Trombociti su cirkulirajući stanični fragmenti koji sudjeluju u sustavu zgrušavanja krvi. Trombopoetin pomaže u kontroli broja trombocita u krvotoku stimulacijom koštane srži u proizvodnji megakariocita koji zauzvrat odvajaju trombocite od svoje citoplazme. Trombopoetin se proizvodi u jetri konstantnom brzinom, a njegova cirkulirajuća razina ovisi o mjeri kojem je vezan za cirkulirajuće trombocite i moguće megakariocite koštane srži te mjeri kojom se cirkulirajući trombociti odstranjuju. Trombociti cirkuliraju u krvotoku 7–10 dana. Oko 1/3 ih je u svakom trenutku privremeno sekvestrirano u slezeni.
Broj trombocita je obično od 140,000do 440,000/mcL (140 to 440 × 109/L). Broj im, međutim, varira ovisno o fazi menstrualnog ciklusa, snižava se pri kraju trudnoće (gestacijska trombocitopenija) i povećava se kao odgovor na upalne citokine (sekundarna ili reaktivna trombocitoza). Trombociti se na kraju uništavaju apoptozom, procesom koji se odvija neovisno o slezeni.
Poremećaji trombocita uključuju:
Bilo koje od ovih stanja, čak i ona kod kojih je značajno povećan broj trombocita, mogu uzrokovati neprimjereno zgrušavanje krvi i krvarenje.
Rizik od krvarenja je obrnuto proporcionalan broju trombocita i funkciji trombocita (vidi tablicu Broj trombocita i rizik od krvarenja). Kad je funkcija trombocita smanjena (npr. uslijed uremije ili uzimanja nesterodinih antireumatika (NSAIR ili aspirina), rizik od krvarenja je veći.
Broj trombocita i rizik od krvarenja
|
Broj trombocita
|
Rizik od krvarenja*
|
|
*Smanjena funkcija trombocita (npr. zbog uremije ili uzimanja nesteroidnih antireumatika (NSAIR) ili aspirina) doprinosi riziku od krvarenja u bilo kojem rasponu broja trombocita.
|
|
≥ 50 000/mcL (≥ 50 × 109/L)
|
Minimalan
|
|
20,000–50,000/mcL (20–50 × 109/L)
|
Manja krvarenja nakon traume
|
|
< 20 000/mcL (< 20 × 109/L)
|
Spontano krvarenje
|
|
< 5000/mcL (< 5 × 109/L)
|
Teška, moguće po život opasna, spontana krvarenja
|
Etiologija
Etiologija poremećaja trombocita
Trombocitemija i trombocitoza
Esencijalna trombocitoza je mijeloproliferativna neoplazma (prije zvana mijeloproliferativni poremećaj) koji uključuje povećanu proizvodnju trombocita zbog klonalne abnormalnosti hematopoetske matične stanice. Nema korelacije između broja trombocita i rizika od tromboze, ali neki pacijenti koji imaju ekstremtnu trombocitozu (npr. > 1,000,000/mcL [> 1000 × 109/L]) mogu razviti krvarenje zbog gubitka multimera von Wilebrand faktora visoke molekularne težine (stečeni tip 2B von Willebrandova bolest).
Reaktivna trombocitoza je hiperprodukcija trombocita nastala kao odgovor na druge poremećaje. Mnogo je slučajeva uključjući akutnu infekciju, kronične upalne poremećaje (npr. reumatoidni artritis, upalnu bolest crijeva, tuberkulozu, sarkoidzozu), manjak željeza i određene tumore. Reaktivna trombocitoza nije uobičajeno povezana s povećanim rizikom od tromboze ili krvarenja.
Trombocitopenija
Uzroci trombocitopenije mogu se klasificirati prema mehanizmu (vidi tablicu Klasifikacija trombocitopenije) i uključiti
-
Smanjena proizvodnja trombocita
-
Povećana sekvestracija trombocita u slezeni s normalnim preživljenjem trombocita
-
Povećano uništavanje ili trošenje trombocita (i imunološki i neimunološki uzroci)
-
Razrjeđivanje trombocita
Klasifikacija trombocitopenije
Veliki broj lijekova može izazvati trombocitopeniju, tipično uzrokovano imunološkim razaranje,
Ukupno gledajući, najčešći specifični uzroci trombocitopenije uključuju:
-
Trudnoća (gestacijska trombocitopenija; HELLP sindrom [hemoliza, epovišeno liverni enzimi, i ljao strnovosti])
-
Lijekovi koji uzrokuju trombocitopeniju zbog imunološki posredovanog razaranja trombocita (često, heparin, trimetoprim/ sulfametoksazol, rijetko kinin ["koktel purpura"] ili abciksimab) i rijetko cijepljenje (npr. influezna, vodene kozice, ospice, zaušnjak, rubeola i COVID-19)
-
Lijekovi koji uzrokuju trombocitopeniju zbog supresije koštane srži ovisne o dozi lijeka (npr. kemoterapeutici, etanol)
-
Sistemska infekcija
-
Imunološki poremećaji (npr. imunosna trombocitopenija [ITP], antifosfolipidni sindrom, sistemski eritematozni lupus)
Disfunkcije trombocita
Disfunkcija trombocita može nastati kao posljedica endogenog poremećaja trombocita ili uslijed vanjskog faktora koji remeti funkciju normalnih trombocita. Disfunkcija može biti nasljedna ili stečena. Nasljedni poremećaji funkcije trombocita uključuju von Willebrandovu bolest, najčešću nasljednu hemoragičnu bolest i nasljedne intrizične poremećaje trombocita koji su puno manje česti. Stečeni poremećaji funkcije trombocita često su posljedica drugih bolesti (npr. bubrežnog zatajenja), kao i uzimanja aspirina i drugih lijekova.
