Cushingov sindrom je konstelacija kliničkih abnormalnosti uzrokavanih kronično viskim dozama serumskog kortizola i srodnih kortikosteroida. Cushingova bolest je Cushingov sindrom, koji je nastao kao posljedica pretjeranog lučenja adrenokortikotropnog hormona (ACTH) iz hipofize, najčešće sekundarno zbog adenoma. Tipični znaci su okruglo lice poput mjeseca, abdominalna pretilost, sklonost pojavi modrica te vitke ruke i noge. Dijagnozu potvrđuje anamneza uzimanja kortikosteroida ili laboratorijski nalaz povišenog serumskog kortizola. Liječenje ovisi o uzroku.

(Vidi također Pregled funkcije nadbubrežne žlijezde.)

• Hipersekrecije ACTH iz hipofize (Cushingova bolest)

• Sekrecije ACTH iz nepituitarnih tumora, kao što su tumor malih stanica pluća ili kracinoid (ektopični ACTH sindrom)

• Primjena egzogenog ACTH

Hiperfunkcija neovisna o ACTH najčešće je posljedica terapijske primjene kortikosteroida ili adrenalnih adenoma ili karcinoma. Rijetki uzroci uključuju primarnu pigmentiranu nodularnu adrenalnu displazija (najčešće u adolescenata) i makronodularnu displazija (u starijih bolesnika).

Dok se izraz “Cushingov sindrom” odnosi na kliničku sliku suviška kortizola bilo kojeg uzroka, izraz “Cushingova bolest” ukazuje na hiperfunkciju adrenokorteksa zbog suviška hipofiznog ACTH. Bolesnici s Cushingovom bolesti obično imaju mali adenom hipofize.

Alternativni pristup uključuje deksametazonski supresijski test u kojem se daje 1, 1.5 ili 2 mg deksametazona po u 23 ili 24 h uvečer i određuje se serumska razina kortizola u 8 ili 9 h ujutro slijedeće jutro. U većine zdravih osoba tako se jutarnja razina kortizola suprimira na ≤50 nmol/L (≤1,8 μg/ml), dok bolesnici s Cushingovim sindromom u pravilu imaju znatno više vrijednosti. Još specifičniji, ali jednako osjetljiv test uključuje davanje deksametazona 0.5 mg po svakih 6 h kroz 2 dana (test niske doze). Izostanak supresije razine kortizola kao odgovor na nisku dozu deksametazona potvrđuje dijagnozu.

Razine ACTH se određuje kako bi se utvrdio uzrok Cushingovog sindroma. Ukoliko je razina ACTH nemjerljiva, kako bazalno, tako i u odgovoru na kortikotropin-otpuštajući hormon (CRH), to sugerira primarno adrenalni uzrok. Visoke razine ukazuju da je uzrok hipofiza ili ektopično lučenje. Ako je ACTH mjerljiv (ACTH– ovisan Cushing), provokacijski testovi razlučuju Cushingovu bolest od sindroma ektopičnog lučenja ACTH, koji je ipak rjeđi. Kao odgovor na visoke doze deksametazona (2 mg po svakih 6 h kroz 48 h), u 9 h ujutro serumski kortizol pada za > 50% u većine ispitanika s Cushingovom bolešću, što se rijetko nalazi kod bolesnika s ektopičnim ACTH sindromom. Obratno, ACTH poraste za > 50% i kortizol za 20% kao odgovor na humani ili ovčji CRH (100 mcg iv ili 1 mcg/kg iv) u većine bolesnik s Cushingovom bolesti, što se rijetko viđa u onih s ektopičnim ACTH sindromom(vidi tablicu).

Druga mogućnost određivanja lokalizacije, koja je točnija, ali i invazivnija, je kateterizacija oba petrozna sinusa (gdje se drenira venska krv iz hipofize) i mjerenje ACTH 5 min nakon iv bolusa humanog ili ovčjeg CRH (100 μg ili 1 μg/ kg). Omjer centralnih prema perifernim razinama >3 praktički isključuje ektopični ACTH sindrom, dok omjer <3 navodi napotrebu traženje izvora.

Ukoliko razina ACTH i provokacijski testovi ukazuju na uzrok u hipofizi, ,indicirana je slikovna obrada; najpouzdaniji je MR s gadolinijem, a neki mikroadenomi vidljivi su i na CT-u. Ukoliko testiranje ukazuje na uzroke izvan hipofize, potrebno je učiniti CT visoke rezolucije prsnog koša, gušterače ili nadbubrežnih žlijezdi, scintigrafiju ili PET s oktreotidom; i ponekad PET-snimanje s fluorodeoksiglukozom (FDG PET).

Tumori hipofize u djece s Cushingovom bolešću su vrlo sitni i obično ih se ne može detektirati na MR. U takvim je prilikama osobito korisno uzorkovanje iz petroznih sinusa. U trudnica se daje prednost MR pred CT prikazom kako bi se izbjeglo zračenje ploda.

