Granulomatozu s poliangiitisom (ranije poznatu kao Wegenerova granulomatoza) karakterizira nekrotizirajuća granulomatozna upala, vaskulitis malih i srednje velikih krvnih žila te fokalni nekrotizirajući glomerulonefritis, često s formiranjem polumjeseca. Tipično zahvaća gornji i donji respiratorni trakt i bubrege, no bilo koji organ može biti zahvaćen. Klinička slika varira ovisno o tome koji je organ i sustav zahvaćen. Pacijenti se mogu prezentirati sa simptomima gornjeg ili donjeg dišnog sustava (npr. ponavljajući iscjedak iz nosa ili epistaksa, kašalj) te potom hipertenzijom i edemima ili simptomima koji odražavaju zahvaćenost više organa. Za postavljanje dijagnoze obično je potrebna biopsija. Liječenje uključuje kortikosteroide uz munosupresiv. Remisija bolesti je obično moguća, iako su recidivi česti.

(Vidi također Pregled vaskulitisa.)

Granulomatoza s polangiitisom (GPA) javlja se u oko 1/25.000 ljudi; najčešća je među bijelcima, ali se može javiti u svim etničkim skupinama te u bilo kojoj dobi. Medijan dobi nastupa bolesti je 44 godine.

Uzrok GPA je nepoznat, iako imunološki mehanizmi igraju ulogu. Većina bolesnika s aktivnom generaliziranom bolešću ima antineutrofilna citoplazmatska protutijela (ANCA).

Patofiziologija

Patofiziologija GPA

Karakteristično se granulomi formiraju s histiocitnim epitelioidnim stanicama te često s divovskim stanicama. Prisutne su plazma stanice, limfociti, neutrofili i eozinofili. Upala zahvaća tkiva, kao i žile; vaskulitis može biti manja ili veća komponenta bolesti. Mikronekroza, obično s neutrofilima (mikroapscesi), se javlja rano. Mikronekroza napreduje do makronekroze. Središnje područje nekroze (takozvana geografska nekroza) je okruženo limfocitima, plazma stanicama, makrofazima i divovskim stanicama. Zona fibroblastične proliferacije s palisadinim histocitima može okruživati područje nekroze.

U nosu se javlja nespecifična kronična upala i nekroza tkiva. Pluća najčešće pokazuju potpuni spektar histopatoloških abnormalnosti, ali dijagnostička obilježja obično nisu identificirana na uzorcima malih tkiva dobivenih transbronhalnom biopsijom. U bubrezima je najčešći nalaz pauci-imuni polumjesečasti fokalni glomerulonefritis s nekrozom i trombozom pojedinih petlji ili većih segmenata glomerula. Vaskulitične lezije i diseminirani granulomi javljaju se tek povremeno.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi GPA

Početak granulomatoze s poliangiitisom može biti podmukao ili akutan; potpuni spektar bolesti može se razvijati godinama. Neki se pacijenti inicijalno prezentiraju sa simptomima gornjeg i donjeg dišnog trakta; u nekom kasnijem trenutku budu zahvaćeni i bubrezi. U drugih pacijenata, nastup sustavnih manifestacija je relativno akutan; istovremeno može biti pogođeno nekoliko organa i sustava, kao što su gornji dišni trakt, periferni živčani sustav (uzrokujući multiplu mononeuropatiju [mononeuritis multipleks]), bubrezi (uzrokujući glomerulonefritis), i donji dišni trakt (uzrokujući krvarenje, nodozne promjene pluća, kavitacije, ili kombinaciju navedenog).

• Gornji dišni putevi: Mogu se javiti bol u sinusima, serozno-krvavi ili gnojni iscjedak i epistaksa. Sluznice izgleda zrnato (poput kaldrme) te je krhka; ulkusi, debele tamne kruste i perforacija septuma su česta pojava. Može se javiti nazalni hondritis uz oticanje, bol i propadanje hrpta nosa (sedlasti nos). Pacijenti se mogu žaliti na recidivirajuće upale sinusa koje ne odgovaraju adekvatno na višestruku antibiotsku terapiju te je katkad potrebno više operacija sinusa prije nego što se postavi dijagnoza. Mogu se javiti sekundarne infekcije (npr. uzorkovane Staphylococcus aureus). Može se razviti stenoza subglotisa što uzrokuje simptome poput boli u grkljanu, promuklosti, dispneje, šištanja ("wheezing") i stridora.

• Uši: Mogu se javiti otitis, senzorineuralni gubitak sluha, vrtoglavica i hondritis. Često je zahvaćeno srednje uho, unutarnje uho i mastoidi.

