Granulomatoza s poliangiitisom (GPA)

Autor: Alexandra Villa-Forte, MD, MPH
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Srđan Novak, dr. med.
Prijevod: Tatjana Zekić, dr. med.

Granulomatozu s poliangiitisom (ranije poznatu kao Wegenerova granulomatoza) karakterizira nekrotizirajuća granulomatozna upala, malih i srednjih krvnih žila, te fokalni nekrotizirajući glomerulonefritis, često s formiranjem polumjeseca. Tipično su zahvaćeni gornji i donji respiratorni trakt i bubrezi, ali bilo koji organ može biti zahvaćen. Klinička slika varira ovisno o tome koji je organ ili sustav zahvaćen. Pacijenti se mogu tužiti na simptome gornjeg ili donjeg dišnog sustava (npr ponavljajući iscjedak iz nosa ili epistaksa, kašalj), nakon čega slijedi hipertenzija ili edemi ili simptomima koji odražavaju multiorgansko zahvaćanje. Za postavljanje dijagnoze obično je potrebna biopsija. Liječenje uključuje kortikosteroide i imunosupresive. Remisija bolesti je obično moguća, iako su recidivi česti.

(Vidi također Pregled vaskulitisa.)

Granulomatoza s polangiitisom (GPA) javlja se u oko 1/25.000 ljudi; najčešća je među bijelcima, ali se može pojaviti u svim etničkim skupinama i u bilo kojoj dobi. Prosječna dob nastupa je 44 god.

Uzrok je nepoznat, iako su vjerojatno u pozadini imunološki mehanizmi Većina bolesnika s aktivnom generaliziranom bolesti imaju antineutrofilna citoplazmatska antitijela (ANCA).

Patofiziologija

Karakteristično, granulome formiraju histiocitne epitelioidne stanice; često s gigantskim stanicama. Plazma stanice, limfociti, neutrofili i eozinofili su prisutni. Upala zahvaća tkiva, kao i žile; vaskulitis može biti manja ili veća komponenta bolesti. Mikronekroza, obično s neutrofilima (mikroapscesi), se javlja rano. Mikronekroza napreduje do makronekroze. Središnje područje nekroze (tzv geografska nekroza) je okružena limfocitima, plazma stanicama, makrofazima, i gigantskim stanicama. Zona fibroblastične proliferacije s palisadinim histocitima može okruživati područje nekroze.

U nosu se javljaju nespecifična kronična upala i nekroza tkiva. Pluća najčešće pokazuju potpuni spektar histopatoloških abnormalnosti, ali dijagnostička obilježja obično nisu identificirana na uzorcima malih tkiva dobivenih transbronhalnom biopsijom. U bubregu je najčešći nalaz pauci-imuni polumjesečasti žarišni glomerulonefritis s nekrozom i trombozom pojedinih petlji ili većih segmenata glomerula. Vaskulitične lezije i diseminirani granulomi pojavljuju se tek povremeno.

Simptomi i znakovi

Početak može biti podmukao ili akutan, pa se jasna klinička slika zna razvijati godinama. U nekih pacijenata na početku su prisutni simptomi gornjeg i donjeg respiratornog trakta; a u nekom trenutku kasnije budu pogođeni bubrezi. Kod drugih pacijenata, nastup sustavnih manifestacija je relativno akutan; istovremeno nekoliko organa i sustava može biti pogođeno, što uključuje gornji respiratorni trakt, periferni živčani sustava (uzrokujući multiplu mononeuropatiju [mononeuritis multipleks]), bubrege (uzrokujući glomerulonefritis), i donji respiratorni trakt (uzrokujući krvarenje, nodozne promjene pluća, kavitacije, ili kombinaciju navedenog).

