Imunodeficijencija se u pravilu manifestira ponavljajućim infekcijama. Međutim, vjerojatnije je da će uzroci ponavljajućih infekcija biti neki drugi, a ne imunodeficijencije (npr. neadekvatno liječenje, otporni organizmi, drugi poremećaji koji predisponiraju infekciju). Klinički i laboratorijski nalazi neophodni su za dijagnozu.

(Vidi također Pregled imunodeficijencija.)

Imunodeficijencija može biti

• Primarna: Genetski određena, obično se manifestira tijekom ranog djetinjstva

• Sekundarna: Stečena

Postoje mnogi uzroci sekundarnih imunodeficijencija, ali većina imunodeficijencija će biti rezultat jednog ili više od sljedećeg:

• Sustavni poremećaji (npr. šećerna bolest, pothranjenost, HIV infekcija)

• Imunosupresivna terapija (npr. citotoksična kemoterapija, ablacija koštane srži prije transplantacije, zračenje)

• Dugotrajne teške bolesti (osobito u kritično bolesnih, starijih i/ili hospitaliziranih bolesnika)

Primarne imunodeficijencije klasificirane su prema glavnoj komponenti imunološkog sustava koja je nedostatna (deficijentna), ne postoji ili je defektna:

• Humoralna imunost

• Stanična imunost

• Kombinirana humoralna i stanična imunost

• Fagocitne stanice

• Komplementi proteina

Manifestacije imunodeficijencija

Imunodeficijencija se u pravilu manifestira ponavljajućim infekcijama. Međutim, vjerojatniji uzroci ponovljenih infekcija u djece su opetovana izloženost infekcijama u vrtiću ili školi (dojenčad i djeca normalno mogu imati do 10 respiratornih infekcija godišnje), a vjerojatniji uzroci u djece i odraslih su neadekvatno trajanje liječenja antibioticima, rezistentni organizmi i drugi poremećaji koji predisponiraju infekciju (npr. prirođene srčane greške, alergijski rinitis, stenoza uretera or stenoza uretre, sindrom nepokretnih cilija, astma, cistična fibroza, ozbiljni dermatitis).

Na imunodeficijenciju treba posumnjati kada su ponavljajuće infekcije:

• teške

• komplicirane

• na više lokalizacija

• otporne na liječenje

• uzrokovane neuobičajenim mikroorganizmima

• prisutne u članova obitelji

U početku su infekcije uzrokovane imunodeficijencijom obično infekcije gornjih i donjih dišnih putova (npr., sinusitis, bronhitis, upala pluća) i gastroenteritis,ali mogu biti i ozbiljne bakterijske infekcije (npr., meningitis, sepsa).

Na imunodeficijenciju također treba posumnjati u dojenčadi ili male djece s kroničnim proljevom i slabijim napredovanjem, osobito kada je proljev uzrokovan neobičnim virusima (npr. adenovirus) ili gljivicama (npr. Cryptosporidium). Drugi znakovi su promjene na koži (npr. ekcem, bradavice, apscesi, piodermija, alopecija), oralne i ezofagealne afte, oralne ulceracije i periodontitis.

Manje uobičajene manifestacije uključuju tešku virusnu infekciju herpes simplex ili varicella zoster virusom i probleme središnjeg živčanog sustava (npr. kronični encefalitis, usporeni razvoj, epileptički napdaji). Učestala primjena antibiotika može prikriti mnoge uobičajene simptome i znakove. Imunodeficijenciju treba uzeti u obzir osobito u bolesnika s infekcijama i autoimunim poremećajima (npr. hemolitička anemija, trombocitopenija).

Procjena

Pristup bolesniku u kojeg se sumnja na imunodeficijenciju

Anamneza i fizikalni pregled su korisni, ali se moraju nadopuniti imunološkim pretragama koje daju uvid u funkciju imunološkog sustava. Prenatalno testiranje je dostupno za mnoge poremećaje te je indicirano ako u obiteljskoj anamnezi postoji imunodeficijencija i ako se ustanovi mutacija gena kod članova obitelji.

