Teška kombinirana imunodeficijencija (SCID)

Autor: James Fernandez, MD, PhD
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Srđan Novak, dr. med.
Prijevod: Dora Palčevski, dr. med.

Teška kombinirana imunodeficijencija obilježena niskom razinom ili potpunim odsustvom T–stanica te malom, visokom ili normalnom razinom B– stanica i prirodnih stanica ubojica (NK). Kod većine dojenčadi razviju se oportunističke infekcije unutar prva 3 mjeseca života. Dijagnoza se postavlja otkrivanjem limfopenije, odsutnosti ili vrlo malog broja T stanica i poremećenog proliferativnog odgovora limfocita na mitogene. Pacijenti se moraju držati u zaštićenom okruženju; konačno rješenje je transplantacija hematopoetskih matičnih stanica.

(Vidi također Pregled poremećaja imunodeficijencija i Pristup pacijentu s poremećajem imunodeficijencije.)

Teška kombinirana imunodeficijencija (SCID) je poremećaj primarne imunodeficijencije koji uključuje kombinirani poremećaj humoralne i stanične imunosti. Uzrokovana je mutacijama u u mnogim azličitim genim (primjerice za autosomno recesivne oblike, Janus kinase 3 [JAK3], protein tyrosine phosphatase, receptor type, C [PTPRC, ili CD45], recombination activating genes 1 [RAG1] i 2 [RAG2]). Postoji više različitih autosomno recesivnih formi SCID-a, no da bi dijete imalo SCID, potrebna je mutacija na istom genu na oba kromosoma.

Postoje 4 različita abnormalna limfocitna fenotipa:

  • B stanice pozitivne, NK stanice negativne

  • B stanice negativne, NK stanice pozitivne

  • B stanice negativne, NK stanice negativne

  • B stanice pozitivne, NK stanice pozitivne

U svim oblicima bolesti, T-stanica nema (T-); broj B i NK stanica može biti nizak ili ih nema (B–; NK–), ili visok, ili normalan (B+; NK+), što ovisi o obliku SCID–a. Međutim, B–stanice čak i kad su normalnog broja, ne mogu funkcionirati zbog nepostojanja T–stanica. Funkcija prirodnih stanica ubojica je obično smanjena.

Najčešći oblik bolesti je X–vezan. Zahvaća γ lanac receptora IL–2 (komponenta od barem 6 citokinskih receptora) i tako uzrokuje teške oblike bolesti; fenotip je T- B+ NK-. To je posljedica mutacija u genu IL-2 receptora gama gena (IL-2RG).

Drugi najčešći oblik bolesti proizlazi iz manjka adenozin–deaminaze (ADA), koji dovodi do apoptoze prekursora B, T i NK stanica; fenotip je T- B- NK-.

Sljedeći najčešći oblik proizlazi iz nedostatka α–lanca IL–7 receptora; fenotip je T- B+ NK+.

Mutacije u rekombinantnoj aktivaciji gena 1-2 (RAG1 ili RAG2) predstavljaju fenotip T-B-NK+.

Omennov sindrom je još jedan T-B-NK+ SCID fenotip. Tipično je rezultat jednog neispravnog RAG alela i stoga se obično naziva atipični SCID ili "propusni SCID". To je autosomno dominantan oblik SCID-a. Često su razine IgA, IgG i IgM niske, dok je IgE povišen, uz eozinofiliju. Ovi pacijenti obično imaju različit stupanj limfopenije s niskim brojem T i B stanica i prezentiraju se upalom i limfadenopatijom.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi SCID-a

Do dobi od 6 mjeseci većina dojenčadi s SCID-om razvije kandidijazu, perzistentne virusne infekcije, Pneumocystis jirovecii pneumoniju, i proljev, što dovodi do zastoja u razvoju. Neki bolesnici razviju bolest presatka protiv domaćina (engl. graft–vs–host disease = GVHD) zbog majčinih limfocita ili transfuzija krvi. Kod neke dojenčadi bolest se prvi put očituje u dobi od 6– 12 mjeseci. Bolesnici s Omennovim sindromom mogu razviti eksfolijativni dermatitis, eritrodermiju, deskvamaciju, alopeciju, kronični proljev, zastoj u razvoju, limfadenopatiju, eozinofiliju, hepatosplenomegaliju i povišene razine IgE u serumu. Manjak adenozin–deaminaze (ADA) može uzrokovati abnormalnosti kostiju. U svim oblicima, timus je vrlo mali, a limfno tkivo može biti smanjeno ili odsutno.

