Bolesti nakupljanja glikogena

Autor: Matt Demczko, MD
Urednik sekcije: doc. prim. dr. sc. Joško Markić, dr. med.
Prijevod: dr. sc. Danijela Petković Ramadža, dr. med.

Glikogenoze su Poremećaji metabolizma ugljikohidrata uzrokovane nedostatkom enzima uključenih u sintezu glikogena ili razgradnju glikogena; poremećaji mogu biti u jetri i mišićima, a uzrokuju hipoglikemiju ili prekomjerno nakupljanje glikogena ili njegovih metabolita u tkivima.

Bolesti nakupljanja glikogena (glikogenoze) se nasljeđuju autosomno recesivno, a izuzetak je X-vezano nasljeđivanje glikogenoza tipa VIII/IX. Procijenjena incidencija iznosi oko 1/25.000 poroda, što je možda podcijenjeno, jer blaži subklinički oblici mogu ostati neotkriveni. Za potpuniji popis bolesti metabolizma glikogena vidi Tablica Poremećaji metabolizma glikogena i poremećaji glukoneogeneze.

Vrijeme pojave prvih simptoma, kliničko očitovanje i težina bolesti se u pojedinim tipovima bolesti razlikuju, no najčešći su simptomi i znakovi hipoglikemija i miopatija.

Na dijagnozu se posumnja na osnovi anamneze, pregleda i otkrivanja glikogena i međuproizvoda njegovog metabolizma u tkivima, pomoću MR ili biopsije. Dijagnoza se potvrđuje dokazom mutacija gena ili nalazom značajno smanjene enzimske aktivnosti u jetri (tipovi I, III i VIII/IX), mišiću (tipovi IIb, III, VII i VIII/IX), fibroblastima kože (tipovi IIa i IV) ili eritrocitima (tip VII) ili testom ishemije podlaktice u kojem izostane porast laktata u venskoj krvi prilikom aktivnosti/ishemije podlaktice (tipovi V i VII). Vidjeti također Pristup bolesniku u kojeg se sumnja na nasljedni poremećaj metabolizma.

Prognoza i liječenje ovise o tipu bolesti, no liječenje u pravilu uključuje dodatak kukuruznog škroba u prehrani kako bi se osigurao trajni izvor glukoze u jetrenim oblicima glikogenoze, a izbjegavanje napora kod mišićnih oblika.

Poremećaji glikolize (rijetki) mogu uzrokovati sindrome slične glikogenozi. Nedostaci fosfoglicerat kinaze, fosfoglicerat mutaze i laktat dehidrogenaze imaju slična klinička obilježja kao miopatije u glikogenozama tipa V i VII; nedostatak transporta proteina glukoze 2 (sindrom Fanconi-Bickel) oponaša hepatopatiju u različitim jetrenim oblicima GSD-a (npr I, III, IV, VI).

Poremećaji metabolizma glikogena i glukoneogeneze

Bolest (OMIM broj)

Neispravni proteini ili enzimi

Neispravan gen ili geni (kromosomske lokacije)

Opaske

* Gen je identificiran i molekularna osnova je razjašnjena.

G-CSF = čimbenik stimulacije granulocitnih kolonija; GSD = bolest skladištenja glikogena; OMIM = online mendelian inheritance in man (vidi OMIM database).

GSD I (Von Gierke-ova bolest)

Najčešći tip GSD I: la (> 80%)

Početak: Prije 1 god

Kliničke značajke: Prije 1 god, duboke hipoglikemije, laktična acidoza, hepatomegalija; kasnije, adenomi jetre, uvećanje bubrega s progresivnim bubrežnim zatajenjem i hipertenzijom, niski rast, hipertrigliceridemija, hiperuricemija, disfunkcija trombocita s epistaksom i anemijom

Tipa Ib, je nešto blaži, ali uključuje dodatna klinička obilježja i to neutropeniju, disfunkciju neutrofila s ponavljajućim infekcijama, te upalne bolesti crijeva

Liječenje: Nekuhani kukuruzni škrob 1,5-2,5 g/kg PO svakih 4-6 sati, ili formula bez laktoze s maltodekstrinom za održavanje normoglikemije; noćno hranjenje (važno); ograničenje unosa fruktoze i galaktoze; za laktacidozu, bikarbonat 0,25 do 0,5 mmol/kg QID; alopurinol s ciljem održavanja mokraćne kiseline < 6,4 mg/dl; transplantacija jetre i bubrega (može biti uspješna)

Za bolesnike s tipom Ib i neutropenijom, G-CSF

Tip la (232200)

Glukoza-6-fosfataza

G6PC (17q21) *

Tip Ib (232220)

Glukoza-6-fosfat translokaza

G6PT1 (11q23) *

Tip Ic (232240)

Mikrosomalni prijenosnik fosfata ili pirofosfata

G6PT1 (11q23) *

Tip ID

Mikrosomalni prijenosnik glukoze

Vjerojatno isto kao i Ic

GSD II (Pompeova bolest, 232300)

Početak: Dojenačka dob, djetinjstvo ili u odrasloj dobi; određena preostala enzimska aktivnost u oblicima koji se očituju kasnije, u djece i odraslih

Kliničke značajke: U infantilnom obliku, kardiomiopatija sa zatajenjem srca, teška hipotonija, uvećan jezik

U juvenilnim i adultnim oblicima, miopatije s kašnjenjem u motoričkom razvoju, progresivna slabost perifernih i dišnih mišića

U tipa IIb, intelektualne teškoće

Liječenje: Za simptomatske bolesnike, enzimska nadomjesna terapija (alglukozidaza alfa)

