Niz poremećaja metabolizma metionina može uzrokovati nakupljanje homocisteina (i njegovog dimera, homocistina) s nepovoljnim učincima uključujući sklonost trombozi, dislokaciju leće te poremećaje SŽS–a i kostiju.
Postoje brojni poremećaji metabolizma metionina i aminokiselina koje sadrže sumpor (vidi tablicu), kao i mnogi drugi poremećaji metabolizma aminokiselina i organskih kiselina. Također pogledajte Pristup pacijentu sa sumnjom na nasljedni poremećaj metabolizma i Obrada zbog sumnje na nasljedni poremećaj metabolizma.
Homocistein je metabolit ciklusa metionina; on se ili remetilira kako bi se obnovio metionin, ili spaja sa serinom kako bi u nizu transsulfuracijskih reakcija nastao cistationin, a potom cistein. Cistein se potom metabolizira u sulfit, taurin i glutation. Različiti poremećaji remetilacije ili transsulfuracije mogu uzrokovati nakupljanje homocisteina i tako uzrokovati bolest.
Prvi korak u metabolizmu metionina je njegova pretvorba u adenozilmetionin; ovu pretvorbu posreduje enzim metionin adenoziltransferaza. Nedostatak ovog enzima dovodi do povišenja metionina, što nije klinički značajno, osim što uzrokuje lažno pozitivne nalaze prilikom probira novorođenčadi na homocistinuriju.
Poremećaji metabolizma metionina i aminokiselina koje sadrže sumpor
|
Bolest (OMIM broj)
|
Neispravan protein ili enzim
|
Neispravan gen ili geni (kromosomske lokacije)
|
Opaske
|
|
* Gen je identificiran i molekularna osnova je razjašnjena.
OMIM = online mendelian inheritance in man (vidi OMIM database).
|
|
Homocistinurija (236200)
|
Cistationin β-sintaza
|
CBS (21q22.3) *
|
Biokemijski profil: Metioninurija, homocistinurija
Kliničke značajke: Osteoporoza, skolioza, svijetla put, dislokacija leće, progresivne intelektualne teškoće, tromboembolija
Liječenje: Piridoksin, folna kiselina, betain za pacijente u kojih piridoksin nema učinka, dijeta s ograničenim unosom metionina, s dodatkom nešto L-cisteina i vitamina C
|
|
Nedostatak metilentetrahidrofolat reduktaze (236250)
|
Metilentetrahidrofolat reduktaza
|
MTHFR (1p36.3) *
|
Biokemijski profil: Snižena do normalna koncentracija metionina, homocistinemija, homocistinurija
Kliničke značajke: Varira od asimptomatske do potpuno izražene kliničke slike s mikrocefalijom, hipotonijom, epileptičkim napadajima, abnormalnostima hoda, intelektualnim teškoćama, apnejama, komom i smrću
Liječenje: Piridoksin, folat (folna kiselina), hidroksikobalamin, metionin, betain
|
|
Metilmalonska acidemija-homocistinurija (cblE; 236270)
|
Metionin sintaza reduktaza
|
MTRR (5p15) *
|
Biokemijski profil: Homocistinurija, homocistinemija, niski metionin u plazmi, nema metilmalonske acidurije, normalan B12 i folna kiselina
Kliničke značajke: Poteškoće hranjenja, zastoj rasta, intelektualne teškoće, ataksija, atrofija mozga
Liječenje: Hidroksikobalamin, folna kiselina, L-metionin
|
|
Metilmalonska acidemija-homocistinurija (cblG; 250940)
|
Metilen tetrahidrofolat homocistein metiltransferaza
|
MTR (1q43) *
|
Isto kao metilmalonska acidemija-homocistinurija cblE
|
|
Hipermetioninemija (250850)
|
Metionin adenoziltransferaza I i III
|
MAT1A (10q22) *
|
Biokemijski profil: Povišen metionin u plazmi
Kliničke značajke: Uglavnom asimptomatski, neugodan zadah
Liječenje: Nije potrebno
|
|
Cistationinurija (219500)
|
γ-cistationaza
|
CTH (16) *
|
Biokemijski profil: Cistationinurija
Kliničke značajke: Obično bez simptoma; izvještaji o intelektualnim teškoćama
Liječenje: Piridoksin
|
|
Manjak sulfit oksidaze (606887)
|
Sulfit oksidaza
|
SUOX (12q13) *
|
Biokemijski profil: Povišen sulfit u urinu, tiosulfat i S-sulfocisteine; snižen sulfat
Kliničke značajke: Razvojno zaostajanje, dislokacija leće, ekcem, odgođeno nicanje zubi, tanka kosa, hemiplegija, hipotonija dojenčeta, hipertonija, konvulzije, koreoatetoza, ataksija, distonija, smrt
Učinkovitog liječenja nema.
|
|
Manjak molibdenskog kofaktora (252150)
|
MOCS1A i MOCS1B proteini
|
MCOS1 (14q24) *
|
Biokemijski profil: Povišen sulfit, tiosulfat, S-sulfocistein, taurin, hipoksantin i ksantin u urinu; sniženi sulfata i urat
Kliničke značajke: Slično manjku sulfit oksidaze, ali i mokraćni kamenci
Učinkovitog liječenja nema.