Anamneza

Kliničari trebaju utvrditi imaju li pacijenti faktore rizika za infekciju ili anamnestičke simptome sekundarne imunodeficijencije i/ili faktore rizika za njih. Obiteljska anamneza je veoma važna.

Važnja je dob kada su se ponavljajuće infekcije pojavile:

• Početak prije starosti 6 mjeseci sugerira poremećaj T-stanica zbog toga što su majčinska protutijela obično zaštitna prvih 6 do 9 mj.

• Početak u dobi između 6 i 12 mjeseci upućuje na kombinirani defekt B i T–stanica ili na defekt B–stanica, koji postaje uočljiv kada majčina protutijela počinju nestajati (oko 6. mjeseca djetetova života).

• Početak znatno kasnije od 12. mjeseca obično ukazuje na B-stanični nedostatak ili sekundarnu imunodeficijenciju.

Općenito, što se u djece imunodeficijencija pojavi ranije, to je ona teža. Neke druge primarne imunodeficijencije (npr. obična varijabilna imunodeficijencija [CVID]) se ne moraju očitovati do odrasle dobi.

Neke infekcije ukazuju na određenu imunodeficijenciju (vidi tablicu Neki anamnestički podaci koji ukazuju na tip imunodeficijencije); međutim, nijedna infekcija nije specifična za određeni poremećaj, kao što se i neke uobičajene infekcije (npr. respiratorne virusne i bakterijske infekcije) javljaju u mnogim poremećajima.

Fizikalni pregled

Bolesnici s imunodeficijencijom mogu ili ne moraju izgledati kronično bolesno. Na koži mogu biti makularni osipi, mjehurići, piodermija, ekcem, petehije, alopecija ili teleangiektazije.

Limfni čvorovi vrata kao i tkivo adenoida i tonzila je u pravilu vrlo sitno ili ne postoji u X–vezanoj agamaglobulinemiji, X–vezanom hiper–IgM sindromu, SCID–u i drugim T–staničnim imunodeficijencijama, usprkos opetovanim infekcijama. Kod nekih imunodeficijencija (npr. kronična granulomatozna bolest) limfni čvorovi glave i vrata mogu biti povećani i gnojni.

Bubnjići mogu imati ožiljke ili mogu biti perforirani. Nosnice mogu biti krastave što ukazuje na gnojnu sekreciju iz nosa. Kronični kašalj je česta pojava, kao i hropci na plućima, osobito u odraslih s CVID-om (uobičajenom varijabilnom imunodeficijencijom).

Jetra i slezena su često povećane u bolesnika s CVID-om ili kroničnom granulomatoznom bolesti. Smanjena je mišićna masa kao i naslage masti u glutealnoj regiji.

U dojenčadi koža oko anusa može popucati uslijed kroničnog proljeva. Neurološki pregled može otkriti zastoj u razvoju ili ataksiju.

Ostali karakteristični nalazi mogu upućivati na vjerojatnu kliničku dijagnozu (vidi tablicu Karakteristični klinički nalazi kod nekih primarnih imunodeficijencija).

Početne pretrage

Ako postoji klinička sumnja na specifični poremećaj sekundarne imunodeficijencije, pretrage treba usmjeriti na dokazivanje toga poremećaja (npr. dijabetes, HIV infekcija, cistična fibroza, primarna cilijarna diskinezija).

Testovi su potrebni za potvrdu dijagnoze imunodeficijencije (vidi tablicu Početne i dodatne laboratorijske pretrage za imunodeficijenciju). Inicijalne pretrage probira trebaju uključivati

• kompletnu krvnu sliku i diferencijalnu krvnu sliku

• kvantitativno mjerenje imunoglobulina (Ig)

• titrove protutijela

• testove kasne preosjetljivosti na koži

Ako su rezultati uredni, imunodeficijencija (posebice nedostatak Ig) se može isključiti. Ako rezultati nisu uredni, potrebni su daljnji testovi u specijaliziranim laboratorijima kako bi se otkrile specifične deficijencije. Ako su kronične infekcije objektivno dokazane, početni i specifični testovi mogu se raditi istodobno. Ako liječnici sumnjaju da je imunodeficijencija još uvijek u razvoju, testove će biti potrebno ponoviti uz praćenje tijekom vremena, prije nego li se donese definitivna dijagnoza.

