Teška kombinirana imunodeficijencija (SCID)

Autor: James Fernandez, MD, PhD
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Srđan Novak, dr. med.
Prijevod: dr. sc. Felina Anić, dr. med.,
Filip Mirić, dr. med.

Teška kombinirana imunodeficijencija obilježena je nepostojanjem T–stanica te malim, visokim ili normalnim brojem B– stanica i prirodnoubilačkih stanica (NK). Kod većine dojenčadi razviju se oportunističke infekcije unutar prva 3 mjeseca života. Dijagnoza se postavlja dokazujući limfopeniju, nepostojanje ili vrlo mali broj T–stanica i oštećeni proliferacijski odgovor limfocita na mitogene. Pacijenti se moraju držati u zaštićenom okruženju; konačno rješenje je transplantacija hematopoetskih matičnih stanica.

(Vidi također Pregled poremećaja imunodeficijencija i Pristup pacijentu s poremećajem imunodeficijencije.)

Teška kombinirana imunodeficijencija (SCID) je poremećaj primarne imunodeficijencije koji uključuje kombinirane B- i T-stanične nedostatke. Uzrokovana je mutacijama u bilo kojem od mnogih različitih gena (primjerice za autosomno recesivne oblike, Janus kinase 3 [JAK3], protein tyrosine phosphatase, receptor type, C [PTPRC, ili CD45], recombination activating genes 1 [RAG1] i 2 [RAG2]). Postoji više različitih autosomno recesivnih formi SCID-a. Da bi dijete imalo SCID, potrebna je mutacija na istom genu na oba kromosoma.

Postoje 4 različita abnormalna limfocitna fenotipa. U svim oblicima bolesti, T-stanica nema (T-); broj B i NK stanica može biti nizak ili ih nema (B–; NK–), ili visok, ili normalan (B+; NK+), što ovisi o obliku SCID–a. Međutim, B–stanice čak i kad su normalnog broja, ne mogu funkcionirati zbog nepostojanja T–stanica. Funkcija prirodnoubilačkih stanica obično je smanjena.

Najčešći oblik bolesti je X–vezan. Zahvaća γ lanac receptora IL–2 (komponenta od barem 6 receptora citokina) i tako uzrokuje teške bolesti; fenotip je T- B+ NK-. To je posljedica mutacija u genu IL-2 gama receptora (IL-2RG).

Drugi najčešći oblik bolesti proizlazi iz manjka adenozin–deaminaze (ADA) koji vodi apoptozi prekursora B, T i NK stanica; fenotip je T- B- NK-.

Sljedeći najčešći oblik proizlazi iz nedostatka α–lanca receptora IL–7; fenotip je T- B+ NK+.

Simptomi i znakovi

Do 6. mjeseca života, u većine se dojenčadi s teškom kombiniranom imunodeficijencijom razvije kandidijaza, pneumonija i proljev koji vode zaostajanju u rastu. Neki bolesnici razviju bolest presatka protiv domaćina (engl. graft–vs–host disease = GVHD) zbog majčinih limfocita ili transfuzija krvi. Kod neke dojenčadi bolest se prvi put očituje u dobi od 6– 12 mjeseci. Eksfolijativni dermatitis može se razviti kao dio Omenn sindroma, autosomnog recesivnog oblika teškog SCID-a koji uzrokuje eritrodermu, deskvamaciju, alopeciju, kronični proljev, zaostajanje u rastu, limfadenopatiju, eozinofiliju, hepatosplenomegaliju i povišene razine IgE u serumu. Manjak adenozin–deaminaze (ADA) može uzrokovati abnormalnosti kostiju. U svim oblicima, timus je vrlo mali, a limfno tkivo može biti smanjeno ili odsutno.

Svi oblici SCID–a smrtonosni su za dojenčad bez pravodobne dijagnoze i liječenja.

Dijagnoza

  • Rutinski neonatalni probir pomoću T-staničnog ekscizijskog kružnog receptorskog (TREC) testa

  • Anamneza postojećih infekcija

  • broj leukocita

  • Testovi stimulacije na mitogene i antigene cjepiva

Skrining sve novorođenčadi pomoću TREC testa često se preporučuje i obavlja se rutinski u mnogim američkim državama.

