Von Willebrandova bolest (VWB) je nasljedni kvantitativni nedostatak ili funkcionalna abnormalnost von Willebrandovog faktora (VWF), što uzrokuje disfunkciju trombocita. Hemoragijska dijateza obično je blaga. Probirom se dokaže normalan broj trombocita, a ponekad blago produženo parcijalno tromboplastinsko vrijeme PTT. Dijagnozu potvrđuju niske razine antigena von Willebrandovog faktora i aktivnosti von Willebrandovog faktora (aktivnost ristocetin kofaktora). Liječenje uključuje kontrolu krvarenja nadoknadom (pasterizirani koncentrat faktora VIII intermedijarne čistoće) ili dezmopresinom.
(Vidi također Pregled disfunkcije trombocita.)
Von Willebrandov faktor (VWF) stvara i luči vaskularni endotel za stvaranje dijela perivaskularnog matriksa. Von Willebrandov faktor promovira adhezijsku fazu hemostaze vežući se s receptorom na površini membrane trombocita (glikoprotein Ib/IX), tako povezujući trombocite uz stijenku žile. VWF je neophodan i za održavanje normalnih vrijednosti faktora VIII u plazmi. Razine VWF mogu privremeno porasti kao odgovor na stres, tjelovježbu, trudnoću, upalu ili infekciju.
Von Willebrandova bolest može se podijeliti u 3 tipa:
-
Tip 1: Kvantitativni manjak vWF, koji je najčešći oblik te je autosomno dominantan poremećaj Koncentracija i aktivnost VWD-a proporcionalno se smanjuju.
-
Tip 2: Kvalitativno oštećenje sinteze i funkcije VWF koje može nastati kao rezultat različitih genetskih abnormalnosti te je također autosomno dominantan poremećaj
-
Tip 3: Rijetka je autosomno recesivno nasljedna bolest u kojoj homozigoti nemaju detektabilnog VWF-a.
Mogu se razlikovati četiri suptipa Tipa 2 VWF bolesti po osobitostima funkcijskih otklona VWF molekule.
-
U tipu 2A, VWF se ne veže za trombocite i dolazi do smanjenja VWF multimera visoke molekularne težine.
-
U tipu 2B, trombociti pohlepno vežu VWF visoke molekularne težine što rezultira povećanim klirensom trombocita i multimera visoke molekularne težine. VWF
-
Kod tipa 2M postoji smanjeno vezanje trombocita za VWF i razine VWF su smanjene. Distribucija VWF multimera je očuvana, ali je omjer VWF aktivnosti i koncentracije smanjen.
-
Kod tipa 2 N postoji oslabljeno vezanje VWF-a na faktor VIII i značajno smanjenje razine faktora VIII (tj. na 1 do 5%) slično onom viđenom kod hemofilije A.
Premda VWB, kao i hemofilija A, predstavlja nasljedni poremećaj zgrušavanja, koji u teškom obliku uzrokuje i nedostatak faktora VIII u VWB, manjak je većinom samo umjeren (20 do 40%).
Stečena von Willebrandova bolest je rijedak i karakteriziran niskim razinama VWF-a zbog smanjene proizvodnje ili povećanog uklanjanja VWF-a iz cirkulacije, ali nije nasljedan. Javlja se u bolesnika s limfoproliferativnim, mijeloproliferativnim i autoimunim poremećajima.
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi von Willebrandove bolesti
Manifestacije krvarenja u najčešćem obliku tip I von Willebrandove bolesti (VWB) uključuju modrice, krvarenje sluznica, krvarenje iz malih rezova na koži koje se mogu zaustaviti i ponovno početi tijekom više sati, povećana menstrualna krvarenja, kao i ponekad krvarenja nakon kirurških zahvata (npr. vađenje zubi, tonzilektomija). Funkcija trombocita je dovoljno dobra da se petehije i purpura rijetko dogode. Bolesnici s tipom III VWD mogu dodatno doživjeti spontana velika krvarenja ispod kože (hematome) i posebno su izloženi riziku od po život opasnog krvarenja kod mnogih manjih i većih kirurških zahvata.
Dijagnoza
Dijagnoza von Willebrandove bolesti
-
Ukupna koncentracija antigena von Willebrandovog faktora (VWF) u plazmi
-
VWB funkcijsko testiranje
-
Razina faktora VIII u plazmi
-
Parcijalno tromboplastinsko vrijeme (PTT)
Von Willebrandova bolest se traži u bolesnika s hemoragijskom dijatezom, posebno uz pozitivnu obiteljsku anamnezu. Selektivni testovi koagulacije otkrivaju normalan broj trombocita, normalan međunarodni normalizirani omjer (INR), a ponekad malo produljeni PTT. Vrijeme testiranja krvarenja je nepouzdano i više se ne radi.
Dijagnoza zahtijeva mjerenje ukupne vrijednosti plazmatskog vWF antigena, VWF funkcije koja se određuje sposobnošću plazme da podupire aglutinaciju normalnih trombocita ristocetinom (aktivnost ristocetin kofaktora) i plazmatske razine faktora VIII. Podražaji (kao trudnoća i upala) koji privremeno podižu razine VWF-a mogu kod tipa I VWB uzrokovati lažno negativne nalaze pa probirne analize treba ponoviti nakon rezolucije takvih podražaja.