Kompletna krvna slika može otkriti poremećaje jednog ili više tipova stanica (npr. leukociti, trombociti) koji su karakteristični za određeni poremećaj.

• Neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 1200 cells/mcL [1.2 x 10⁹/L]) može biti kongenitalna, ciklička ili se može pojaviti kod aplastične anemije.

• Limfopenija (limfociti < 2000/mcL [2.0 X 10⁹/L] pri rođenju, < 4500/mcL [4.5 x 10⁹/L] u dobi od 9 mjeseci, ili < 1000/mcL [1.0 X 10⁹/L] u starije djece ili odraslih) sugerira T-stanični poremećaj jer 70% cirkulirajućih limfocita čine T-stanice.

• Leukocitoza koja perzistira između infekcija može se pojaviti u poremećaju adhezije leukocita.

• Trombocitopenija u muške dojenčadi upućuje na Wiskott–Aldrichov sindrom.

• Anemija može sugerirati anemiju kronične bolesti ili autoimunu hemolitičku anemiju, koja se može javiti u CVID-u i drugim imunodeficijencijama.

Ipak, mnogi su poremećaji prolazne manifestacije infekcija, uporabe lijekova ili drugih faktora, stoga ih treba potvrditi i pratiti.

Razmaz periferne krvi treba ispitati na Howell-Jollyjeva tjelešca (preostali fragmenti jezgre u crvenim krvnim stanicama [eritrociti]) i druge neuobičajene oblike crvenih krvnih zrnaca, koji upućuju na primarnu aspleniju ili oslabljenu funkciju slezene. Granulociti mogu imati morfološke abnormalnosti (npr. divovske granule u Chédiak-Higashi sindromu). Granulocytes may have morphologic abnormalities (eg, giant granules in Chédiak-Higashi syndrome).

Kvantitativna razina Ig u serumu. Niske serumske razine IgG, IgM ili IgA upućuju na nedostatak antitijela, ali rezultati moraju biti uspoređeni s kontrolnim skupinama iste dobi. Razina IgG < 200 mg/dL (< 2 g/L) obično ukazuje na značajan nedostatak protutijela, iako se takve razine mogu pojaviti kod enteropatija s gubitkom proteina ili nefrotskog sindroma. An IgG level < 200 mg/dL (< 2 g/L) usually indicates significant antibody deficiency, although such levels may occur in protein-losing enteropathies or nephrotic syndrome.

IgM protutijela se mogu odrediti mjereći titar izohemaglutinina (anti–A, anti–B). Svi bolesnici osim dojenčadi <6 mjeseci života i ljudi krvne grupe AB imaju titar urođenih protutijela ≥1:8 (anti–A) ili ≥1:4 (anti–B). Protutijela protiv antigena A, B i nekih bakterijskih polisaharida selektivno nedostaju kod određenih poremećaja (npr. Wiskott–Aldrichov sindrom, kompletni nedostatak IgG2).

Titar IgG protutijela može se odrediti kod imuniziranih bolesnika mjereći titar protutijela prije i poslije primjene antigena cjepiva (Haemophilus influenzae tipa B, tetanusa, difterije, konjugiranih i nekonjugiranih pneumokoknih i meningokoknih antigena); porast titra manji od dvostrukog nakon 2 do 3 tjedna upućuje na manjak protutijela bez obzira na razinu imunoglobulina. Prirodna protutijela (npr. antistreptolizin O, heterofilna protutijela) se također mogu mjeriti.

Kožni testovi - većina imunokompetentnih odraslih, dojenčadi i djece reagira na 0,1 mL ekstrakta Candida albicans (1:100 za dojenčad i 1:1000 za stariju djecu i odrasle) injektiranog intradermalno. Pozitivna reakcija, tj. eritem i induracija >5 mm nakon 24, 48 i 72 h, isključuje poremećaj T–stanica. Izostanak reakcije ne potvrđuje imunodeficijenciju u pacijenata koji ranije nisu bili u dodiru s Candidaom.

