Bolest povezana s imunoglobulinom G4 (IgG4-RD) kronični je imunološki posredovan fibroupalni poremećaj koji se često manifestira masama poput tumora i/ili bezbolnim povećanjem više organa. Serumski IgG4 je često, ali ne nužno uvijek, povišen. Simptomi ovise o zahvaćenosti organa. Za postavljanje dijagnoze obično je potrebna biopsija. Liječenje se provodi kortikosteroidima i ponekad rituksimabom.
IgG4 je najrjeđi od 4 podtipa IgG. Njegova funkcija vjerojatno varira ovisno o kontekstu; u alergijskim bolestima, smatra se da ima imuno-inhibitornu ulogu u sprječavanju anafilaktičkih reakcija na alergene. Također je prijavljeno da ima ulogu u autoimunosti i malignosti, ali je njegova funkcija u tim kontekstima slabije utvrđena. IgG4-RD ima širok raspon manifestacija koje su objedinjene njihovim patohistološkim nalazima i odgovorom na liječenje.
Većina bolesnika su muškarci srednje do starije životne dobi, ali poremećaj može zahvatiti ljude bilo koje dobi i spola.
Patofiziologija
Patofiziologija bolesti povezanih s IgG4
Kliničke manifestacije IgG4-RD obično su mase poput tumorskih ili povećanje organa, što je posljedica infiltracije gustog tkiva imunološkim stanicama i ekspanzije izvanstaničnog matriksa. Zahvaćen je jedan ili više organa; 11 organa koji se smatraju tipičnim za IgG4-RD uključuju: gušteraču, žučne kanale, suzne žlijezde, orbitalna tkiva, žlijezde slinovnice, pluća, bubrege, retroperitonealno tkivo, aortu, moždane ovojnice i štitnu žlijezdu.
Kod većine pacijenata zahvaćeno je više organa u vrijeme postavljanja dijagnoze, ali obično imaju jedan dominantan fenotip. Studija iz 2019. (1) identificirala je približno jednake omjere sljedećih kliničkih fenotipova.
Pankreato-hepato-bilijarna bolest
Zahvaćenost gušterače obično se manifestira kao autoimuni pankreatitis (tip 1, povezan s IgG4) i može biti u obliku:
-
Opstruktivne mase gušterače, s bezbolnom žuticom i difuznim povećanjem gušterače
-
Akutnog pankreatitisa s bolovima u trbuhu i mučninom
-
Kroničnog pankreatitisa s atrofijom gušterače, egzokrinom insuficijencijom gušterače i/ili očitog dijabetesa melitusa
Može se pojaviti IgG4 povezan sklerozirajući kolangitis, obično kod pacijenata koji imaju i autoimuni pankreatitis. Ova kombinacija u velikoj mjeri ukazuje na IgG4-RD.
Retroperitonealna fibroza i/ili aortitis
IgG4-RD vjerojatno predstavlja većinu slučajeva idiopatske retroperitonealne fibroze. Fibroza je obično cirkumferentna oko aorte (periaortitis) ili samo preko anterolateralnog dijela. Fibroza se može proširiti inferiorno na ilijačne žile. Glavna komplikacija je kompresija uretera koja uzrokuje hidronefrozu.
IgG4-RD također može uzrokovati neinfektivni aortitis bilo torakalne ili abdominalne aorte, koji se razlikuje od retroperitonealne fibroze po prisutnosti cirkumferentnog muralnog zadebljanja stijenke aorte ili povećanja na slikovnim pretragama. Aortitis se povremeno komplicira aneurizmom aorte.
Bolest ograničena na glavu i vrat
Često su zahvaćene velike žlijezde slinovnice (npr. parotidne i/ili submandibularne) i suzne žlijezde. Žlijezde su obostrano bezbolno povećane, ali obično njihova funkcija nije poremećena. Povišene razine IgG4 i karakteristična patohistologija pomažu u razlikovanju IgG4-RD ovih organa od stanja kao što su Sjögrenov sindrom i sarkoidoza.