• Visoki unos proteina, i primjereno dodavanje kalija (ili lijekovi koji štede kalij, kao što je spironolakton)

• Inhibitori sinteze kortikosteroida poput metirapona, mitotana ili ketokonazola.

• Operativno liječenje ili terapija zračenjem za uklanjanje tumora hipofiza, nadbubrežne žlijezde ili tumora koji luče ektopični ACTH.

• Ponekad somatostatinski analozi, dopaminski agonisti, ili mifepriston.

inicijalno treba održavati opće stanje bolesnika visokoproteinskom ishranom i primjerenim dodavanjem kalija. Ako je klinička slika teška, razumno je blokirati lučenje kortikosteroida metiraponom, 250–1000 mg po tri puta dnevno, ili ketokonazolom, 400 mg po jednom dnevno do najviše tri puta dnevno. Ketokonazol je dostupniji, ali mu djelovanje nastupa kasnije i može biti hepatotoksičan.

Hipofizni tumori koji ekscesivno luče ACTH uklanjaju se kirurški ili zračenjem. Ukoliko se slikovnom obradom ne nađe tumor, ali je vrlo vjerojatno hipofiznog porijekla, preporučuje se totalna hipofizektomija, posebno u starijih bolesnika. Mlađim se bolesnicima većinom predlaže supervoltažno zračenje hipofize u dozi od 45 Gy. U djece međutim zračenje može smanjiti lučenje hormona rasta, a ponekad uzrokuje i preuranjeni pubertet. U specijaliziranim centrima je često uspješno zračenje teškim česticama u dozi oko 100 Gy, kao i radiokirurško fokusirano zračenje jednokratno (radiokirurgija). Ponekad se odgovor na radioterapiju treba čekati nekoliko godina, ali odgovor je brži u djece.

Istraživanja su pokazala da u blažim slučajevima perzistentne bolesti ili recidiva koristi može biti od somatostatinskog analoga pasireotida. Međutim, hiperglikemija je značajna nuspojava. Dopaminski agonist kabergolin također ponekad može biti koristan. Druga je mogućnost blokada kortikosteroidnih receptora mifepristonom. Mifepriston povećava serumske razine kortizola, ali blokira njegove učinke i može uzrokovati hipokalemiju.

Bilateralna adrenalektomija rezervirana je za bolesnike s pituitarnim hiperkorticizmom koji ne odgovaraju niti na kiruršku eksploraciju hipofize (s pokušajem adenomektomije) niti na zračenje, ili u bolesnika u kojih je operacija bila neuspješna i radioterapija je kontraindicirana. Adrenalektomija zahtjeva doživotnu kortikosteroidnu supstitucijsku terapiju.

Adrenokortikalne novotvorine uklanjaju se kirurškim putem. Bolesnicima perioperacijski treba dodavati kortizol jer je ostatak adrenokorteksa atrofičan i suprimiran. Benigni adenomi se odstranjuju laparoskopski. Za multinodularnu adrenalnu hiperplaziju može biti neophodna bilateralna adrenalektomija. Čak i nakon prividnog potpunog uklanjanja nadbubrežnih žlijezdi, u nekih bolesnika dolazi do funkcijskih recidiva.

Ektopični ACTH sindromi liječe se ekstripacijom nepituitarnih tumora koji luče ACTH. Međutim, u nekim slučajevima, tumor može biti diseminiran i ekscizija ne dolazi u obzir. Adrenalni inhibitori, poput metirapona 500 mg po tri puta dnevno do najviše 6 g dnevno ili mitotan 0,5 g po jednom dnevno do najviše 3–4 g dnevno obično kontroliraju teške metaboličke poremećaje (npr. hipokalijemiju). Uz mitotan su većinom potrebne i veće doze hidrokortizona ili deksametazona. Mjerenje lučenja kortizola može u tom slučaju biti nepouzdano, a može se javiti i teška hiperkolesterolemija. Ketokonazol 400–1200 mg po jednom dnevno također blokira sinetzu kortikosteroida, iako može biti hepatoksičan i uzokovati hipokorticizam. Mifepriston može također biti korisan u liječenju sindroma ektopičnog lučenja ACTH.

Ponekad se tumori koji luče ACTH uspiju kontrolirati dugodjelujućim analozima somatostatina, ali primjena dulje od dvije godine zahtjeva pažljivo praćenje, jer se osim blagog gastritisa može razviti kolelitijaza, kolangitis, malapsorpcija.

• Dijagnoza se obično postavlja na temelju povišene vrijednosti kortizola u ponoć iz seruma ili sline, nalazom slobodnog kortizola u 24-h urinu te deksametazonskim supresijskim testom.

• Pituitarni uzroci razlikuju se od nepituitarnih prema razinama ACTH.

• Slikovna obrada radi se da bi se identificirao uzočni tumor.

• Tumori se liječe kirurški ili zračenjem.

• Metirapon ili ketokonazol mogu se davati za supresiju lučenja kortizola prije definitivnog liječenja.