Prehrana s ograničenim unosom aminokiselina koje sadrže sumpor je vjerojatno korisna u bolesnika s blažim simptomima
|
|
Molibdopterin sintaza
|
MCOS2 (6p21.3) *
|
|
Gefrin
|
GEPH (5q21) *
|
Klasična homocistinurija
Ova je bolest je uzrokovana autosomno recesivnim nedostatkom cistationin β–sintaze, koja posreduje stvaranje cistationina iz homocisteina i serina. Homocistein se nakuplja i stvara dimere od kojih nastaje disulfid homocistin koji se izlučuje mokraćom. Budući da remetilacija nije poremećena, dio homocisteina se pretvara u metionin, koji se nakuplja u krvi. Višak homocisteina povećava sklonost trombozi i ima nepovoljne učinke na vezivno tkivo (moguće djelujući na fibrilin), osobito u očima i kostima; neurološke komplikacije mogu nastati zbog tromboze ili direktnim učinkom.
Arterijske i venske tromboembolijske komplikacije se mogu pojaviti u bilo kojoj životnoj dobi. U mnogih bolesnika dolazi do ektopije leće (subluksacija leće), umnog zaostajanja i osteoporoze. Bolesnici mogu imati marfanoidni habitus, premda obično nisu visoki.
Dijagnoza klasične homocistinurija se može postaviti novorođenačkim probirom uslijed povišenih koncentracija metionina; povišena koncentracija ukupnog homocisteina u plazmi i/ili genska analiza su potvrdni testovi. Također se može učiniti enzimska pretraga kulture fibroblasta kože.
Klasična homocistinurija se liječi prehranom s ogrančenim unosom metionina, u kombinaciji s visokim dozama piridoksina (kofaktora cistation sintetaze) u dozi od 100 do 500 mg PO jednom na dan. Budući da oko polovica bolesnika dobro odgovori na visoke doze piridoksina, neki kliničari u njih ne ograničavaju unos metionina hranom. Betain (trimetilglicin), koji potiče remetilaciju, također može pomoći pri snižavanju homocisteina. Početna doza betaina je obično od 100 do 125 mg/kg u dvije doze i titrira se na temelju kontrolnih rezultata homocisteina; potrebe variraju, ponekad je potrebno ≥ 9 g/dan. Također se primjenjuju folat u dozi od 500 do 1000 μg PO jednom na dan. Uz rano liječenje, intelektualni je ishod normalan ili gotovo normalan. Vitamin C, 100 mg PO jednom dnevno se može dati kako bi se doprinijelo sprječavanju tromboembolije.
Ostali oblici homocistinurije
Do homocistinurije mogu dovesti različiti poremećaji procesa remetilacije. Poremećaji uključuju nedostatke metionin sintetaze (MS) i MS reduktaze (MSR), opskrbu metilkobalaminom i adenozilkobalaminom te nedostatak metilenetetrahidrofolat reduktaze (MTHFR, koja je potrebna za stvaranje 5–metiltetrahidrofolata nužnog za reakciju metionin sintetaze). Budući da u ovim oblicima homocistinurije nema povišenja metionina, oni se ne otkrivaju novorođenačkim probirom.
Kliničke manifestacije su slične ostalim oblicima homocistinurije. Uz navedeno, manjak MS i MSR prate neurološki poremećaji i megaloblastična anemija. Kliničke manifestacije nedostatka MTHFR su različite, uključujući duševno zaostajanje, psihozu, slabost, ataksiju i spasticitet.
Na manjak MS i MSR mogu ukazati homocistinurija i megaloblastična anemija, a potvrđuju se pretragom DNA. Bolesnici s manjkom kobalamina imaju megaloblastičnu anemiju i metilmalonsku acidemiju. Manjak MTHFR se dijagnosticira pretragom DNK.
Liječi se nadomještanjem hidrokobalamina u dozi od 1 mg IM jednom na dan (u bolesnika s poremećajima MS, MSR i kobalamina), a folat se nadomješta slično kao kod klasične homocistinurije.
Cistationinurija
Ova bolest je uzrokovana manjkom cistationaze, enzima koja pretvara cistationin u cistein. Nakupljanje cistationina dovodi do njegovog pojačanog izlučivanja mokraćom, ali bez kliničkih simptoma.
Manjak sulfit oksidaze
Sulfit oksidaza pretvara sulfit u sulfat u posljednjem koraku razgradnje cisteina i metionina, a za ovu reakciju je potreban molibden kao kofaktor. Manjak enzima ili kofaktora uzrokuje sličnu bolest; oba poremećaja se nasljeđuju autosomno recesivno.
U najtežem obliku klinička se obilježja pojavljuju u novorođenčadi i uključuju konvulzije, hipotoniju i mioklonus, te progresivni tijek s ranim smrtnim ishodom. Bolesnici s blažim oblicima mogu imati kliničku sliku sličnu cerebralnoj dječjoj kljenuti i koreiformne pokrete.
Na dijagnozu ukazuje povišenje sulfita u mokraći, a potvrđuje se mjerenjem aktivnosti enzima u fibroblastima i mjerenjem kofaktora u uzorcima bioptata jetre. Terapija je simptomatska.