Gigantizam i Akromegalija

Autor: Ian M. Chapman, MBBS, PhD
Urednik sekcije: doc. dr. sc. Dario Rahelić, dr. med.
Prijevod: prof. dr. sc. Tina Tičinović Kurir dr. med. i Ante Tonkić, dr. med.

Gigantizam i akromegalija su sindromi prekomjernog lučenja hormona rasta (hipersomatotropizam), koji je gotovo uvijek posljedica adenoma hipofize. Prije zatvaranja epifiza rezultira gigantizmom. Kasnije, rezultat je akromegalija, koja uzrokuje karakterističan izgled lica i druge značajke. Dijagnoza je klinička, a potvrđuju je radiogrami lubanje i šaka uz određivanje razine hormona rasta. Liječenje se sastoji od uklanjanja ili razaranja odgovornog adenoma.

Mnogi adenomi koji luče HR sadrže mutirani oblik Gs proteina, koji je stimulatorni regulator adenilat ciklaze. Stanice s mutiranim oblikom Gs proteina luče HR čak i u odsutnosti hormona koji oslobađa hormon rasta (GHRH). Opisano je i nekoliko slučajeva novotvorina, posebno pluća i gušterače, s ektopičnim stvaranjem GHRH.

Simptomi i znakovi

Hipofizni gigantizam:

Hipofizni gigantizam je rijetko stanje zbog hipersekrecije HR koja je počela još u djetinjstvu, prije zatvaranja epifiza. Povećava se brzina rasta i konačni stas uz malo koštanih deformiteta. Dolazi međutim do otoka mekih tkiva i uvećanja perifernih živaca. Odgođeni pubertet ili hipogonadotropni hipogonadizam često dovode do eunuhoidnog izgleda.

Akromegalija

Akromegalija nastaje kad povećano lučenje HR počne između 20. i 40. godine. Kako su epifize tada već zatvorene, prvi su klinički simptomi ogrubljavanje crta lica i zadebljanje mekih tkiva šaka i stopala. Mijenja se izgled bolesnika, kojima trebaju sve širi prstenovi i sve veće rukavice i cipele. Na fotografijama se može pratiti klinički razvoj bolesti.

Manifestacije akromegalije

Povećava se dlakavost i dlake postaju deblje, a koža grublja, često i tamnija. Povećava se volumen i funkcija žlijezda znojnica i lojnica, a bolesnici se nerijetko žale na pretjerano znojenje i neugodan miris. Prerastanje mandibule uzrokuje prognatiju i poremećen zagriz. Bujanje hrskavice grkljana uzrok je dubokog, promuklog glasa. Jezik je često zadebljan i izbrazdan. Kod dugotrajne akromegalije rast rebara dovodi do bačvastog prsnog koša. Rano se javlja proliferacija zglobne hrskavice kao odgovor na višak HR, koja je sklona nekrozi i eroziji. Simptomi zahvaćenosti zglobova su česti, može nastati mutilirajući degenerativni artritis.

Česta je periferna neuropatija jer su živci pritisnuti okolnim vezivom, ali i zbog endoneuralnog bujanja veziva. Tumor hipofize obično izaziva i glavobolju. Bitemporalna hemianopsija može se razviti ako supraselarno širenje tumora uzrokuje kompresije optičke kijazme. I srce, jetra, bubrezi, slezena, štitnjača, doštitne žlijezde te gušterača budu znatno uvećani. Srčane bolesti (npr, bolesti koronarnih arterija, kadiomegalija, ponekad kardiomiopatija) pojavljuju se u otprilike trećine pacijenata koji onda imaju dvostruki rizik smrti od kardiovaskularne bolesti. Hipertenzija se javlja u oko 1/3 bolesnika. Rizik raka, posebno probavnog sustava, povećava se 2–3 puta. HR povećava reapsorpciju fosfata u bubrežnim tubulima pa se javlja blaga hiperfosfatemija. U skoro ½ bolesnika s akromegalijom ili gigantizmom dolazi do intolerancije glukoze, ali se klinički relevantna šećerna bolest javlja u svega 10% bolesnika.

Galaktoreja se javlja u nekih žena s akromegalijom, obično je povezana s hiperprolaktinemijom. Laktacija može međutim nastupiti i pri izoliranom suvišku HR je on izravno potiče lučenje mlijeka. Tumore koji oslobađaju HR često prati smanjena sekrecija gonadotropina; oko 1/3 muškaraca s akromegalijom ima erektilnu disfunkciju, a skoro sve zahvaćene žene imaju amenoreju ili barem nepravilne menstrualne cikluse.

Dijagnoza

  • CT ili MR

  • Razina inzulinunalik faktor rasta 1 (IGF-1)

  • Obično razina GH

Dijagnoza se većinom postavlja na temelju karakteristične kliničke slike. Radiogram lubanje, CT ili MR pokazuju zadebljanje kortikalne kosti, proširenje frontalnih sinusa te uvećanje sele s erozijama. Radiogrami šaka pokazuju zadebljanje terminalnih falanga i mekih tkiva.

Serumsku razinu IGF-1 treba mjeriti u bolesnika sa sumnjom na akromegalijom; razina IGF-1 obično je znatno povišena (3 do 10 puta), a budući da razina IGF-1 ne varira kao razina GH, ona predstavlja najjednostavniji način za procjenu hipersekrecije HR. Razina IGF-1 također se može koristiti za praćenje odgovora na liječenje.