Svi oblici SCID–a smrtonosni su za dojenčad bez pravodobne dijagnoze i liječenja.

Dijagnoza

Dijagnoza SCID-a

Probir sve novorođenčadi pomoću TREC testa često se preporučuje i obavlja se rutinski u mnogim američkim državama.

Na tešku kombiniranu imunodeficijenciju treba posumnjati u dojenčadi s anamnezom perzistentnih infekcija ili drugih karakterističnih manifestacija. Radi se kompletna krvna slika, uključujući apsolutni broj leukocita i diferencijalnu krvu sliku; mjere se razine imunoglobulina. Procjena funkcije leukocita i protutijela određuje se prema odgovorima na mitogene i standardne antigene cjepiva.

Dijagnoza se postavlja dokazujući:

  • Limfopenija

  • Nizak broj ili nepostojanje T-stanica

  • Izostanak proliferacijskog odgovora limfocita na mitogene

Ostali testovi se rade kako bi se odredio tip SCID-a; oni uključuju protočnu citometriju za određivanje T, B i prirodnih stanica ubojica. Mjeri se razina ADA i purinske nukleozidne fosforilaze u leukocitima, eritrocitima i fibroblastima. X-deaktivirajući testovi se rade kako bi se utvrdilo je li SCID X-vezan. Da bi se utvrdila težina bolesti i prognoza, često se testiraju uobičajene mutacije koje su karakteristične za SCID (npr, IL-2RG, RAG1 i RAG2, JAK3, Artemis [DCLRE1C]).

Genetičko testiranje srodnika se ne preporučuje, osim braće i sestara rođenih nakon potvrđivanja dijagnoze.

Liječenje

Liječenje SCID-a

  • Zaštitna izolacija

  • Suportivna skrb pomoću imunoglobulinske nadomjesne terapije, antibiotika i antifungicida

  • Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica

  • Nadomjesni enzimi za manjak ADA

  • Genska terapija za ADA-nedostatan SCID

Bolesnici s teškom kombiniranom imunodeficijencijom moraju se držati u zaštitnoj izolaciji.

Liječenje s nadomjesnim imunoglobulinima i antibioticima (uključujući i profilaksu protiv P. jirovecii) je korisno, ali ne dovodi do izlječenja.

U 90–100% dojenčadi sa SCID–om ili njegovim varijantama, imunitet se ponovno uspostavlja transplantacijom matičnih stanica koštane srži od HLA–identičnog brata ili sestre—kultura miješanih podudarnih leukocita. Kad HLA–identičan brat ili sestra nije dostupan, može se koristiti roditeljska haploidentična koštana srž iz koje se moraju ukloniti sve T–stanice. Ako se SCID dijagnosticira do 3. mjeseca života, preživljenje nakon transplantacije koštane srži u oba slučaja je 95%. Predtransplantacijska kemoterapija je nepotrebna jer bolesnici nemaju T– stanica i zato ne mogu odbaciti transplantat.

Bolesnici s manjkom ADA koji ne prime transplantat koštane srži mogu se liječiti injekcijama goveđe ADA izmijenjene polietilen glikolom jedanput ili dvaput tjedno.

Genska terapija je bila uspješna u ADA-nedostatnom SCID, te nije bilo prisutne postterapijske leukemije ili limfoma. Genska terapija je uspješna u X–vezanom SCID-u, ali su zabilježeni slučajevi leukemije T–stanica, zbog čega se ne koristi. Genska terapija za druge oblike SCID-a se još istražuje.

Ključne poruke

  • Suspektna teška kombinirana imunodeficijencija (SCID) u djece koja imaju ponavljajuće infekcije, graft-vs-host bolest ili eksfolijativni dermatitis.

  • Dijagnoza se postavlja dokazivanjem limfopenije, nepostojanja ili vrlo malog broja T–stanica i oštećenog proliferacijskog odgovora limfocita na mitogene.

  • Određivanje broja T, B i prirodnih stanica ubojica identificira tip SCID.

  • Treba profilaktički dati imunoglobuline i antibiotike.

  • Učiniti transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica što ranije, kada je to moguće.

  • Ako bolesnik s ADA-nedostatnim SCID-om ne dobije transplantiranu koštanu srž, može se koristiti ADA nadomjestak ili provesti genska terapija.

Politika privatnosti