  • Gornji dišni putevi: bol u sinusima, serozno-krvavi ili gnojni iscjedak i epistaksa. Sluznice postaje čvorasto zadebljana (kao kaldrma) i drobljiva; mogu se javljati ulceracije, debele tamne kruste i perforacija septuma. Nazalni hondritis može se pojaviti uz oticanje, bol i propadanje nosnog hrpta (sedlasti nos). Pacijenti se mogu žaliti na recidivirajuće upale sinusa koja neodgovaraju na multiplu antibiotsku terapiju, te je nekad potrebna i više operacija kako bi se postavila dijagnoza. Sekundarne infekcije (npr zbog Staphylococcus aureus) se mogu javiti. Može se javiti i stenoza subglotisa što uzrokuje simptome kao što su bol u grkljanu, promuklost, dispneju i stridor.

  • Uši: Mogu se javiti otitis, gubitak sluha, vrtoglavica i hondritis. Često su zahvaćeni i srednje uho, unutarnje uho i mastoidi.

  • Oči: Oči mogu biti crvene i natečene. Mogu se javiti i upala nazolakrimalnog kanala i opstrukcija, konjuktivitis, skleritis, uveitis ili retinalni vaskulitis. Upalni infiltrati u retro-orbitalnom prostoru (orbitalni pseudotumor) mogu uzrokovati proptozu (egzoftalmus), kompresiju vidnog živca i sljepoću. Proširenje upalnih infiltrata u ekstraokularne mišiće dovodi do diplopije. Ako se jave ozbiljni očni simptomi moraju se odmah evaluirati i liječiti kako bi se spriječio trajni gubitak vida.

  • Donji dišni putevi: Česte su respiratorne manifestacije. Upala glavnih bronha i njegovih grana može uzrokovati zvižduke, postopstruktivnu upalu pluća i atelektaze. Jedan ili više pulmonalnih nodula, sa ili bez kavitacije i infiltrati parenhima ponekad uzrokuju simptome kao što su bol u prsima, otežano disanje i produktivni kašalj. Dispneja sa bilateralnim infiltratima, sa ili bez hemoptiza, može ukazivati na alveolarno krvarenje i moraju biti hitno evaluirana.

  • Srce: Može se rijetko pojaviti koronarna arterijska bolest.

  • Mišićno-koštani sustav: Pacijenti se mogu tužiti na mijalgije, artralgije, ili ne-erozivni upalni artritis.

  • Koža: Mogu se javiti leukocitoklastični vaskulitis, bolni potkožni čvorići, papule, "livedo retikularis" ili ulkusi.

  • Živčani sustav: Vaskulitis može uzrokovati ishemijsku perifernu neuropatiju i oštećenje mozga. Lezije koje potječu iz sinusa ili srednjeg uha mogu se proširiti izravno na retrofaringelna područja i bazu lubanje, što dovodi do kranijalnih neuropatija, proptoze, dijabetes insipidusa, ili meningitisa.

  • Bubrezi: Mogu se razviti simptomi i znakovi glomerulonefritisa. Sediment urina može biti abnormalan, a serumski kreatinin može se brzo povećati. Kasnije se mogu razviti edemi i hipertenzija. Može se razviti brzo progresivni glomerulonefritis, koji je po život opasna bolest.

  • Venski sustav: Duboka venska tromboza može zahvatiti donje ekstremitete uglavnom onda kada je GPA aktivan.

  • Drugi organi: Povremeno, upalni infiltrati se mogu javiti na dojkama, bubrezima, prostati ili drugim organima.

Dijagnoza

  • Treba učiniti rutinske laboratorijske testove uključujući sediment urina.

  • Testovi za ANCA

  • Biopsija za konačnu dijagnozu

Na GPA treba posumnjati u bolesnika s kroničnim, neobjašnjivim respiratornim simptoma i znakovima (uključujući i upale srednjeg uha kod odraslih), osobito ako i manifestacije na drugim organskim sustavima, naročito bubregu, također ukazuju na poremećaj. Rutinski laboratorijski testovi su potrebni, ali ANCA testiranje i biopsija daju najspecifičnije rezultate.