Razina HR u plazmi mjerena radioimunotestom obično je povišena. Krv treba izvaditi prije nego što pacijent pojede doručak (bazalno stanje); kod normalnih ljudi, bazalna razina HR iznosi < 5 ng/ml. Prolazna povišenja HR su normalna i treba ih razlikovati od patološke hipersekrecije. Stupanj supresije HR nakon opterećenja glukozom ostaje standard i stoga bi se trebao mjeriti u bolesnika s povišenim razinama HR u plazmi; Međutim, rezultati su ovisni o vrsti testa koji se koristi, a sporna je i razina razgraničenja od normalne vrijednosti supresije. Kod zdravih ljudi lučenje HR je potisnuto na < 2 ng/ml unutar 90 minuta nakon PO davanja 75 g glukoze (većinom se razgraničenje postavlja na < 1 ng/ml). Većina bolesnika s akromegalijom ima znatno veće vrijednosti. Bazalne vrijednosti HR u plazmi su važne i za praćenje terapijskog odgovora.

U potrazi za tumorom treba snimiti CT ili MR glave. Ako tumor nije vidljiv, prekomjerno lučenje hr iz hipofize može biti posljedica tumora izvan SŽS koji proizvodi velike količine ektopičnog GHRH. Dijagnozu može potvrditi povišena razina GHRH u plazmi. Ektopične izvore treba u prvom redu tražiti u plućima i gušterači.

Pretraživanje za komplikacije, uključujući dijabetes, bolesti srca i karcinoma probavnog trakta treba biti učinjeno u vrijeme postavljanja dijagnoze. Određivanje razine glukoze u plazmi, glikirani hemoglobin (HbA1c) ili test oralne tolerancije glukoze mogu se koristiti za dijagnosticiranje dijabetesa. EKG i, po mogućnosti, ehokardiografija koriste se za otkrivanje bolesti srca. Kolonoskopija se koristi za otkrivanje raka debelog crijeva. Naknadno pretraživanje ovisi o rezultatima prvih testiranja i odgovoru pacijenta na liječenje.

Liječenje

  • Kirurgija ili radioterapija

  • Ponekad farmakološka supresija lučenja ili aktivnosti HR

Ablacijska terapija

U pravilu je indicirana ablacija tumora kirurškim zahvatom ili radioterapijom. Prednost se daje trassfenoidnoj resekciji, ali odabir ovisi o ustanovi. Primjenjuje se i stereotaksijska supervoltažna iradijacija hipofize s oko 5000 cGy (tzv. radiokirurgija gama nožem—op. prev.), ali se razine HR ponekad ne normaliziraju ni nakon nekoliko godina. Liječenje ubrzanim protonima (zračenje teških čestica) dozvoljava isporuku veće doze zračenja (ekvivalent 10.000 cGy) u hipofizu; takva terapija predstavlja veći rizik od oštećenja kranijalnih živca i hipotalamusa i dostupna je samo u nekoliko centara. Nekoliko godina nakon zračenja često dolazi do razvoja hipopituitarizma. Protonska radioterapija se ne bi smjela koristiti nakon konvencionalnog gama-zračenja jer je oštećenje uzrokovano radijacijom kumulativno. Kombinirano kirurško– radijacijsko liječenje indicirano je za bolesnike s progresivnim ekstraselarnim širenjem tumora, kao i za one kojima se tumor u cijelosti ne može resecirati, što je često slučaj.

Kirurško uklanjanje tumora vjerojatno predstavlja izlječenje ako se razine HR nakon opterećenja glukozom i IGF–1 vrate unutar normalnih vrijednosti. Ako je ijedan od ovih nalaza abnormalan, obično je potrebno daljnje liječenje. Ako je slabo kontroliran višak HR dolazi do razvoja hipertenzije, srčanog zatajenja te udvostručenja mortaliteta. Međutim, ako su razine HR < 5 ng/ml, mortalitet se ne povećava.

Farmakoterapija:

Farmakoterapija je općenito indicirana ako se ne može ili ne smije provesti ni kirurško niti radiološko liječenje, ako te intervencije nisu polučile terapijski uspjeh ili dok se čeka na učinke radioterapije. U takvim slučajevima, analog somatostatina , oktreotid, dan od 0.05 do 0.15 mg sc svakih 8 do 12 sati; učinkovito potiskuje lučenje GH . Analozi somatostatina produženog djelovanja, poput manitolom modificiranog oktreotida (oktreotid LAR) u IM dozi od 10–30 mg svakih 4–6 tjedana ili lanreotida, 30 mg IM svakih 10–14 dana, još su prihvatljiviji. Bromokriptin mesilat (1,25 do 5 mg peroralno dvaput dnevno) može učinkovito sniziti razinu HR u malom postotku bolesnika, ali je manje učinkovit od analoga somatostatina.

Pegvisomant, blokator HR receptora, smanjuje učinke HR i snižava IGF–1 u bolesnika s akromegalijom bez povećanja tumorske mase. Taj lijek ima ulogu u liječenju bolesnika koji su djelomično ili potpuno rezistentni na analoge somatostatina.

Ključne točke

Politika privatnosti