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi poremećaja trombocita
Poremećaji trombocita rezultiraju tipičnom slikom krvarenja:
-
Multiple petehije po koži (obično najizraženije na potkoljenicama)
-
Raštrkane male ekhimoze na mjestima manjih trauma ili mjestima venepunkcije.
-
Krvarenje sluznica (ždrijela, nosne sluznice, gastrointestinalnog trakta, genitourinarnog trakta)
-
Opsežno krvarenje nakon kirurškog zahvata
-
Opsežno menstrualno krvarenje
Manifestacije poremećaja trombocitaPetechiae in Immune Thrombocytopenia (ITP)
Uz dozvolu izdavača From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Ecchymoses in Immune Thrombocytopenia
Uz dozvolu izdavača From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Ecchymoses
Ecchymoses are the large purple bruises seen on the leg of this patient.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Petechiae (Hard Palate)
Petechiae are characterized by small red spots as seen here on the palate of this patient.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Teška gastrointestinalna krvarenja i krvarenja u središnjeg živčanog sustava su rijetka, ali mogu biti smrtonosna. Međutim, krvarenje u tkiva (npr. duboki visceralni hematomi ili hemartroze) rijetko se javljaju kod trombocitopenija, međutim pacijenti obično imaju trenuta i površna krvarenja nakon ozljede. Krvarenje u tkiva (često sa zakašnjenjem i do jednog dana nakon traume) ukazuje na poremećaj zgrušavanja (npr. hemofilija).
Dijagnoza
Dijagnoza poremećaja trombocita
-
Javljaju se petehije i mukozna krvarenja.
-
Kompletna krvna slika s trombocitima, koagulacijske pretrage i razmaz periferne krvi
-
Ponekad punkcija koštane srži
-
Ponekad antigenski test za von Willebrandov antigen, aktivnost vezanja za trombocite i nalaze multimera.
Na poremećaje trombocita treba posumnjati u bolesnika s petehijama i mukoznim krvarenjima. Potrebno je učiniti KKS uz brojenje trombocita, koagulacijske pretrage i razmaz periferne krvi. Povećan broj trombocita i trombocitopenija se dijagnosticiraju na temelju broja trombocita. Koagulacijski testovi su normalni, ukoliko ne postoji simultano i koagulopatija. U bolesnika s normalnom KKS, normalnim brojem trombocita, međunardnim normaliziranim omjerom (INR) i parcijalnim trombotskim vremenom (PTV) sumnja se na disfunkciju trombocita ili poremećaja stijenke krvnih žila.
Testovi trombocita
Trombocitopenija
Periferni razmaz krvi važan je kod pacijenata s trombocitopenijom jer automatizirano brojanje trombocita ponekad pokazuje pseudotrombocitopeniju zbog agregacije trombocita uzrokovane s etilendiamintetraoctenom kiselinom (EDTA) reagensom koji se nalazi u nekim epruvetama za skupljanje krvi. Također, nekad se mogu vidjeti shistociti što može ukazivati na hemolizu na zalisku, trombocitičku trombocitopeničnu purpuru (TTP), hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) ili diseminiranu intravaskularnu koagulaciju (vidi tablicu Nalazi periferne krvi u trombocitopeničnim poremećajima).
Punkcija koštane srži je često indicirana ako razmaz pokazuje druge abnormalnosti osim trombocitopenije, kao što su nukleirani eritrociti ili abnormalne ili nezrele bijele krvne stanice. Punkcija koštane srži otkriva broj i izgled megakariocita te predstavlja konačni test za mnoge poremećaje koji dovode do zatajivanja koštane srži. Ukoliko je koštana srž uredna, a slezena uvećana, povećana sekvestracija u slezeni je vjerojatni uzrok trombocitopenije. Ako je koštana srž uredna i nema splenomegalije, vjerojatni je uzrok pretjerano razaranje trombocita.