RTG prsnog koša može biti od koristi u neke dojenčadi; izostanak sjene timusa upućuje na poremećaj T–stanica, osobito ako se RTG učini prije pojave infekcije ili nekog drugog stresnog događaja koji može dovesti do smanjenja timusa. Postranični RTG snimak farinksa može pokazati nepostojanje adenoidnih vegetacija.

Apsolutni broj neutrofila

Dodatne pretrage

Ako klinički nalazi ili početne pretrage upućuju na specifičan poremećaj imunoloških stanica ili funkcije komplementa, indicirane su i druge pretrage.

Ako bolesnici imaju recidivirajuće infekcije i limfopeniju, indicirana je fenotipizacija limfocita pomoću protočne citometrije i monoklonskih antitijela na T, B i NK-stanice zbog sumnje na deficijenciju limfocita.

Ako se sumnja na staničnu imunodeficijenciju, može se učiniti može se napraviti diferencijalna krvna slika kako bi se identificirala dojenčad s niskim apsolutnim brojem limfocita. Ako se pokaže da je broj T stanica nizak ili ih uopće nema, treba učiniti test protočne citometrije nakon kojeg slijedi in vitro ispitivanje stimulacije mitogenom kako bi se procijenila količina i funkcija T-stanica. Ako se sumnja na deficijenciju MHC molekula, indicirana je serološka (ne molekularna) tipizacija humanog leukocitnog antigena (HLA tipizacija).

Sve savezne države SAD-a sada probiru novorođenčad s krugovima za eksciziju T-staničnog receptora (TREC), kako bi se procijenilo odsustvo ili nefunkcionalnost T-stanica. Krugovi DNK normalno se stvaraju dok T stanice prolaze kroz timus i podvrgavaju se preuređenju svojih receptorskih gena, a prisutnost tih krugova na TREC analizi daje mjeru sazrijevanja T stanica. Odsutnost ovih krugova na screening TREC analizi značajka je SCID-a.

Test komplementa

Ako se sumnja na poremećaj humoralne imunosti, pacijenti mogu biti testirani za određene mutacije, npr. u genima koji kodiraju Bruton tirozin kinazu (BTK), CD40,CD40 ligand, i nuklearni kappa B faktor (NEMO). Test znoja obično se obavlja tijekom evaluacije kako bi se isključila cistična fibroza.

Test znojenja za cističnu fibrozu

Ako se sumnja na kombinirani poremećaj stanične i humoralne imunosti ili SCID, pacijenti mogu biti testirani za neke tipične mutacije (npr. na IL-2 receptor gama [IL-2RG, ili IL-2Rγ]).

Ako se sumnja na defekt fagocita, protočnom citometrijom se mjere CD15 i CD18 te se testira kemotaksija neutrofila. Protočna citometrijska analiza oksidativnog (respiratornog) praska (mjerena dihidrorodaminom 123 [DHR] ili nitroplavim tetrazolijem [NBT]) može otkriti proizvode li se kisikovi radikali tijekom fagocitoze; za kroničnu granulomatoznu bolest je karakteristično da nema stvaranja kisikovih radikala.

Ako tip ili vrsta infekcije upućuje na manjak komplementa, mjeri se razrjeđenje seruma potrebno za lizu 50% eritrocita obloženih protutijelima. Ovaj test (CH50) otkriva deficijencije komponenata komplementa klasičnog puta aktivacije komplementa, no ne ukazuje koja je komponenta abnormalna. Slično ispitivanje (AH50) može se učiniti za otkrivanje deficijencije komponenata komplementa alternativnog puta.

Ako fizikalni pregled ili probirni testovi otkriju abnormalnosti koje upućuju na defekte limfocita ili fagocitnih stanica, drugi testovi mogu preciznije odrediti o kojem se specifičnom poremećaju radi (vidi tablicu Specifični i napredni laboratorijski testovi za imunodeficijenciju).

Tehnike sekvencioniranja gena sve više se koriste za rasvjetljavanje poremećaja imunodeficijencija s neobičnim značajkama. Identifikacija monogenetskih nedostataka u okruženju primarne imunodeficijencije od sve je većeg značaja, a poboljšanja postupno mijenjaju način na koji pristupamo dijagnozi i liječenju ovih bolesti (1).