• Oči: Oči mogu biti crvene i natečene. Mogu se javiti i upala te opstrukcija nazolakrimalnog kanala, konjuktivitis, skleritis, uveitis ili retinalni vaskulitis. Upalni infiltrati u retro-orbitalnom prostoru (orbitalni pseudotumor) mogu uzrokovati proptozu, kompresiju vidnog živca i sljepoću. Širenje upale u ekstraokularne mišiće dovodi do diplopije. Ako se jave ozbiljni očni simptomi potrebna je hitna evaluacija i liječenje kako bi se spriječio trajni gubitak vida.

• Donji dišni putevi: Respiratorne manifestacije su česte. Upala glavnih bronha i njihovih grana može uzrokovati lokalizirano šištanje ("wheezing"), postopstruktivnu upalu pluća i atelektaze. Jedan ili više pulmonalnih nodula, sa ili bez kavitacija, te infiltrati parenhima ponekad uzrokuju simptome kao što su bol u prsima, kratkoća daha i produktivni kašalj. Dispneja s bilateralnim infiltratima, sa ili bez hemoptize, može ukazivati na alveolarno krvarenje te zahtijeva hitnu evaluaciju.

• Srce: Rijetko se može javiti ishemijska bolest srca

• Mišićno-koštani sustav: Pacijenti se često prezentiraju s mijalgijama, artralgijama ili ne-erozivnim upalnim artritisom.

• Koža: Mogu se javiti palpabilna purpura, osjetljivi potkožni čvorići, papule, livedo reticularis ili ulkusi.

• Živčani sustav: Vaskulitis može uzrokovati ishemijsku perifernu neuropatiju, oštećenje mozga ili proširivanje upale u živčano tkivo iz obližnjih žarišta. Promjene podrijetlom iz sinusa ili srednjeg uha mogu se proširiti izravno na retrofaringelno područje i bazu lubanje, uzrokujući kranijalnu neuropatiju, proptozu, dijabetes insipidus ili meningitis.

• Bubrezi: Razvijaju se simptomi i znakovi glomerulonefritisa. Sediment urina je često abnormalan, a serumski kreatinin može brzo rasti. Mogu se razviti edemi i hipertenzija. Katkad se javlja i brzo progresivni glomerulonefritis, koji je po život opasna bolest.

• Venski sustav: Duboka venska tromboza može zahvatiti donje ekstremitete uglavnom onda kada je granulomatoza s poliangiitisom aktivna

• Drugi organi: Povremeno se javljaju upalni infiltrati u dojkama, bubrezima, prostati ili drugim organima.

Sedlasti nos u granulomatozi s poliangiitisom

Ova slika prikazuje propadanje hrpta nosa zbog nazalnog hondritisa.

© Springer Science+Business Media

Granulomatoza s poliangiitisom (očne promjene)

Proptoza s episkleritisom u pacijenta s granulomatozom s poliangiitisom (GPA). CT-om je prikazan orbitalni infiltrat. The CT view depicts the orbital infiltrate.

© Springer Science+Business Media

Dijagnoza

Dijagnosticiranje GPA

• Treba učiniti rutinske laboratorijske pretrage, uključujući analizu urina

• Testiranje na antineutrofilna citoplazmatska protutijela

• CT prsnog koša i sinonazalnog područja

• Biopsija za definitivnu dijagnozu

Na granulomatozu s poliangiitsom treba posumnjati u bolesnika s kroničnim, neobjašnjivim respiratornim simptoma i znakovima (uključujući upale srednjeg uha kod odraslih), osobito ako manifestacije na drugim organskim sustavima, naročito bubregu, također ukazuju na poremećaj. Čine se rutinske laboratorijske pretrage, ali ANCA testiranje i selektivna biopsija zahvaćenog tkiva daju najspecifičnije rezultate. Biopsijom nazalnog tkiva se tek rijetko postavlja konačna dijagnoza.

Rutinske laboratorijske pretrage uključuju SE, C-reaktivni protein, kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku, serumski albumin i ukupne proteine, serumski kreatinin, analizu urina, proteine u 24-satnom urinu i radiogram grudnih organa. Sinonazalni CT može prikazati zadebljanje ili zamućenje sluznice sinusa, perforaciju nosnog septuma i oštećenje kosti. CT grudnih organ bez kontrasta je gotovo uvijek neophodan, obzirom da se rendgenskom snimkom grudnih organa mogu propustiti noduli, tvorbe i/ili kavitarne lezije uzrokovane granulomatozom s poliangiitisom. U većine su bolesnika s aktivnom bolešću sedimentacija eritrocita i C-reaktivni protein povišeni, a serumski albumin i ukupni proteini sniženi; registrirau se anemija, trombocitoza te blaga do umjereno eozinofilija. Dismorfni eritrociti i eritrocitni cilindri, detektirani analizom urina, ukazuju na zahvaćenost glomerula. Može se registrirati proteinurija. Kreatinin u serumu može biti povišen.

