Nefrotski sindrom je izlučivanje > 3 g proteina dnevno putem urina zbog glomerularnog poremećaja, uz prisutnost edema i smanjene razine albumina u serumu. Češće se javlja kod djece i ima primarne i sekundarne uzroke. Dijagnoza se postavlja određivanjem omjera proteina i kreatinina u nasumičnom uzorku urina ili mjerenjem proteina u 24-satnom urinu; uzrok se utvrđuje na temelju anamneze, fizikalnog pregleda, seroloških testova i biopsije bubrega. Prognoza i liječenje razlikuju se ovisno o uzroku.
(Vidi također Pregled glomerularnih poremećaja.)
Etiologija
Nefrotski sindrom može se pojaviti u bilo kojoj dobi, ali je učestaliji kod djece (prvenstveno zbog bolesti minimalnih promjena), najčešće između 1½ i 4 godine života. Kongenitalni nefrotski sindromi se javljaju tijekom prve godine života. U mlađoj dobi (< 8 godina), dječaci su češće pogođeni nego djevojčice, ali u starijoj dobi oba spola su jednako zahvaćena. Uzroci se razlikuju ovisno o dobi (vidi tablicu Glomerularni poremećaji prema dobi i prezentaciji) i mogu biti primarni ili sekundarni (vidi tablicu Uzroci nefrotskog sindroma).
Najčešći primarni uzroci su sljedeći:
Sekundarni uzroci čine <10% slučajeva u djetinjstvu, ali >50% u odraslih, a najčešći su:
-
Dijabetička nefropatija
-
Preeklampsija
Amiloidoza, često neprepoznata, odgovorna je za 4% slučajeva.
Nefropatija povezana s HIV-om je vrsta fokalne segmentalne glomeruloskleroze koja se javlja u bolesnika s AIDS-om.
Uzroci nefrotskog sindroma
|
Uzroci
|
Primjeri
|
|
* Češće se manifestira kao nefritički sindrom.
|
|
†Infektivni i postinfektivni uzroci.
|
|
FSGS = fokalna segmentalna glomeruloskleroza; GN =glomerulonefritis; NSAR = nesteroidni antireumatik
|
|
Primarni uzroci
|
|
Idiopatski
|
Fibrilarni i imunotaktoiidni GN
Fokalna segmentalna glomeruloskleroza
IgA nefropatija *
Membranoproliferativni GN*
Membranska nefropatija
Bolest minimalnih promjena
Brzo progresivni GN *
|
|
Sekundarni uzroci
|
|
Metabolički
|
Amiloidoza
Šećerna bolest
|
|
Imunološki
|
Krioglobulinemija
Imunoglobulin A- povezani vaskulitis *
Mikroskopski poliangitis
Serum sickness
Sjogrenov sindrom
Sistemski eritemski lupus
|
|
Idiopatski
|
Castlemanova bolest
Sarkoidoza
|
|
Neoplastični
|
Karcinomi (npr. bronha, dojke, debelog crijeva, želudca, bubrega)
Leukemija
Limfomi
Melanom
Multipli mijelom
|
|
Povezani s lijekovima/narkoticima
|
Zlato
Heroin
Interferon alfa
Litij
NSAR
Živa
Pamidronat
Penicilamin
Probenecid
|
|
Bakterijski†
|
Infektivni endokarditis
Lepra
Sifilis
|
|
Povezan s infekcijama protozoama†
|
Filarijaza
Infekcije helmintima
Malarija
Shistosomijaza (uzročnik Schistosoma haematobium)
|
|
Virusni†
|
infekcija Epstein-Barr virusom
Hepatitis B i C
HIV infekcija
|
|
Alergijski
|
Antitoksini
Ubodi kukaca
Zmijski otrov
|
|
Genetski sindromi
|
Kongenitalni nefrotski sindromi
-
Kortikosteroid-rezistentni nefrotski sindrom (defekt podocina)
-
Denys-Drash sindrom
-
Difuzna mezangijska skleroza
-
Obiteljska FSGS
-
Finski tip, odnosno defekt nefrina
-
Sindrom "nokat-patela"
Fabryeva bolest
Alportov sindrom
Anemija srpastih stanica
|
|
Fiziološki
|
Prilagodba na smanjenje broja nefrona
Morbidna pretilost
Oligomeganefronija
|
|
Ostali uzroci
|
Kronična nefropatija presatka
Maligna hipertenzija
Preeklampsija
|
Patofiziologija
Proteinurija se javlja zbog promjena endotelnih stanica kapilara, glomerularne bazalne membrane (GBM), ili podocita, koji inače selektivno filtriraju serumske proteine prema veličini i naboju.