Međutim, normalan broj i izgled megakariocita ne moraju uvijek značiti i normalnu proizvodnju trombocita. Na primjer, kod pacijenata s imunom trombocitopenijom (ITP), proizvodnja trombocita može biti smanjena, unatoč normalnom izgledu i povećanom broju megakariocita. Ustvari analiza koštane srži je rijetko potrebna kod pacijenata s tipičnim obilježjima imunosne trombocitopenije.
Frakcija nezrelih trombocita u perifernoj krvi ponekad je korisna mjera u bolesnika s trombocitopenijom, budući da je povišena kada koštana srž proizvodi trombocite, a ne povećana kada je proizvodnja trombocita smanjena, slično broju retikulocita kod anemije.
Mjerenje antitrombocitnih protutijela može biti klinički korisno u nekih bolesnika za razlikovanje ITP-a od drugih uzroka trombocitopenije (1). Testiranje na HIV provodi se kod pacijenata koji imaju ili imaju rizik od HIV infekcije, infekcije hepatitisom B ili C ili koinfekcije HIV-a i hepatitisa.
Nalazi periferne krvi kod trombocitopenija
Schistociti (fragmenti eritrocita)
Shistociti (pogledaj strelice) su oštećeni eritrociti koji se mogu pojaviti u mikroangiopatskoj hemolitičnoj anemiji (uključujući diseminiranu intravaskularnu koagulaciju, trombocitičku trombocitopeničnu purpuru/hemolitično-uremijski sindrom i valvularnu hemolizu).
Uz dozvolu izdavača From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Sumnja na poremećaj funkcije trombocita
U bolesnika s disfunkcijom trombocita, na lijek kao uzrok se sumnja ako su simptomi počeli tek nakon što je bolesnik počeo uzimati potencijalno uzročni lijek (npr.tikarkilin, prasugrel, klopidogrel, tikagrelor, abciksimab). Disfunkcija trombocita uzrokovana lijekovima može biti ozbiljna, ali specijalizirani testovi su rijetko potrebni.
Na nasljedni uzrok se sumnja ako postoji osobna povijest o lakom dobivanju modrica; krvarenju nakon ekstrakcije zuba, operacija, porođaja ili obrezivanja; ili teškim menstruacijama. U tom slučaju rutinski se traži antigen von Willebrandovog faktora (VWF) i aktivnost VW faktora.
U pacijenata kod kojih postoji sumnja na nasljedni poremećaj disfunkcije, testovi agregacije trombocita mogu identificirati poremećaj kako trombociti odgovaraju na različite agoniste trombocita(adenosine diphosphate [ADP], collagen, thrombin) and thereby demonstrate the type of platelet defect.
Disfunkcija trombocita uzrokovana sustavnim poremećajima je obično blaga te je od manjeg kliničkog značaja. U tih bolesnika, uzročni sustavni poremećaj je klinički problem, a hematološki testovi su nepotrebni.
Literatura
-
1. Al-Samkari H, Rosovsky RP, Karp Leaf RS: A modern reassessment of glycoprotein-specific direct platelet autoantibody testing in immune thrombocytopenia. Blood Adv 4(1):9–18, 2020. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000868
Liječenje
Liječenje poremećaja trombocita
-
Zaustavljanje lijekova koji narušavaju funkciju trombocita
-
Rijetko je potrebna transfuzija trombocita
-
Rijetko antifibrinolitici
Kod pacijenata koji imaju trombocitopeniju ili disfunkciju trombocita bi trebalo izbjegavati primjenu lijekova koji bi mogli dodatno pogoršati funkciju trombocita, posebno aspirin i druge nesteroidne antireumatike. (NSAIR). Kod pacijenata koji već uzimaju takve lijekove treba uzeti u obzir alternativne lijekove kao što je paracetamol ili jednostavno obustaviti korištenje.
Ponekad je pacijentima potrebna transfuzija trombocita, međutim, transfuzije se daju samo u određenim ograničenim situacijama. Profilaktičke transfuzije treba davati vrlo štedljivo s obzirom na to da gube svoju djelotvornost ponavljanom primjenom zbog razvoja aloprotutijela na trombocite.
Kod disfunkcije trombocita ili trombocitopenije uzrokovane smanjenom proizvodnjom, transfuzije, agonisti receptora trombopoetina (TPO) (npr. romiplostim, eltrombopag, avatrombopag) ili antifibrinolitički lijekovi (npr. aminokaproična kiselina, traneksamična kiselina) rezervirani su za bolesnike s
-
Aktivno unutarnje krvarenje
-
Teška trombocitopenija (npr. broj trombocita < 10,000/mcL [< 10 × 109/L)
-
Potreba za invazivnim postupkom
U trombocitopenijama nastalim zbog razaranja trombocita, transfuzije se daju samo u vitalnim indikacijama ili kod krvarenja u središnjem živčanom sustavu ili očnog krvarenja.