Rutinski laboratorijski testovi su SE, C-reaktivni protein, KKS sa diferencijalnom, serumski albumin i ukupni proteini, serumski kreatinin, analiza urina, proteini u 24-satnom urinu i rtg grudnih organa. CT grudnih organ bez kontrasta je gotovo uvijek neophodan, obzirom da rendgenski snimak grudnih organa može propustiti noduse, infiltrate i / ili kavitarne lezije uzrokovane GPA. U većine bolesnika s aktivnom bolešću, SE i C-reaktivni protein su povišeni, a serumski albumin i ukupni proteini su smanjeni; anemija, trombocitoza, i blaga do umjereno eozinofilija su također prisutne. Dismorfni eritrociti i eritrocitni cilindri, koji se otkriju analizom urina ukazuju na zahvaćanje glomerula. Proteinurija može biti prisutna. Kreatinin u serumu može biti povećan.

Nakon seroloških testova za otkrivanje ANCA slijede imunoenzimski testovi (ELISA) kako bi se ustvrdila specifična antitijela. Većina bolesnika s aktivnom bolešću ima citoplazmatska ANCA (c-ANCA), s antitijelima na proteinazu-3 (PR3); ovakav nalaz uz karakterističnu kliničku sliku ukazuje na GPA.

Neki bolesnici s drugim poremećajima (primjerice, bakterijskim endokarditisom, uživaoci kokaina, SLE, amebijaza, TBC) mogu imati pozitivni test za ANCA. Budući da je za testove kod rijetkih bolesti vjerojatno da će biti lažno pozitivni kada se rade u općoj populaciji te je pozitivna prediktivna vrijednost pozitivnog ANCA testa oko 50%, ANCA ispitivanje treba biti rezervirano za pacijente kod kojih je vjerojatnost da se rdai o GPA ili drugom ANCA- povezanom vaskulitisu barem umjereno visoka (npr pacijenti s alveolarnim krvarenjem, glomerulonefritisom, ili multiplom neuropatijom uz druge značajke mikroskopskog poliangitisa ili GPA).

Pozitivan ANCA test ne isključuje mogućnost mikobakterija i gljivičnih infekcija; dakle, bolesnici s pozitivnim rezultatima ANCA i kavitarnim plućnim lezijama i dalje zahtijevaju bronhoskopiju i odgovarajuće kulture i druge testove za TBC i gljivične infekcija. Temeljem ANCA testa (titra) ne bi se smjelo odlučivati o daljnjem liječenju. Tijekom očite remisije ANCA se može povećati ili se rezultati ANCA testa mogu promijeniti iz negativnih u pozitivne. U nekih bolesnika simptomi se ne vraćaju; u drugih se simptomi mogu ponoviti ili pogoršati ubrzo nakon što je test učinjen ili tijekom sljedećih nekoliko tjedana, mjeseci, ponekad i godina.

Dijagnoza bi trebala biti potvrđena biopsijom kad god je to moguće. Klinički abnormalna mjesta trebala bi prva biti bioptirana. Vrlo je vjerojatno da će biopsija zahvaćenog pluća dati karakterističan nalaz; otvoren torakotomija pruža najbolji pristup. Tkivo biopsije pluća ili sinusa treba analizirati i mikrobiooški kako bi se isključila infekcija. Biopsija bubrega koja pokazuje pauci-imuni nekrotizirajući žarišni polumjesečasti ili ne-polumjesečasti glomerulonefritis snažno podupire dijagnozu. Rezultati biopsije različitih tkiva mogu dati histološke informacije koje mogu biti od pomoći u odlukama o liječenju (npr fibroza bubrega).

Diferencijalna dijagnoza uključuje i druge vaskulitične poremećaje koji zahvaćaju male i srednje krve žile. Infekcije, posebno one zbog sporo rastućih gljivica ili acido-rezistentnih mikroorganizama, treba isključiti bojanjem i kulturama tkiva.

Prognoza

Prognoza ovisi o stupnju bolesti (ograničen ili difuzni oblik) i barem isto toliko o tome koliko se brzo započelo s liječenjem.