Mehanizam oštećenja ovih struktura nije jasan ni u primarnih niti u sekundarnih oblika glomerularne bolesti, ali dokazi upućuju na to da T-limfociti mogu pojačavati cirkulirajući čimbenik propusnosti ili smanjiti učinak inhibitora tog čimbenika kao odgovor na neidentificirane imunogene i citokine. Drugi mogući faktori uključujući nasljedne nedostatke u proteinima koji su sastavni dio međustaničnih spojeva podocita, aktivacija komplementa koja vodi do oštećenja glomerularnih epitelnih stanica i gubitak negativno nabijenih skupina vezanih uz proteine GBM i glomerularnih epitelnih stanica.
Komplikacije nefrotskog sindroma
Poremećaj uzrokuje gubitak makromolekularnih proteina putem urina, prvenstveno albumina, ali i opsonina, imunoglobulina, eritropoetina, transferina, proteina koji vežu hormone (uključujući globulin koji veže tiroksin i protein koji veže vitamin D) te antitrombina III. Nedostatak ovih i drugih proteina doprinosi brojnim komplikacijama (vidi tablicu Komplikacije nefrotskog sindroma); ulogu imaju i drugi fiziološki čimbenici.
Komplikacije nefrotskog sindroma
|
Komplikacija
|
Pridonoseći čimbenici
|
|
Edemi (uključujući ascites i pleuralne izljeve)
|
Generalizirano kapilarno propuštanje zbog hipoalbuminemije sa smanjenim onkotskim tlakom
Moguće zadržavanje natrija u bubrezima
|
|
Infekcije (posebice celulitis i, u 2 do 6%, spontani bakterijski peritonitis)
|
Nepoznato
Mogući gubitak opsonina i imunoglobulina
|
|
Anemija
|
Gubitak eritropoetina i transferina
|
|
Promjene rezultata testova funkcije štitnjače (kod bolesnika koji su od ranije u hipotireozi, potrebna je povećana doza nadomjesnih hormona štitnjače)
|
Gubitak tiroid-vezajućeg globulina
|
|
Hiperkoagulabilnost i tromboembolija (osobito tromboza bubrežne vene i plućna embolija, koje se javljaju u do 5% djece i 40% odraslih)
|
Gubitak antitrombina III
Pojačano stvaranje faktora zgrušavanja u jetri
Poremećaji trombocita
Hiperviskoznost uzrokovana hipovolemijom
|
|
Pothranjenost proteinima u djece (ponekad s lomljivom kosom i noktima, alopecijom,i zastojem u rastu)
|
Gubitak proteina
Smanjena jetrena proizvodnja
Ponekad smanjen oralni unos posljedično mezenteričkim edemima
|
|
Dislipidemija
|
Povećana sinteza lipoproteina u jetri
|
|
Bolest koronarnih arterija kod odraslih
|
Dislipidemija s aterosklerozom
Hipertenzija
Hiperkoagulabilnost
|
|
Hipertenzija u odraslih
|
Bubrežna retencija natrija
|
|
Poremećaj kostiju
|
Korištenje kortikosteroida
Manjak vitamina D zbog gubitka proteina koji veže vitamin D
|
|
Kronična bubrežna bolest
|
Nepoznato
Moguće hipovolemija, intersticijski edem i upotreba nesteroidnih protuupalnih lijekova
|
|
Poremećena funkcija proksimalnog tubula (stečeni Fanconijev sindrom), s gubitikom glukoze, fosfata, bikarbonata i aminokiselina urinom, manjkom kalija, renalnom tubularnom acidozom, te povećanim lučenjem citrata i urata urinom.
|
Toksični učinci na stanice proksimalnog tubula zbog velike količine proteina koje reapsorbiraju
|
Simptomi i znakovi
Vodeće smetnje su gubitak teka, malaksalost i pjenušavi urin zbog visoke koncentracije bjelančevina.
Zadržavanje tekućine može uzrokovati
-
Otežano disanje (zbog pleuralnih izljeva ili edema grkljana)
-
Bolove u zglobovima (uslijed hidrartroze)
-
Bol u trbuhu (zbog ascitesa ili, kod djece, edema mezenterija)
Mogu se razviti odgovarajući znakovi koji uključuju periferne edeme i ascites. Edemi mogu prikriti gubitak mišićne mase i uzrokuju paralelne bijele crte u ležištu noktiju (Muehrckeove linije).
Ostali simptomi i znakovi mogu se povezati s brojnim komplikacijama nefrotskog sindroma (vidi Komplikacije nefrotskog sindroma).