Za kardiomiopatije, transplantacija srca

Tip IIa

Lizosomska kisela α-glukozidaza

GAA (17q25) *

Tip IIb (Danon)

Lizosomski membranski protein 2

LAMP2 (Xq24) *

GSD III (Forbes-ova bolest, Cori-jeva bolest, dekstrinoza; 232400)

Učestalost: IIIa, 85%; IIIb, 15%; IIIc i IIId, rijetki

Početak: Dojenačka dob ili rano djetinjstvo

Kliničke značajke: U tipu IIIa, zahvaćenost jetre i mišića s kliničkim značajkama sličnima onima u tipu Ia i II

U tipu IIIb, samo zahvaćenost jetre i značajke tipa Ia

Oblici bolesti IIIc i IIId, različita obilježja, ovisno o zahvaćenom tkivu

Liječenje: Nekuhani kukuruzni škrob i kontinuirano hranjenje za održavanje normoglikemije, visokoproteinska dijeta za poticanje glukoneogeneze

Tipovi IIIa i IIIb

Enzim koji cijepa molekulu glikogena na mjestu grananja (engl. debrancher) (amiloglukozidaza i oligoglukanotransferaza)

AGL (1p21) *

Tip IIIc

Samo amiloglukozidaza

Tip IIId

Samo oligoglukanotransferaza

GSD IV (Andersen-ova bolest; 232500)

Enzim odgovoran za grananje glikogena (engl. branching)

GBE1 (3p12) *

Početak: Rano dojenačko doba, rijetko novorođenačko razdoblje, kasno djetinjstvo ili odrasla dob (očituje kao varijanta neprogresivnog ili neuromuskularnog oblika)

Kliničke značajke: Hepatomegalija s progresivnom cirozom i hipoglikemijama, varikoziteti jednjaka, ascites, splenomegalija, slabo napredovanje na težini

U neuromuskularnim oblicima, hipotonija i atrofija mišića

Liječenje: Nije poznato

Za cirozu transplantacija jetre, koja također rješava i primarnu bolest

GSD V (McArdle-ova bolest; 232600)

Mišićna fosforilaza

PYGM (11q13) *

Početak: Adolescencija ili rana odrasla dob

Kliničke značajke: Netoleriranje napora zbog grčeva u mišićima, rabdomioliza

Liječenje: Uzimanje ugljikohidrata prije vježbanja, visokoproteinska dijeta

GSD VI (Hers-ova bolest; 232700)

Jetrena fosforilaza

PYGL (14q21-q22) *

Učestalost: Rijetko

Početak: Rano djetinjstvo

Kliničke značajke: Benigni tijek sa smanjivanjem simptoma s dobi; zastoj rasta, hepatomegalija, hipoglikemija, hiperlipidemija, ketoza

Liječenje: Nekuhani kukuruzni škrob za održavanje normoglikemije

GSD VII (Tarui bolesti; 232800)

Fosfofruktokinaza

PFKM (12q13.3) *

Početak: Sredina djetinjstva

Kliničke značajke: Netoleriranje napora zbog grčeva u mišićima, rabdomioliza, hemoliza

Liječenje: Nespecifično, izbjegavanje pretjeranog napora

GSD VIII/IX (306000, 172490, 604549, 311870)

—

Početak: Heterogen

Kliničke značajke: Heterogena klinička slika; hepatomegalija, zastoj rasta, hipotonija mišića, hiperkolesterolemija

Liječenje: Nespecifično

Tip VIII/IXa:

X-vezana fosforilaza kinaza

PHKA2 (Xp22) *

Tip IXb

Jetrena i mišićna fosforilaza kinaza

PHKB (16q12-P13) *

Tip IXc

Jetrena fosforilaza kinaza

PHKG2 (16p12.1-p11.2) *

Tip IXd

Mišićna fosforilaza kinaza

PHKA1 (Xq13) *

GSD 0 (240600)

Glikogen sintetaza

GYS2 (12p12) *

Početak: Promjenjiv, ali često nakon prestanka noćnog hranjenja ili tijekom interkurentne bolesti

Kliničke značajke: Hipoglikemija i ketoza u gladovanju, nakon obroka laktična acidoza

Liječenje: Česti obroci bogati proteinima, nekuhani kukuruzni škrob prije spavanja

Sindrom Fanconi-Bickel (227810)

Glukozni prijenosnik 2

GLUT2 (3q26) *

Početak: Dojenačka dob

Kliničke značajke: Slabo napredovanje, distendiran trbuh, hepatomegalija, uvećani buburezi, blaga hipoglikemija na tašte i hiperlipidemija, intolerancija glukoze, Fanconijev sindrom bubrega

Liječenje: Dijeta slična onoj za dijabetes, visok unos fruktoze da se održi euglikemija, dodatak elektrolita da se nadomjeste gubitci bubrezima, vitamin D

Nedostatak fruktoza 1,6-bifosfataze (229700)

Fruktoza 1,6-bifosfataza

FBP1 (9q22) *

Početak: Dojenačka dob ili rano djetinjstvo

Kliničke značajke: Epizodna hiperventilacija, apneje, hipoglikemija, ketoza ili laktična acidoza; epizode provocirane gladovanjem, infekcijama s vrućicom, ingestija fruktoze, sorbitola ili glicerola

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja i fruktoze, sorbitola i glicerola; nekuhani kukuruzni škrob

Nedostatak fosfoenolpiruvat karboksikinaze (261680)

Fosfoenolpiruvat karboksikinaza

PCK1 (20q13.31) *

Početak: Djetinjstvo

Kliničke značajke: Slabo napredovanje, hipotonija, hepatomegalija, laktična acidoza, hipoglikemija

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja, nekuhani kukuruzni škrob
Politika privatnosti