Granulomatoza s poliangiitisom (plućna lezija)

Velika kavitacija desnog pluća u pacijenta s granulomatozom s poliangiitisom (GPA).

© Springer Science+Business Media

Nakon serološkog testiranja na antineutrofilina citoplazmatska protutijela (ANCA) slijedi enzimski povezani imunosorbentni test(ELISA) kako bi se provjerilo postojanje specifičnaih antitijela. Većina bolesnika s aktivnom bolešću ima citoplazmatska ANCA (c-ANCA), s protutijelima na proteinazu-3 (PR3); ovakav nalaz uz karakterističnu kliničku sliku ukazuje na GPA.

Testiranje na antineutrofilna citoplazmatska protutijela (ANCA).

U nekih pacijenata s drugim pormećajima (primjerice, bakterijskim endokarditisom, zlouporabom kokaina, sistemskim lupusom eritematozusom, amebijazom, tuberkulozom) testiranje na ANCA može pristići pozitivno. Budući da postoji velika vjerojatnost da će testiranje na rijetke bolesti biti lažno pozitivno kada se ordinira za opću populaciju te je pozitivna prediktivna vrijednost pozitivnog ANCA testa oko 50%, testiranje na ANCU treba biti rezervirano za pacijente kod kojih je vjerojatnost da se rdai o GPA ili drugom ANCA- povezanom vaskulitisu barem umjereno visoka (npr pacijenti s alveolarnim krvarenjem, glomerulonefritisom ili multiplom neuropatijom uz druge značajke mikroskopskog poliangitisa ili GPA).

Pozitivan ANCA test ne isključuje mogućnost mikobakterijskih i gljivičnih infekcija; dakle, bolesnicima s pozitivnim rezultatima ANCA testiranja i kavitarnim plućnim lezijama je i dalje potrebna bronhoskopija uz odgovarajuće kulture i druge testove na tuberkulozu i gljivične infekcije. Temeljem ANCA testa (titra) ne bi se smjelo odlučivati o daljnjem liječenju. Tijekom prividne remisije se ANCA može povsiti ili se rezultati ANCA testa mogu promijeniti iz negativnih u pozitivne. U nekih se bolesnika simptomi ne vraćaju; u drugih se simptomi mogu ponoviti ili pogoršati ubrzo nakon što je test učinjen ili tijekom sljedećih nekoliko tjedana, mjeseci, kadkad i godina.

Dijagnozu GPA bi trebalo potvrditi biopsijom kad god je to moguće. Klinički abnormalna mjesta bi trebala biti bioptirana prva. Najvjerojanije je da će biopsija pluća dati karakterističan nalaz; otvoren torakotomija pruža najbolji pristup. Tkivo biopsije pluća ili sinusa treba analizirati i mikrobiooški kako bi se isključila infekcija. Biopsija bubrega koja pokazuje pauci-imuni nekrotizirajući fokalni polumjesečasti ili ne-polumjesečasti glomerulonefritis snažno podržava dijagnozu. Rezultati biopsije različitih tkiva mogu pružiti histološke informacije koje mogu pomoći pri odlućivanju o liječenju (npr.fibroza bubrega).

Diferencijalna dijagnoza uključuje druge vaskulitse koji zahvaćaju male i srednje velike krve žile. Infekcije, posebno one zbog sporo rastućih gljivica ili acido-rezistentnih mikroorganizama, treba isključiti bojanjem i kulturama uzokrovanih tkiva.

Prognoza

Prognoza GPA

Prognoza ovisi o težini i proširenosti bolesti te, barem jednako toliko, o tome koliko je brzo započeto liječenje.

Primjena imunosupresiva kod teških oblika bolesti dramatično je poboljšala prognozu. Uz liječenje je potpuna remisija moguća u oko 80% bolesnika, ali oko polovica njih naposlijetku ima recidivi; recidiv se može dogoditi tijekom terapije održavanja remisije ili nakon što je liječenje završeno (ponekad i mnogo godina kasnije). Nastavkom liječenja ili povećanjem doze se obično može kontrolirati pormećaj. Međutim, u 90% pacijenata javlja se značajan morbiditet uslijed same bolesti i/ili liječenja.

Liječenje

Liječenje GPA

• Za indukciju remisije u po život opasnom GPA ili GPA koji ugrožava organ, visoke doze kortikosteroida uz ciklofosfamid ili rituksimab

• Za indukciju remisije u blažem obliku GPA, kortikosteroidi uz metotreksat ili rituksimab.

