Brojni poremećaji metabolizma metionina mogu uzrokovati nakupljanje homocisteina (i njegovog dimera, homocistina) s nepovoljnim učincima uključujući sklonost trombozi, dislokaciju leće te poremećaje središnjeg živčanog sustava i kostiju.
Postoje brojni poremećaji metabolizma metionina i aminokiselina koje sadrže sumpor (vidi tablicu), kao i mnogi drugi poremećaji metabolizma aminokiselina i organskih kiselina. Također pogledajte Pristup pacijentu sa sumnjom na nasljedni poremećaj metabolizma i Obrada zbog sumnje na nasljedni poremećaj metabolizma.
Homocistein je metabolit ciklusa metionina; on se ili remetilira kako bi se obnovio metionin, ili spaja sa serinom kako bi u nizu transsulfuracijskih reakcija nastao cistationin, a potom cistein. Cistein se potom metabolizira u sulfit, taurin i glutation. Različiti poremećaji remetilacije ili transsulfuracije mogu uzrokovati nakupljanje homocisteina i tako uzrokovati bolest.
Prvi korak u metabolizmu metionina je njegova pretvorba u adenozilmetionin; ovu pretvorbu posreduje enzim metionin adenoziltransferaza. Manjak navedenog enzima uzrokuje porast metionina koji nije klinički značajan, ali može biti razlog za lažno pozitivan rezultat novorođenačkog probira na homocistinuriju.
Poremećaji metabolizma metionina i aminokiselina koje sadrže sumpor
|
Bolest (OMIM broj)
|
Neispravan protein ili enzim
|
Komentari
|
|
* Za potpune informacije o genima, molekulama i kromosomskim lokusima pogledajte Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database.
|
|
Homocistinurija (236200*)
|
Cistationin beta-sintaza
|
Biokemijski profil: Metioninurija, homocistinurija
Kliničke značajke: Osteoporoza, skolioza, svijetla put, dislokacija leće, progresivne intelektualne poteškoće, tromboembolija
Liječenje: Piridoksin, folna kiselina, betain za pacijente u kojih piridoksin nema učinka, dijeta s ograničenim unosom metionina, s dodatkom L-cisteina i vitamina C
|
|
Nedostatak metilentetrahidrofolat reduktaze (236250*)
|
Metilentetrahidrofolat reduktaza
|
Biokemijski profil: Snižena do normalna koncentracija metionina, homocistinemija, homocistinurija
Kliničke značajke: Varira od asimptomatske do potpuno izražene kliničke slike s mikrocefalijom, hipotonijom, epileptičkim napadajima, abnormalnostima hoda, intelektualnim poteškoćama, apnejama, komom i smrću
Liječenje: Piridoksin, folat (folna kiselina), hidroksikobalamin, metionin, betain
|
|
Homocistinurija-megaloblastična anemija (cblE; 236270*)
|
Metionin sintaza reduktaza
|
Biokemijski profil: Homocistinurija, homocistinemija, niski metionin u plazmi, nema metilmalonske acidurije, normalan B12 i folna kiselina
Kliničke značajke: Poteškoće hranjenja, zastoj u rastu, intelektualne poteškoće, ataksija, atrofija mozga
Liječenje: Hidroksikobalamin, folna kiselina, L-metionin
|
|
Homocistinurija-megaloblastična anemija (cblG; 250940*)
|
Metionin sintaza
|
Kao i homocistinurija-megaloblastična anemija cblE
|
|
Hipermetioninemija (250850*)
|
Metionin adenoziltransferaza I i III
|
Biokemijski profil: Povišen metionin u plazmi
Kliničke značajke: Uglavnom asimptomatski, neugodan zadah
Liječenje: Nije potrebno
|
|
Cistationinurija (219500*)
|
Cistationin gama-lijaza
|
Biokemijski profil: Cistationurija
Kliničke značajke: Obično bez simptoma; neki izvještaji o intelektualnim poteškoćama
Liječenje: Piridoksin
|
|
Manjak sulfit oksidaze (606887*)
|
Sulfit oksidaza
|
Biokemijski profil: Povišen sulfit u urinu, tiosulfat i S-sulfocisteine; snižen sulfat
Kliničke značajke: Razvojno zaostajanje, dislokacija leće, ekcem, odgođeno nicanje zubi, tanka kosa, hemiplegija, hipotonija dojenčeta, hipertonus, konvulzije, koreoatetoza, ataksija, distonija, smrt
Liječenje: Nema učinkovitog liječenja
|
|
Manjak molibdenskog kofaktora (252150*)
|
MOCS1A i MOCS1B proteini
|
Biokemijski profil: Povišen sulfit, tiosulfat, S-sulfocistein, taurin, hipoksantin i ksantin u urinu; sniženi sulfat i urat
Kliničke značajke: Slično manjku sulfit oksidaze, ali i mokraćni kamenci
Liječenje: Nema učinkovitog liječenja.