Orbite mogu biti zahvaćene. IgG4-RD je odgovoran za oko 25 do 50% slučajeva upalne bolesti orbite (koja se prethodno nazivala orbitalni pseudotumor). IgG4-RD također može uzrokovati orbitalni miozitis.
Klasični Mikuliczov sindrom sa sustavnim zahvaćanjem
Mikuliczov sindrom povezan s IgG4 kombinirano je zahvaćanje suznih, parotidnih i submandibularnih žlijezda. Kada je uparen s povišenom razinom IgG4 u serumu, ovo stanje je u biti dijagnostičko za IgG4-RD.
Ostali fenotipovi
Pluća i pleura mogu biti zahvaćeni, ponekad s hilarnom adenopatijom i plućnim nodulima koji mogu nalikovati sarkoidozi. Patohistologija je neophodna za razlikovanje ovih poremećaja. Može se pojaviti intersticijska bolest pluća i uzrokovati značajno pogoršanje plućne funkcije, što je neuobičajeno u pacijenata bez intersticijske bolesti pluća.
Zahvaćenost bubrega se najčešće manifestira kao tubulointersticijski nefritis, obično kao asimptomatsko oštećenje bubrežne funkcije, ponekad zahtijevajući dijalizu. Može se pojaviti proteinurija, ponekad u nefrotskom rasponu, što odražava pridruženu glomerulopatiju, ali stanične kaste i/ili hematurija su rijetki. Obično su prisutne višestruke bubrežne mase i hipokomplementemija.
Mnoga druga tkiva mogu biti zahvaćena, uključujući kožu, prostatu, moždane ovojnice i sinuse. Postoje ograničeni dokazi o zahvaćenosti mozga, luminalnog gastrointestinalnog trakta, slezene, koštane srži ili perifernih živaca.
Literatura za patofiziologiju
-
Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA, et al: Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts. Ann Rheum Dis 78(3):406-412, 2019. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214603
Etiologija
Etiologija IgG4-povezane bolesti
Uzrok IgG4-RD je nepoznat, ali se smatra da uključuje autoimunost zbog kronične, podmukle prirode bolesti, ciljanja vlastitih proteina pomoću antitijela (1) i odgovora na imunosupresiju.
Literatura etiologije
-
Perugino CA, Stone JH: IgG4-related disease: an update on pathophysiology and implications for clinical care. Nat Rev Rheumatol 16(12):702-714, 2020. doi: 10.1038/s41584-020-0500-7. Epub 2020 Sep 16. PMID: 32939060.
Patologija
Patologija IgG4-povezane bolest
IgG4-RD karakterizira gusti limfoplazmacitni infiltrat koji se sastoji od CD3+ T stanica, aktiviranih B-stanica i plazma stanica s neproporcionalnim brojem eksprimiranih IgG4 (obično > 40% svih stanica koje eksprimiraju IgG) (1). Klasično, upala s vremenom napreduje do fibroze s karakterističnim "storiformnim" ili vijugavim uzorkom. Dodatne značajke uključuju obliterirajući flebitis i blagi eozinofilni infiltrat. Važno je da eozinofilna komponenta ne bi trebala biti izraženija od limfoplazmacitnog infiltrata. Patohistologija se može neznatno razlikovati među tkivima, na primjer, tipična storiformna fibroza rjeđe se uočava u suznoj žlijezdi, parotidnoj žlijezdi i na biopsijama pluća. Većina bolesnika ima povišene razine IgG4 u serumu, ali neki bolesnici imaju normalne razine IgG4 u serumu.
Literatura patologije
-
Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al: Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol 25(9):1181-1192, 2012. doi:10.1038/modpathol.2012.72
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi bolesti povezane s IgG4
Uobičajene opće manifestacije IgG4-RD uključuju limfadenopatiju i gubitak tjelesne težine. Gubitak tjelesne težine osobito je čest kada je zahvaćeno više organa i/ili egzokrina insuficijencija gušterače. Vrućica je vrlo neuobičajena kod IgG4-RD i trebala bi potaknuti razmatranje alternativnih dijagnoza.