Prenatalna i neonatalna dijagnostika

Sve veći broj poremećaja primarne imunodeficijencije može se dijagnosticirati prenatalno pomoću uzorkovanja korionskih resica, uzgoja amnionskih stanica, ili uzorkovanja fetalne krvi, no ti se testovi koriste samo kada je mutacija u članovima obitelji već identificirana.

X-vezana agamaglobulinemija, Wiskott-Aldrichov sindrom, ataksija-telangiektazija, X-vezani limfoproliferativni sindrom, svi oblici SCID-a (koristeći TREC test, koji se sada radi za pregled sve novorođenčadi u SAD-u) i svi oblici kronične granulomatozne bolesti.

Određivanje spola ultrazvukom može biti korisno radi isključivanja X–vezanih poremećaja.

Literatura

• 1. Chinn IK, Orange JS: A 2020 update on the use of genetic testing for patients with primary immunodeficiency. Expert Rev Clin Immunol 16(9):897–909, 2020. doi: 10.1080/1744666X.2020.1814145

Prognoza

Pristup bolesniku u kojeg se sumnja na imunodeficijenciju

Prognoza ovisi o primarnom poremećaju imunodeficijencije.

Većina bolesnika s manjkom imunoglobulina ili komplementa ima dobru prognozu i relativno normalnu očekivanu duljinu života ako se bolest rano dijagnosticira, odgovarajuće liječi i ako nemaju neku popratnu kroničnu bolest (npr. plućnu bolest poput bronhiektazija).

Drugi bolesnici s imunodeficijencijom (npr. oni s defektom fagocita ili s kombiniranim imunodeficijencijama, kao što su Wiskott–Aldrichov sindrom ili ataksija–teleangiektazija) imaju nesigurnu prognozu; većini je potrebna intenzivna i učestala terapija.

Neki će bolesnici s imunodeficijencijom (npr. oni sa SCID–om) umrijeti u dojenačkoj dobi ako im se imunitet ne obnovi transplantacijom. Svi oblici SCID–a mogu se dijagnosticirati pri rođenju ako se novorođenčadi rutinski napravi TREC test. Kod sumnje na SCID, hitno pedijatrijsko stanje, mora se posumnjati pravovremeno jer je brzo postavljanje dijagnoze nužno za preživljenje. Ako se SCID dijagnosticira prije nego što bolesnik navrši 3 mjeseca, transplantacija matičnih stanica iz podudarnog ili polupodudarnog (haploidentičnog) rođaka spašava život u 95% slučajeva.

Liječenje

Pristup bolesniku u kojeg se sumnja na imunodeficijenciju

• Izbjegavanje živih cjepiva i izlaganja infekcijama

• Antibiotici i ponekad operacije

• Zamjena nepostojećih imunoloških komponenti

Liječenje općenito uključuje prevenciju infekcije, savladavanje akutne infekcije i nadoknadu nepostojećih komponenti imunološkog sustava kada je to moguće.

Prevencija infekcije

Infekcija se može spriječiti izbjegavanjem izlaganja raznim okološnim mikroorganizmima i izbjegavanjem cjepiva koja sadrže živi virus (cjepivo protiv varičele, poliomijelitisa, ospica, zaušnjaka, rubeole, herpes zostera, žute groznice, oralnog poliomijelitisa, intranazalnog cjepiva protiv gripe) ili BCG (bacille Calmette-Guérin).). Cjepiva protiv pneumokoka, meningokoka i Haemophilus influenzae type b (Hib) preporučena su cjepiva za specifičan rizik, ali njihova učinkovitost varira ovisno o stupnju imunodeficijencije (1).

Čini se da su cjepiva na bazi messenger RNA i adenovirusa za prevenciju COVID-a sigurna kod pacijenata s primarnom imunodeficijencijom. Još je nejasno koliko će ta cjepiva povisiti titre antitijela i koliko dugo će nastaviti djelovati zaštitno. Vjerojatno je da će pacijenti s nedostatkom humoralnih i B-stanica imati smanjen odgovor na cjepivo.