Na tešku kombiniranu imunodeficijenciju se sumnja u dojenčadi s anamnezom perzistentnih infekcija ili drugih karakterističnih manifestacija. Učini se KKS, uključujući apsolutni i diferencijalni broj leukocita, te se mjeri razina imunoglobulina. Odgovorima na mitogene i standardne antigene cjepiva određuje se procjena leukocita i funkcija protutijela.

Dijagnoza se postavlja dokazujući:

  • Limfopenija

  • Nizak broj ili nepostojanje T-stanica

  • Izostanak proliferacijskog odgovora limfocita na mitogene

Ostali testovi se rade kako bi se odredio tip SCID-a; oni uključuju protočnu citometriju za određivanje T, B i prirodnoubilačkih stanica. Mjeri se razina ADA i purinske nukleozidne fosforilaze u leukocita, eritrocita i fibroblasta. X-deaktivirajući testovi se rade kako bi se utvrdilo je li SCID X-vezan. Da bi se utvrdila ozbiljnost i prognoza, liječnici često testiraju pacijente na uobičajene mutacije koje su karakteristične za SCID (npr, IL-2RG, RAG1 i RAG2, JAK3, Artemis [DCLRE1C]).

Genetičko testiranje srodnika se ne preporučuje, osim braće i sestara rođenih nakon što se dijagnoza potvrdila.

Liječenje

  • Zaštićeno okruženje

  • Suportivna skrb pomoću imunoglobulinske nadomjesne terapije, antibiotika i antifungicida

  • Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica

  • Nadomjesni enzimi za manjak ADA

  • Genska terapija za ADA-nedostatan SCID

Bolesnici s teškom kombiniranom imunodeficijencijom moraju se držati u zaštićenom okruženju.

Liječenje IV imunoglobulinima i antibioticima (uključujući i profilaksu protiv P. jirovecii) je korisno, ali ne dovodi do izlječenja.

U 90–100% dojenčadi sa SCID–om ili njegovim varijantama, imunitet se ponovno uspostavlja transplantacijom matičnih stanica koštane srži od HLA–identičnog brata ili sestre—kultura miješanih podudarnih leukocita. Kad HLA–identičan brat ili sestra nije dostupan, može se koristiti roditeljska haploidentična koštana srž iz koje se moraju ukloniti sve T–stanice. Ako se SCID dijagnosticira do 3. mjeseca života, preživljenje nakon transplantacije koštane srži u oba slučaja je 95%. Predtransplantacijska kemoterapija je nepotrebna jer bolesnici nemaju T– stanica i zato ne mogu odbaciti transplantat.

Bolesnici s manjkom ADA koji ne prime transplantat koštane srži mogu se liječiti injekcijama goveđe ADA izmijenjene polietilen glikolom jedanput ili dvaput tjedno.

Genska terapija je bila uspješna u ADA-nedostatnom SCID, te nije bilo prisutne postterapijske leukemije ili limfoma. Genska terapija je uspješna u X–vezanoj SCID, ali uzrokuje leukemiju T–stanica pa je zato zasad neupotrebljiva. Genska terapija za druge oblike SCID je u studiji.

Ključne poruke

  • Suspektna teška kombinirana imunodeficijencija (SCID) u djece koja imaju ponavljajuće infekcije, graft-vs-host bolest ili eksfolijativni dermatitis.

  • Dijagnoza se postavlja dokazujući limfopeniju, nepostojanje ili vrlo mali broj T–stanica i oštećeni proliferacijski odgovor limfocita na mitogene.

  • Određivanje broja T, B i prirodnoubilačkih stanica identificira tip SCID.

  • Dati profilaktički imunoglobulin i antibiotike.

  • Učiniti transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica kad je to moguće.

  • Ako bolesnik s ADA-nedostatnim SCID ne dobije transplantiranu koštanu srž učiniti zamjenu ADA ili provesti gensku terapiju.