Ostale manifestacije su specifične za zahvaćene organe.
Zahvaćenost gušterače može biti bezbolna, može se manifestirati žuticom ako postoji opstrukcija žučnih vodova, ili se može prezentirati bolovima u trbuhu i mučninom ako je prisutan akutni pankreatitis. Neki pacijenti imaju više tinjajući i podmukliji oblik kroničnog pankreatitisa i simptome egzokrine insuficijencije gušterače (npr. nadutost, abdominalnu distenziju, steatoreju, pothranjenost, gubitak težine) i/ili endokrine insuficijencije gušterače (npr. asimptomatsku hiperglikemiju ili dijabetes melitus).
Retroperitonealna fibroza se najčešće očituje bolovima u bokovima ili leđima, ali je često asimptomatska i identificirana slučajno učinjenim slikovnim metodama. Aortitis je gotovo uvijek asimptomatski i identificiran je samo slučajno učinjenim slikovnim metodama ili postoperativno nakon resekcije aorte.
Zahvaćenost slinovnica i suznih žlijezda obično uzrokuje njihovo bezbolno, obostrano povećanje, ali ono može biti i asimetrično. Suhoća usta i/ili oči je neuobičajena.
Zahvaćenost orbite može uzrokovati proptozu, orbitalnu bol, periorbitalni edem ili bol s ekstraokularnim pokretima.
Zahvaćenost pluća može biti asimptomatska, ili uzrokovati kašalj, dispneju ili pleuritis.
Dijagnoza
Dijagnoza IgG4-povezane bolesti
Na dijagnozu IgG4-RD treba posumnjati u pacijenata s bilo kojim kliničkim fenotipom bolesti opisanim ranije. Diferencijalno dijagnostički treba u obzir sljedeće bolesti:
-
Zahvaćenost žlijezda slinovnica i suznih žlijezda: Sjögrenov sindrom, sarkoidoza, HIV, hepatitis C, limfom, tumor žlijezda slinovnica.
-
Zahvaćenost pluća: sarkoidoza, granulomatoza s poliangiitisom, idiopatska plućna fibroza, maligne bolesti, tuberkuloza.
-
Zahvaćenost pankreasa: akutni ili kronični pankreatitis, maligne bolesti pankreasa.
-
Zahvaćenost aorte: gigantocelularni arteritis.
-
Retroperitonealno zahvaćanje: limfom, sarkom, granulomatoza s poliangiitisom, Erdheim-Chesterova bolest.
-
Limfadenopatija: sarkoidoza, limfom, Rosai-Dorfmanova bolest, Erdheim-Chesterova bolest.
Klasifikacijski kriteriji za IgG4-RD objavljeni 2019. (1), uključuju 32 isključna kriterija koji mogu pomoći u postavljanju diferencijalne dijagnoze. Iako ovi kriteriji nisu osmišljeni u dijagnostičke svrhe, oni nude okvir za razmišljanje o bolesti, predlažu potrebnu obradu i interpretaciju dobivenih rezultata.
Iako se dijagnoza IgG4-RD može postaviti bez biopsije u podskupini pacijenata u odgovarajućem kliničkom kontekstu (npr. Mikuliczov sindrom) kada je uparen s povišenom razinom IgG4 u serumu, biopsija je obično potrebna za razlikovanje IgG4-RD od drugih uzroka lezija nalik na tumore i/ili limfadenopatije. Imunološko bojenje IgG4 i IgG treba učiniti samo ako postoje najmanje 2 od sljedeća 3 patohistološka nalaza: gusti limfoplazmacitni infiltrat, storiformna fibroza i obliterirajući flebitis. Povećan broj IgG4+ plazma stanica na biopsiji, sam po sebi, nije specifičan i mora se korelirati s drugim nalazima za dijagnosticiranje IgG4-RD.
