast dijastoličkog krvnog tlaka
Dvojno noradrenalinsko i 5-HT djelovanje na oko 150 mg
Rijetko, porast sistoličkog krvnog tlaka (neovisno o dozi)
Pri prestanku uzimanja sporo smanjivati dozu
Slabiji potencijal interakcije s lijekovima uslijed manjeg učinka na izoenzime CYP450
|
|
Vortioksetin
|
5-10 mg 1 ×/dan
|
10-20 mg
|
Može povećati rizik od krvarenja ako se uzima sa aspirinom, drugim NSAR ili drugim lijekovima koji utječu na zgrušavanje
|
|
Inhibitori ponovne pohrane noradrenalina-dopamina
|
|
Bupropion
|
100 mg 2 ×/dan
150 mg SR 1 ×/dan
150 mg XL 1 ×/dan
|
200-450 mg
|
Kontraindiciran u bolesnika s bulimijom i sklonošću konvulzijama
Moguće interakcije s HCA, što povećava rizik za konvulzije
Ovisno o dozi može uzrokovati gubitak nedavnog pamćenja
|
|
Heterociklički antidepresivi
|
Kontraindicirani u bolesnika s koronarnom bolešću, određenim aritmijama, glaukomom zatvorenog kuta, benignom hipertrofijom prostate i ezofagealnom hijatus hernijom
Mogu uzrokovati ortostatsku hipotenziju koja vodi do padova i lomova, mogu pojačati učinak alkohola te povisiti razinu antipsihotika u krvi
Ukoliko se naglo prestanu uzimati uzrokuju † simptome ustezanja
Značajno predoziranje je potencijalno smrtonosno
|
|
Amitriptilin
|
50 mg 1 ×/dan
|
150-300 mg
|
Uzrokuje porast tjelesne težine
|
|
Amoksapin
|
50 mg 2 ×/dan
|
150-400 mg
|
Može imati ekstrapiramidalne nuspojave
|
|
Klomipramin
|
25 mg 1 ×/dan
|
100-250 mg
|
Snižava prag za konvulzije u dozama od > 250 mg/dan
|
|
Dezipramin
|
25 mg 1 ×/dan
|
150-300 mg
|
—
|
|
Doksepin
|
25 mg 1 ×/dan
|
150-300 mg
|
Uzrokuje porast tjelesne težine
|
|
Imipramin
|
25 mg 1 ×/dan
|
150-300 mg
|
Može uzrokovati pretjerano znojenje i noćne more
|
|
Maprotilin
|
75 mg 1 ×/dan
|
150-225 mg
|
Povećan rizik od konvulzija pri brzom povećanju doze pri visokim dozama
|
|
Nortriptilin
|
25 mg 1 ×/dan
|
50-150 mg
|
Učinkovit unutar terapijskih granica
|
|
Protriptilin
|
5 mg 3 ×/dan
|
15-60 mg
|
Ima dug poluživot (74 h)
|
|
Trimipramin
|
50 mg jednom / dan
|
150-300 mg
|
Uzrokuje porast tjelesne težine
|
|
MAOI
|
Moguć serotonergički sindrom kada se primjenjuju sa SIPPS-ima
Moguća hipertenzivna kriza kada se primjenjuju s drugim antidepresivima, simpatomimeticima, određenom hranom ili pićima
Značajno predoziranje je potencijalno smrtonosno
|
|
Izokarboksazid
|
10 mg 2 ×/dan
|
30-60 mg
|
Uzrokuje ortostatsku hipotenziju
|
|
Fenelzin
|
15 mg 3 ×/dan
|
45-90 mg
|
Uzrokuje ortostatsku hipotenziju
|
|
Selegilin, transdermalno
|
6 mg 1 ×/dan
|
12 mg
|
Može izazvati reakciju na mjestu primjene i nesanicu
|
|
Tranilcipromin
|
10 mg 2 ×/dan
|
30-60 mg
|
Uzrokuje ortostatsku hipotenziju
Ima stimulacijske učinke amfetaminskog tipa i umjeren potencijal stvaranja ovisnosti
|
|
Melatonergički antidepresivi
|
|
Agomelatin (antagonist 5-HT2C receptora)
|
25 mg 1 ×/dan prije spavanja
|
25-50 mg
|
Treba odmah prekinuti uzimanje ako se razviju simptomi ili znakovi mogućeg oštećenja jetre razvije ili ako se transaminaze u serumu povećaju na> 3 puta od gornje referentne granice
|
Predostrožnosti tijekom trudnoće:
Primjena litija tijekom trudnoće je povezana s povećanim rizikom od kardiovaskularnih malformacija (osobito Ebsteinove anomalije). Međutim, apsolutni rizik od konkretne malformacije je vrlo nizak. Čini se kako uzimanje litija tijekom trudnoće povećava relativni rizik od bilo koje kongenitalne anomalije za oko 2 puta, rizik sličan 2 do 3 puta većem riziku od kongenitalnih anomalija pri uporabi karbamazepina ili lamotrigina i znatno niži od rizika povezanog s uporabom valproata.
Primjena valproata je povezana s povećanim rizikom od kongenitalnih malformacija za 2 do 7 puta u usporedbi s drugim uobičajeno korištenim antikonvulzivima. Valproat povećava rizik od defekata neuralne cijevi, urođenih srčanih mana, genitourinarnih anomalija, mišićno-koštanih abnormalnosti i rascjepa usne ili nepca. Nadalje, kognitivni ishodi (npr. kvocijent inteligencije) u djece žena koje su uzimale valproate tijekom trudnoće su lošiji u usporedbi s ishodima onih trudnoća u kojima su uzimani drugi antikonvulzivi; rizik ovisi o dozi lijeka koja je korištena. Postoje određeni dokazi da valprati povećavaju i rizik za razvoj poremećaja pažnje/hiperaktivnog poremećaja te poremećaja iz spektra autizma (1).
Opsežnom studijom o uporabi 1. generacije antipsihotika i tricikličkih antidepresiva tijekom rane trudnoće nije nađeno razloga za zabrinutost. Isti zaključak se odnosi i na SIPPS-e, uz iznimku paroksetina. Podaci o rizicima 2. generacije antipsihotika za fetus su zasad oskudni, iako su u praksi ovi lijekovi u široj uporabi, pri liječenju svih faza bipolarnog poremećaja.
Primjena lijekova (posebno litija i SIPPS-a) prije poroda može imati preneseni učinak na novorođenče.
Odluke o farmakoterapiji komplicira činjenica da liječnici doznaju za neplaniranu trudnoću naknadno, kada su se teratogeni učinci moguće već dogodili. U takvim slučajevima treba razmotriti konzultaciju s perinatalnim psihijatrom. Ključno je provoditi razgovore sa svim bolesnicama o potencijalnim rizicima i dobrobitima psihofarmakološkog liječenja tijekom reproduktivne dobi.
Predostrožnosti tijekom trudnoće, referenca:
-
1. Tomson T, Battino D, Perucca E: Valproična kiselina nakon pet desetljeća korištenja kod epilepsije: vrijeme za ponovno razmatranje indikacija tradicionalnog lijeka. Lancet Neurol 15(2): 210–218, 2016. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00314-2.