Dijagnoza
-
Omjer protein/kreatinin u porciji urina ≥ 3 ili proteinurija ≥ 3 g/24 h
-
Serološko testiranje i biopsija bubrega, osim ako uzrok nije klinički jasan
Na dijagnozu se pomišlja u bolesnika s edemima i proteinurijom u nalazu urina, a potvrđuje se mjerenjem omjera protein/kreatinin u porciji urina ili mjerenjem 24–h proteinurije. Klinički nalaz može upućivati na neke od uzroka (npr. sistemski eritemski lupus, preeklampsija, rak); kada je uzrok nejasan, indicirano je dodatno (npr. serološko) testiranje i biopsija bubrega.
Analiza urina:
Nalaz značajne proteinurije (3 g proteina u uzorku 24-satne mokraće) je dijagnostički (normalno izlučivanje je < 150 mg / dan). Alternativno, omjerom proteina/kreatinina u nasumičnom uzorku mokraće najčešće se pouzdano procjenjuje izlučivanje bjelančevina u gramima na 1,73 m2 tjelesne površine u uzorku 24-satne mokraće (npr. nalaz 40 mg/dL proteina i 10 mg/dL [884 μmol/L] kreatinina u nasumičnom uzorku urina odgovara nalazu od 4 g/1,73 m2 u 24–satnom uzorku).
Izračuni temeljeni na nasumičnim uzorcima mogu biti manje pouzdani kada je izlučivanje kreatinina visoko (npr. tijekom atletskog treninga) ili nisko (primjerice u kaheksiji). Međutim, izračuni temeljeni na nasumičnim uzorcima se radije koriste u odnosu na 24-satne uzroke jer su jednostavniji i manji je rizik za pogrešku (npr. zbog nedostatka suradljivosti); jednostavnije testiranje olakšava praćenje promjena koje se javljaju tijekom liječenja.
Osim proteinurije, analiza urina može pokazati cilindre (hijaline, granulirane, masne, voštane ili epitelnih stanica). Lipidurija, prisutnost slobodnih lipida ili lipida unutar tubularnih stanica (ovalna masna tjelešca), unutar cilindara (masni cilindri), ili kao slobodne kugle, sugerira glomerularne poremećaje koji uzrokuju nefrotski sindrom. Pri mikroskopiranju sedimenta može se opaziti urinarni kolesterol, koji se u polariziranom svjetlu prikazuje u obliku “malteških križeva”, dok je za dokaz triglicerida potrebno bojanje Sudan bojilom.
Tjelesna površina (Du Boisova metoda)Procjena izlučivanja proteina u mokraći
Dodatna testiranja u nefrotskom sindromu
Dodatno testiranje pomaže karakterizirati težinu bolesti i komplikacije.
Koncentracije ureje i kreatinina u serumu variraju ovisno o stupnju bubrežne bolesti.
Razina albumina u serumu često je <25 g/L.
Koncentracije ukupnog kolesterola i triglicerida su najčešće povišene.
Nije nužno rutinsko određivanje α– i γ–globulina, imunoglobulina, proteina koji vežu hormone, ceruloplazmina, transferina i komponenata komplementa, ali i ti nalazi mogu biti sniženi.
Testiranje za sekundarne uzroke nefrotskog sindroma
Uloga testiranja za sekundarne uzroke nefrotskog sindroma (vidi tablicu Uzroci nefrotskog sindroma) kontroverzna je zbog moguće niske korisnosti. Najbolje je kada se testovi učine na temelju kliničkog konteksta. Testovi mogu uključivati sljedeće:
Glukoza u serumu ili glikolizirani hemoglobin (HbA1c)
Antinuklearna protutijela;
Serološko testiranje na hepatitis B i C
Elektroforeza proteina seruma i urina
Krioglobulini
Reumatoidni faktor
Serološki test na sifilis (npr. brzi plazma reaginski test)
testiranje na HIV protutijela
Razine komplementa (C3, C4)
Rezultati testova mogu mjenjati pristup i isključiti potrebu za biopsiju. Primjerice, dokaz krioglobulina ukazuje na mješovitu krioglobulinemiju (npr. kod kroničnih upalnih poremećaja kao što susistemski eritemski lupus, Sjögrenov sindrom, ili hepatitis C virusna infekcija), a dokaz monoklonskog proteina na elektroforezi proteina u serumu ili urinu ukazuje na monoklonsku gamapatiju (npr. multipli mijelom), osobito u bolesnika > 50 godina koji imaju anemiju.