• Za održavanje remisije, ili rituksimab sam ili drugi lijek,poput metotreksata, azatioprina ili mikofenolata mofetila (rituksimab plus jedan od ovih lijekova, ponekad s niskom dozom kortikosteroida, ako pacijenti imaju višestruke recidive ili je GPA teško kontrolirati)

• Biopsija bubrega ukoliko je potrebno

Liječenje granulomatoze s poliangiitsom ovisi o težini bolesti. Multidisciplinarni pristup je potreban kod multiorganske bolesti, često uključujući reumatologa, otorinolaringologa, pulmologa i nefrologa.

Pacijenti koji imaju teške, po život ili organ opasne manifestacije (npr. alveolarno krvarenje, brzo progresivni glomerulonefritis, akutnu multiplu mononeuropatiju s motornom komponentom) zahtijevaju hitnu hospitalizaciju kako bi se započelo liječenje za indukciju remisije. Ovim su pacijentima potrebne visoke doze kortikosteroida te ciklofosfamid ili rituksimab (vidjeti Indukcija remisije). Čini se kako je efikasnost rituksimaba i ciklofosfamida u indukciji i održavanju remisije slična(1). Nije se pokazalo da plazmafereza smanjuje mortalitet ili incidenciju terminalne bubrežne bolesti (2).

Čini se kako je rituksimab posebice koristan u smanjenju rizika recidivranja. U jednoj studiji koja je uključivala pacijente s GPA i drugim ANCA vaskultisima, veliki su se recidivi javili u samo 5 % pacijenata liječenih s rituksimabom, no u 29 % pacijenata liječenih azatioprinom (3). Nije sasvim razjašnjeno treba li serituksimab davati sam ili u kombinaciji s drugim lijekom, kao ni u kojoj dozi i s kojom učestalošću propisati rituksimab. Međutim, u jednoj su retrospektivnoj studiji stope recidiva bile manje kada se rituksimab kombinirao sa metotreksatom, azatioprinom ili mikofenolat mofetilom nego kad se rituksimab koristio sam. Nije još utvrđena optimalna doza rituksimaba u terapiji održavanja. Kortikosteroidi u niskim dozama se često koriste kao pomoć u održavanju remisije.

Za indukciju remisije se u manje teškoj bolesti daju kortikosteroidi i metotreksat. Rituksimab se može koristiti umjesto metotreksata. Čini se kako je rrituksimab bolji u održavanju remisije za manifestacije gornjeg dišnog sustava od ciklofosfamida, metotreksata ili azatioprina.

Kortikosteroidi se smanjuju na što je moguće manju dozu ili se obustavljaju.

Ispiranje sinusa s fiziološkom otopinom, sa ili bez 2%-tnog mupirocina u obliku kreme, pomaže minimalizirati stvaranje krasti i sekundarne stafilokokne infekcije.

Liječenje subglotične stenoze je teško. Sustavni imunosupresivi nisu uvijek učinkoviti. Intralezijske injekcije dugodjelujućih kortikosteroida, uz blagu progresivnu dilataciju, značajno poboljšavaju ishod i ograničavaju potrebu za traheostomom

Pacijente treba educirati o njihovoj bolesti kako bi se recdivi na vrijeme detektirali.

Transplantacija bubrega se pokazala uspješnom; rizik od relapsa nakon transplantacije je smanjen u odnosu na održavajuće tretmane dijalize (vjerojatno dijelom zbog korištenja imunosupresiva za sprječavanje odbacivanja).

Literatura

• 1. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al: Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 363:221–232, 2010. doi: 10.1056/NEJMoa0909905

• 2. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al: Plasma exchange and glucocorticoids in severe ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 382(7):622-631, 2020. doi:10.1056/NEJMoa1803537

• 3. Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al: Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 371:1771–1780, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1404231

Ključne poruke

• U granulomatozi s poliangitiisom, vaskulitis zahvaća male i srednje velike krvne žile bilo kojeg organa, obično bubrega (glomerulonefritis) te gornjih i donjih dišnih puteva sa značajnom nekrotizirajućom parenhimalnom granulomatoznom upalom koja je često izraženija nego vaskulitis.

• Manifestacije mogu zahvatiti različite organske sustave te često uključuju gornji i donji dišni sustav (npr. recidivirajući iscjedak iz nosa ili epistaksa, kašalj), a potom i hipertenziju i edeme (zbog zahvaćenosti bubrega).

• Potvrdite dijagnozu testiranjem na antineutrofilna citoplazmatska protutijela te biopsijom.

• Recidivi su česti, a liječenje može doprinijeti morbiditetu.

• Inducirajte remisiju s kortikosteroidima uz imunosupresiv.

• Održavajte remisiju s metotreksatom, azatioprinom ili rituksimabom uz postepeno smanjenje doze koritkosteroida