Primjena imunosupresiva kod teških oblika bolesti dramatično je poboljšala prognozu. Uz liječenje je potpuna remisija moguća u oko 70% bolesnika, a oko polovica njih može imati relaps; recidiv se može dogoditi tijekom terapije održavanja remisije ili nakon što je liječenje završeno (ponekad i mnogo godina kasnije). Nastavkom liječenja ili povećanjem doze se obično može kontrolirati oštećenje. Međutim, u 90% pacijenata javlja se značajan morbiditet uslijed same bolesti i / ili liječenja.

Liječenje

Liječenje GPA ovisi o težini bolesti. Multidisciplinarni pristup je potreban kod multiorganske bolesti, i često uključuje reumatologa, otorinolaringologa, pulmologa i nefrologa.

Pacijenti koji imaju teške po život opasne manifestacije (npr alveolara krvarenje, brzo progresivni glomerulonefritis, multiple mononeuropatije s zahvaćanjem motornog neurona) zahtijevaju hitni prijem u bolnicu kako bi se započelo liječenje koje će inducirati remisiju. Ovi bolesnici zahtijevaju visoke doze kortikosteroida i ciklofosfamid ili rituksimab (vidi Indukcija remisije). Čini se da je učinkovitost rituksimaba i ciklofosfamida slična u indukciji i održavanju remisije (1). Iako su dokazi o upotrebi izmjene plazme slabiji u odnosu na dokaze o drugim intervencijama, izmjena plazme može se dodati u standardnom režimu u bolesnika s teškom akutnom insuficijencijom bubrega (naročito ako ne znamo da li su antitijela protiv glomerularne bazalna membrane negativna pa nije isključen brzo progresivni glomerulonefritis ) ili alveolarnim krvarenjem.

Čini se da je rituksimab posebno koristan u bolesnika s recidivom bolesti. U jednom kliničkom istraživanju u GPA i drugim ANCA-povezanim vaskulitisima, veliki relapsi su se javili u samo 5% bolesnika liječenih rituximabom za razliku od u 29% liječenih azatoprinom (2). Rituksimab treba dati sam ili u kombinaciji s drugim lijekom, dok doza i pogotovo učestalost davanja rituximaba nije još potpuno jasan. Međutim, u jednom retrospektivnom istraživanju, stope relapsa su bile niže, kada se rituksimab kombinirao s metotreksatom, azatioprinom ili mikofenolat mofetilom, nego kada se koristio samo rituksimab. ‡Nije još utvrđeno optimalno doziranje i trajanje liječenja rituksimabom u održavanju remisije. Kortikosteroidi u niskim dozama, često se koriste kao pomoć u održavanju remisije.

Za manje tešku bolest, za postizanje remisije daju se kortikosteroidi i metotreksat. Rituksimab se može koristiti umjesto metotreksata. Čini se da je rituksimab bolji od ciklofosfamida, metotreksata ili azatioprina u održavanju remisije kod manifestacija gornjeg dišnog sustava.

Kortikosteroidi se smanjuju na što je moguće manju dozu ili se obustavljaju.

Ispiranje sinusa s fiziološkom otopinom, sa ili bez mupirocin 2% pomaže minimizirati stvaranje krasti i sekundarne stafilokokne infekcije.

Liječenje subglotičnih stenoza je teško. Sustavni imunosupresivi ne moraju biti učinkoviti. Intralezijske injekciju dugodjelujućeg kortikosteroida uz blago progresivne dilatacije, značajno poboljšavaju ishode i ograničavaju potrebu za traheostomijom.

Pacijenti trebaju biti educirani o svojoj bolesti, kako bi recidiv mogao biti otkriven na vrijeme. Pacijente treba naučiti kako testirati vlastit urin na krv i proteine te uputiti da obavijeste liječnika o bilo kakvim znakom hematurije.

Transplantacija bubrega je bila uspješna; rizik od relapsa nakon transplantacije je smanjen u odnosu na održavajuće liječenje dijalizom (vjerojatno dijelom zbog korištenja imunosupresiva kako bi se spriječilo odbacivanje).

Literatura

  • 1. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al: Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 363:221–232, 2010. doi: 10.1056/NEJMoa0909905.

  • 2. Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al: Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 371:1771–1780, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1404231.

Ključne poruke
Politika privatnosti