Biopsija bubrega indicirana je kod odraslih za dijagnosticiranje poremećaja koji uzrokuje idiopatski nefrotski sindrom. Idiopatski nefrotski sindrom u djece je najvjerojatnije bolest minimalnih promjena te obično se dijagnoza postavlja bez biopsije, osim ako se stanje bolesnika ne poboljša tijekom početne terapije kortikosteroidima. Specifični bioptički nalazi su izloženi niže, uz pojedine entitete.
Prognoza
Prognoza ovisi o uzroku. Potpune remisije mogu se javiti spontano ili uz terapiju. Prognoza je općenito znatno povoljnija u stanjima koja dobro odgovaraju na kortikosteroide.
U svim slučajevima, prognoza može biti lošija kod prisustva:
Stupanj povrata bolesti visok je u primatelja bubrežnog presatka a fokalnom segmentalnom glomerulosklerozom, imunoglobulin A (IgA) nefropatijom, te membranoproliferativnim glomerulonefritisom (posebice tipom 2).
Liječenje
Liječenje uzročnog poremećaja
Angiotenzinska inhibicija
Ograničenje unosa soli
Statini
Diuretici za pretjerano opterećenje tekućinom
Rijetko, nefrektomija
Liječenje poremećaja koji uzrokuju nefrotski sindrom
Liječenje podležećih poremećaja uključuje suzbijanje infekcija (npr. stafilokokni endokarditis, malarija, sifilis, shistosomijaza), te ukidanje lijekova (npr. zlata, peniciliamina, NSAR); ove mjere mogu izliječiti nefrotski sindrom u specifičnim slučajevima.
Liječenje proteinurije
Angiotenzinska inhibicija (pomoću ACE inhibitora ili blokatora angiotenzin II receptora) indicirana je za smanjenje sustavnog i intraglomerularnog tlaka i proteinurije. Ti lijekovi mogu uzrokovati ili pogoršati hiperkalemiju u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Ograničenje unosa bjelančevina se ne preporučuje jer nema dokaza da utječe na progresiju bolesti.
Liječenje edema
Ograničenje unosa natrija (< 2 g natrij, ili oko 100 mmol/dan) se preporuča za bolesnike sa simptomatskim edemima.
Diuretici Henleove petlje obično su potrebni za kontrolu edema, ali mogu pogoršati već oslabljenu bubrežnu funkciju, hipovolemiju, hiperviskoznost i hiperkoagubilnost, zbog čega se trebaju koristiti samo ukoliko ograničenje natrija nije učinkovito ili postoje dokazi intravaskularnog preopterećenja tekućinom. U težim slučajevima nefrotskog sindroma, može se primjeniti intravenska infuzija albumina neposredno prije diuretika Henleove petlje u svrhu kontrole edema.
Liječenje dislipidemije
Indicirana je primjena statina za liječenje dislipidemije.
Ograničenje unosa zasićenih masti i kolesterola preporuča se za kontrolu dislipidemije.
Liječenje hiperkoagubilnosti
Antikoagulantna terapija indicirana je za liječenje tromboembolije, ali je premalo podataka koji bi podupirali profilaktičku primjenu tih lijekova.
Kontrola rizika infekcije
Svi bolesnici trebaju primiti pneumokokno cjepivo, ako nema kontraindikacije.
Nefrektomija za nefrotski sindrom
Rijetko je potrebna obostrana nefrektomija u teškom nefrotskom sindromu, zbog refraktorne hipoalbuminemije. Isti rezultat se ponekad može postići embolizacijom bubrežnih arterija sa zavojnicom, čime se izbjegavaju operacije u visokorizičnih bolesnika. Prema potrebi, provodi se liječenje dijalizom.
Ključne točke
Nefrotski sindrom najčešći je u male djece, obično je idiopatski, te se najčešće radi o bolesti minimalnih promjena.
U odraslih, nefrotski sindrom je obično sekundaran, najčešće uzrokovan dijabetesom ili preeklampsijom.
Razmotrite nefrotski sindrom u bolesnika, posebice male djece, s nerazjašnjenim edemima ili ascitesom.
Potvrdite nefrotski sindrom nalazom omjera proteina/kreatinina ≥ 3 u porciji urina ili proteinurijom ≥ 3 g/24 sata.
Učinite testove za sekundarne uzroke i biopsiju bubrega selektivno, na temelju kliničkih nalaza.
Posumnjajte na bolest minimalnih promjena kod djece s idiopatskim nefrotskim sindromom koji se poboljšava nakon liječenja kortikosteroidima.
Liječite uzročne poremećaje uz angiotenzinsku inhibiciju, ograničenje natrija, a često i diuretike i/ili statine.