U tip 1 obliku vWB-i, rezultati su usklađeni; tj. vWF antigen, vWF funkcija i razina faktora VIII u plazmi su jednako sniženi. Stupanj sniženja varira od oko 15 do 60% od normalnih vrijednosti te određuje težinu pacijentovog abnormalnog krvarenja. Međutim, razine VWF antigena mogu biti i do 40% od vrijednosti normale kod zdravih osoba krvne grupe O.
Na Tip 2 suptipove se sumnja ako rezultati ispitivanja nisu podjednaki, tj. razina vWF antigena je veća od očekivanog za stupanj abnormalnosti aktivnosti ristocetina kofaktora VWF antigen je viši nego što se očekuje jer je njegov defekt kod Tipa 2 kvalitativne, a ne kvantitativne prirode (gubitak velikih VWF multimera). Dijagnozu potvrđuje nalaz sniženih razina velikih VWF multimera na elektroforezi na agaroza gelu. Daljnje specijalizirane funkcionalne studije visokomolekularnog vezanja VWF-a omogućuju identifikaciju četiri specifična podtipa tipa 2.
Bolesnici s Tipom 3 vWB nemaju mjerljivi vWF te imaju izraziti nedostatak faktora VIII.
U većine žena s tipom 1 VWD, razine VWF-a obično se vraćaju na normalu tijekom trudnoće.
Liječenje
Liječenje von Willebrandove bolesti
Liječenje pacijenata s von Willebrandovom bolesti (VWB) se primjenjuje samo ukoliko postoji aktivno krvarenje ili pred invazivni postupak (npr. ekstrakcija zuba, kirurški zahvat).
Za pacijente s tip 1 VWB, dezmopresin, analog vazopresina (antidiuretski hormon) koji stimulira otpuštanje VWF-a u plazmu i može povisiti vrijednosti faktora VIII, može biti koristan. Desmopresin je obično neučinkovit kod tipa 2 i tipa 3 VWD. U tipu 2B VWD, dezmopresin može pogoršati trombocitopeniju.
Radi procjene adekvatnosti odgovora pacijentu se daje testna doza nakon čega se mjeri razina VWF antigena. Infuzijom 0,3 μg/kg dezmopresina u 50 ml fiziološke otopine kroz 15 do 30 minuta, omogućava obavljanje manjih zahvata (npr. vađenje zuba, mala kirurgija) bez potrebe za nadoknadnom terapijom. Ako je neophodna nadoknada, dezmopresinom se može reducirati potrebna doza.
Jedna doza dezmopresina djeluje između 4 i 6 sati. Oko 48 sati mora proći za obnovu zaliha VWF-a te se na taj način omogući da sljedeća doza dezmopresina bude jednako djelotvorna kao i početna. Za mnoge pacijente, intranazalna aplikacija dezmopresina može biti jednako učinkovita kao IV liječenje i često se koristi da se spriječi krvarenje tijekom malih kirurških zahvata. Česta uporaba može dovesti do hiponatrijemije.
Za pacijente koji imaju Tip 2, one s tip 3 VWB ili pacijente s tip 1 VWB koji će se podvrgnuti ekstenzivnim invazivnim procedurama, liječenje uključuje nadoknadu vWF-a infuzijom koncentrata srednje čistoće faktora VIII koja sadrži komponente vWF-a. Ovi koncentrati su virusno inaktivirani tako da ne prenose HIV infekciju ili hepatitis. Kako ne uzrokuju transfuzijske infekcije, ovi koncentrati imaju prednost pred ranije korištenim krioprecipitatom. Koncentrati faktora VIII visoke čistoće dobivaju se imunoafinitetnom kromatografijom pa ne sadrže VWF te se ne bi trebali koristiti.
Za žene s teškim menstrualnim krvarenjem zbog von Willebrandove bolesti, liječenje u kratkom razdoblju traneksamskom kiselinom oralno ili intranazalnim dezmopresinom može smanjiti krvarenje. Traneksaminska kiselina također može biti korisna za pacijente s tipom 1 i tipom 2 VWD koji se podvrgavaju manjim kirurškim zahvatima (npr. vađenje zuba, biopsija kože, ekscizijska biopsija dojke).
Ključne točke
-
Pacijenti a von Willebrandovom bolesti lako dobiju modrice i purpuru, najčešće sluznice, a rijetko krvarenje u zglobu.
-
Testovi probira otkrivaju uredan broj trombocita, normalan INR, a ponekad malo dulji PTT.
-
Testovi za potvrdu uključuju plazmatski von Willebradnvo (vWF) antigen, vWF funkciju (aktivnost vWF ristocetin kofaktora) te razinu faktora VIII u plazmi.
-
Dezmopresin ili ponekad koncentrat faktora VIII se daju kod aktivnog krvarenja ili prije invazivnog postupka.
-
Oralna traneksaminska kiselina može biti korisna kod žena s prekomjernim menstrualnim krvarenjem ili kod manjih kirurških zahvata.