Bolesnicima s rizikom od ozbiljnih infekcija (npr. oni s SCID-om, kroničnom granulomatoznom bolešću, Wiskott-Aldrichovim sindromom ili asplenijom) ili specifičnih infekcija (npr. s Pneumocystis jirovecii u bolesnika s poremećajem T-stanica) mogu se dati profilaktički antibiotici (npr. trimetoprim/sulfametoksazol 5 mg/kg oralno dva puta na dan).

Kako bi se spriječila reakcija presatka protiv domaćina nakon transfuzije, kliničari bi trebali koristiti krvne produkte davatelja negativnih na citomegalovirus; proizvode treba filtrirati kako bi se uklonili leukociti i ozračiti (15 do 30 Gy).

Liječenje akutne infekcije

Nakon što se dobiju odgovarajuće kulture, treba odmah dati antibiotike koji ciljano djeluju na vjerojatne uzročnike. Ponekad je potreban kirurški zahvat (npr. drenaža apscesa) .

Obično samoograničavajuće virusne infekcije uzrokuju tešku trajnu bolest kod imunokompromitiranih pacijenata. Antivirotici (npr. oseltamivir, peramivir, zanamivir za gripu; aciklovir za infekciju herpes virusom i varicella-zoster virusom, ribavirin za infekciju respiratornim sincicijskim virusom ili virusom parainfluenze) mogu biti spasonosni.

Nadoknada nedostajućih komponenti imunološkog sustava

Nadoknada nedostajućih komponenti imunološkog sustava pomaže u sprečavanju infekcije. Terapija koja se primjenjuje u više od jedne primarne imunodeficijencije uključuje : I

• IV imunoglobulini (IVIG) su djelotvorno nadomjesno liječenje za većinu oblika deficijencije protutijela. Uobičajena doza iznosi 400 mg/kg svaki mjesec; liječenje počinje rjeđom primjenom malih doza. Neki bolesnici trebaju veće ili češće doze. IVIG u dozi od 800 mg/kg mjesečno pomažu nekim bolesnicima s nedostatkom protutijela koji ne odgovaraju dobro na uobičajene doze, posebice onima s kroničnom plućnom bolesti. Visoka doza IVIG treba održati razinu IgG unutar normalnog raspona (>600 mg/dl [> 6 g/L]).

• Subkutani imunoglobulin (SCIG) mogu se dati umjesto IVIG-a. Pacijenti mogu sami sebi aplicirati SCIG kod kuće. Uobičajena doza je 100 do 150 mg/kg jednom tjedno. Budući da se SCIG i IVIG razlikuju u bioraspoloživosti, dozu SCIG možda će biti potrebno prilagoditi ako je pacijent primao IVIG. Mogući rizik SCIG su lokalne reakcije na mjestu uboda, no čini se da imaju manje sistemskih nuspojava.

• Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica, iz koštane srži, krvi pupkovine ili matičnih stanica iz periferne krvi odraslih osoba je djelotvorna za letalne T–stanične i druge imunodeficijencije. Predtransplantacijska kemoterapija je nepotrebna kod bolesnika bez T–stanica (npr. onih sa SCID–om). Međutim, bolesnici s netaknutom funkcijom T–stanica ili djelomičnom deficijencijom T–stanica (npr. Wiskott–Aldrichov sindrom, kombinirana imunodeficijencija sa slabom funkcijom, ali prisutnim T–stanicama) zahtijevaju predtransplantacijsku kemoterapiju da bi se osigurao prihvat transplantata. Kada podudarni donor brata ili sestre nije dostupan, može se koristiti haploidentična koštana srž jednog od roditelja. U takvim slučajevima, zrele T stanice koje uzrokuju bolest presatka protiv domaćina moraju se u potpunosti ukloniti iz roditeljske srži prije transplantacije. Krv iz pupčane vrpce od HLA–identičnog brata ili sestre može također biti izvor matičnih stanica. U nekim slučajevima može poslužiti koštana srž ili krv iz pupčane vrpce od kompatibilnog nesrodnog donora, ali je potrebno uzimati imunosupresive nakon transplantacije radi sprječavanja bolesti presatka protiv domaćina, što usporava obnavljanje imuniteta. Preživljavanje pacijenata nakon transplantacije matičnih stanica je sada ≥ 80% (2).