Prehrana s ograničenim unosom aminokiselina koje sadrže sumpor je vjerojatno korisna u bolesnika s blažim simptomima
|
|
Molibdopterin sintaza
|
|
Gefrin
|
Klasična homocistinurija
Ova je bolest je uzrokovana autosomno recesivnim nedostatkom cistationin beta–sintaze, koja posreduje u stvaranje cistationina iz homocisteina i serina. Homocistein se nakuplja i stvara dimere od kojih nastaje disulfid homocistin koji se izlučuje mokraćom. Budući da remetilacija nije poremećena, dio homocisteina se pretvara u metionin, koji se nakuplja u krvi. Višak homocisteina povećava sklonost trombozi i ima nepovoljne učinke na vezivno tkivo (moguće djelujući na fibrilin), osobito u očima i kostima; neurološke komplikacije mogu nastati zbog tromboze ili direktnim učinkom.
Arterijske i venske tromboembolijske komplikacije mogu se pojaviti u bilo kojoj životnoj dobi. U mnogih bolesnika dolazi do ektopije leće (subluksacija leće), umnog zaostajanja i osteoporoze. Bolesnici mogu imati marfanoidni habitus, premda obično nisu visoki.
Dijagnoza klasične homocistinurije postavi se temeljem nalaza novorođenačkog probira u kojem je povišen metionin; povišen ukupni homocistein u plazmi i genska analiza su potvrdni testovi. Također se može učiniti enzimska pretraga na fibroblastima iz kože.
Liječenje klasične homocistinurije je prehrana s ogrančenim unosom metionina i nadomještanjem L-cisteina u kombinaciji s visokim dozama piridoksina (kofaktora cistation sintetaze) u dozi od 100 do 500 mg peroralno jednom na dan. Budući da oko polovica bolesnika dobro odgovori na visoke doze piridoksina, neki kliničari u njih ne ograničavaju unos metionina hranom. Betain (trimetilglicin), koji potiče remetilaciju, također može pomoći pri snižavanju homocisteina. Početna doza betaina je obično od 100 do 125 mg/kg peroralno u dvije dnevne doze i titrira se na temelju kontrolnih rezultata homocisteina; potrebe variraju, ponekad je potrebno ≥ 9 g/dan. Također se primjenjuje folat u dozi od 500 do 1000 μg peroralno jednom na dan. Uz rano liječenje, intelektualni je ishod normalan ili gotovo normalan. Vitamin C, 100 mg peroralno jednom dnevno, može se dati u svrhu sprječavanja tromboembolije.
Ostali oblici homocistinurije
Do homocistinurije mogu dovesti različiti poremećaji procesa remetilacije. Poremećaji uključuju nedostatke metionin sintaze (MS) i MS reduktaze (MSR), opskrbu metilkobalaminom i adenozilkobalaminom te nedostatak metilenetetrahidrofolat reduktaze (MTHFR, koja je potrebna za stvaranje 5–metiltetrahidrofolata nužnog za reakciju MS). Budući da u ovim oblicima homocistinurije nema povišenja metionina, oni se ne otkrivaju novorođenačkim probirom.
Kliničke manifestacije su slične ostalim oblicima homocistinurije. Uz navedeno, manjak MS i MSR prate neurološki poremećaji i megaloblastična anemija. Kliničke manifestacije nedostatka MTHFR su različite, uključujući duševno zaostajanje, psihozu, slabost, ataksiju i spasticitet.
Na manjak MS i MSR mogu ukazati homocistinurija i megaloblastična anemija, a potvrđuju se analizom DNA. Bolesnici s manjkom kobalamina imaju megaloblastičnu anemiju i metilmalonsku acidemiju. Manjak MTHFR se dijagnosticira analizom DNK.
Liječi se nadomještanjem hidrokobalamina u dozi od 1 mg IM jednom na dan (u bolesnika s poremećajima MS, MSR i kobalamina), a folat se nadomješta slično kao kod klasične homocistinurije.
Cistationinurija
Ova bolest je uzrokovana manjkom cistationaze, enzima koja pretvara cistationin u cistein. Nakupljanje cistationina dovodi do njegovog pojačanog izlučivanja mokraćom, ali bez kliničkih simptoma.
Manjak sulfit oksidaze
Sulfit oksidaza pretvara sulfit u sulfat u posljednjem koraku razgradnje cisteina i metionina; za ovu reakciju je potreban molibden kao kofaktor. Manjak enzima ili kofaktora uzrokuje sličnu bolest; oba poremećaja se nasljeđuju autosomno recesivno.
U najtežem obliku klinička se obilježja pojavljuju u novorođenčadi i uključuju konvulzije, hipotoniju i mioklonus, te progresivni tijek s ranim smrtnim ishodom. Bolesnici s blažim oblicima mogu imati kliničku sliku sličnu cerebralnoj dječjoj kljenuti i koreiformne pokrete.
Na dijagnozu manjka sulfit oksidaze ukazuje povišenje sulfita u mokraći, a potvrđuje se mjerenjem aktivnosti enzima u fibroblastima i mjerenjem kofaktora u uzorcima bioptata jetre i/ili genskim testiranjem. Terapija za manjak sulfit oksidaze je potporna.
Više informacija
Sljedeći izvori na engleskom jeziku mogu biti korisni. Imajte na umu da Priručnik nije odgovoran za sadržaj ovog izvora.