Eksperimentalno liječenje

Genska terapija se odnosi na uvođenje egzogenog gena (transgena) u jedan ili više tipova stanica s nadom da će se ispraviti gen koji nedostaje ili ne funkcionira dobro, time uzrokujući bolest.

Genska terapija korištenjem gama-retrovirusnih vektora koristi se za nedostatak adenozin deaminaze (ADA) (vrsta SCID-a) i rezultirala je umetanjem vektora u onkogene, s mogućim izlječenjem te do danas nisu zabilježene leukemije.

U mišjim modelima kronične granulomatozne bolesti korištena je tehnologija CRISPR/Cas9 (skupina pravilno raspoređenih kratkih palindromskih ponavljanja i protein 9 povezan s CRISPR-om) za ispravljanje CYBB mutacija.

U pretkliničkim studijama koje su koristile ljudske i mišje modele matičnih stanica s Artemis nedostatkom, lentivirusni vektor koji nosi ljudsku Artemis DCLRE1C cDNA pod regulacijom transkripcije vlastitog humanog Artemis promotora korištena je za ispravljanje nedostatka (3).

Druge genske terapije se istražuju za liječenje X-vezanog SCID-a, hiper IgM sindroma, kronične granulomatozne bolesti i X-vezane agamaglobulinemije. Genska terapija T-stanica također se proučava kako bi se ispravili intrinzični defekti T-stanica u IPEX sindromu, hiper IgM sindromu, X-vezanoj limfoproliferativnoj bolesti, nedostatku Munc 13-4 i nedostatku perforina (4). Za sada je nejasna usporedba učinkovitosti genske terapije u odnosu na nadomjesnu terapiju i transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica za specifične poremećaje.

Literatura

• 1. Shearer WT,  Fleisher TA, Sullivan K, et al: Recommendations for live viral and bacterial vaccines in immunodeficient patients and their close contacts. J Allergy Clin Immunol 133 (4): 961–966, 2014.

• 2. Marsh RA, Hebert KM, Keesler D, et al: Practice pattern changes and improvements in hematopoietic cell transplantation for primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol 142(6): 2004–2007, 2018.

• 3. Punwani D, Kawahara M, Sanford U, et al: Lentivirus mediated correction of Artemis-deficient severe combined immunodeficiency. Hum Gene Ther 28: 112–124, 2017.  doi: 10.1089/hum.2016.064

• 4. Ferreira LMR, Muller YD, Bluestone JA, et al: Next-generation regulatory T cell therapy. Nat Rev Drug Discov 18(10): 749–769, 2019. doi: 10.1038/s41573-019-0041-4

Ključne točke

• Razmisliti o primarnoj imunodeficijenciji ako su infekcije neobično učestale ili teške, osobito ako se pojave u više članova obitelji, ili ako pacijenti imaju soor, oralne ulkuse, parodontitis ili određene kožne lezije.

• Napraviti potpuni fizikalni pregled, uključujući pregled kože, svih sluznica, limfnih čvorova, slezene i rektuma.

• Početne probirne pretrage trebaju uključiti kompletnu krvnu sliku (KKS), diferencijalnu krvnu sliku s razmazom periferne krvi, kvantitativno određivanje Ig, titrove protutijela te testove kasne preosjetljivosti na koži.

• Dodatne testovi odabiru se prema tipu imunološkog defekta na koji se sumnja (humoralni, stanični, fagocitni ili komplement).

• Fetalni testovi (npr. koristeći krv fetusa, korionske resice ili kultivirane stanice plodne vode) rade se ukoliko se zna da članovi obitelji imaju poremećaje imunodeficijencije.

• Treba naučiti bolesnika kako izbjegavati infekcije, provesti indicirano cijepljenje, te propisati profilaktičku antibiotsku terapiju za pacijente s određenim poremećajima.

• Razmotriti nadoknadu imunoglobulina kod nedostatka protutijela te transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica za teške imunodeficijencije, osobito T-stanične imunodeficijencije.

• Iako se genska terapija još uvijek istražuje, njen napredak bi je mogao učiniti održivom opcijom u budućnosti.