Potrebno je učiniti slikovne metode (CT, MR) klinički zahvaćenih područja (npr. orbite, prsni koš, abdomen i zdjelica). Snimanje drugih područja često se radi kako bi se otkrile asimptomatske manifestacije bolesti (npr. retroperitonealna fibroza).
Serumske razine IgG4 povišene su samo u 60 do 70% bolesnika s IgG4-RD; povišenje razine IgG4 nije dijagnostičko samo po sebi i mora se tumačiti s oprezom. Kronična alergijska stanja čest su uzrok blagog povišenja IgG4 u serumu.
Druge pretrage mogu korisno poslužiti u nekim situacijama:
-
Analiza urina, kompletan metabolički panel: zahvaćenost bubrega.
-
Serumska amilaza i lipaza, hemoglobin A1c, elastaza u stolici: zahvaćenost gušterače.
-
Razine komplementa C3 i C4 u serumu: niske su u tubulointersticijskom nefritisu povezanom s IgG4 i nekim drugim fenotipovima.
-
Razine ukupnog IgG i ukupnog IgE.
Povišena ukupna razina IgG (hipergamaglobulinemija) ili povišeni omjer globulina i albumina ukazuje na aktivaciju stanica koje izlučuju antitijela što je tipično, ali nije specifično za IgG4-RD. Povišenje ukupnog IgG vjerojatno odražava nakupljanje autoantitijela. Izražena povišenja razine ukupnog IgE (često 5 do 10 puta iznad gornje granice normale) česta su u bolesnika s IgG4-RD. Te su vrijednosti često izrazito više od razine IgE u bolesnika s astmom ili kroničnom atopijskom bolešću; njihov odnos s patofiziologijom IgG4-RD ostaje nepoznat, iako je visoka ukupna razina IgE neovisni prediktor recidiva IgG4-RD (2).
Literatura dijagnoze
-
Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al: The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol 72(1):7-19, 2020. doi:10.1002/art.41120
-
Wallace ZS, Mattoo H, Mahajan VS, et al: Predictors of disease relapse in IgG4-related disease following rituximab. Rheumatology (Oxford) 55(6):1000-1008, 2016. doi:10.1093/rheumatology/kev438
Prognoza
Prognoza IgG4-povezane bolesti
Kao i većina imunološki posredovanih stanja, nema specifičnog lijeka, ali IgG4-RD može uspješno liječiti. Velik dio oštećenja organa kod ove bolesti rezultat je kašnjenja u dijagnozi i podmuklog razvoja zahvaćenosti organa i oštećenja nakon remisije izazvane liječenjem.
Liječenje
Liječenje IgG4 povezane bolesti
Liječenje IgG4-RD ima za cilj smanjenje upale, poticanje remisije i očuvanje funkcije organa. Obično bi se mase nalik tumoru ili povećanje organa trebali normalizirati nakon liječenja. Kada se organi ne uspiju normalizirati kao odgovor na visoke doze kortikosteroida ili terapiju koja djeluje na B-stanice, to obično ukazuje na ireverzibilnu fibrozu, što je uobičajeno u bolesnika s retroperitonealnom fibrozom, dugotrajnom zahvaćenošću organa ili pogrešnom dijagnozom.
Početno liječenje je oralni kortikosteroid (npr. prednizon 30 do 40 mg jednom dnevno), koji se primjenjuje 2 do 4 tjedna, a zatim se smanjuje tijekom 2 do 3 mjeseca. Rituksimab se često koristi kao opcija koja štedi steroide kada su pacijenti loši kandidati za kortikosteroide (npr. boluju od nereguliranog dijabetesa), a može se koristiti za induciranje ili održavanje remisije kada pacijenti ne podnose smanjivanje doze kortikosteroida ili imaju recidiv bolesti unutar 12 mjeseci prestanka uzimanja kortikosteroida. Rituksimab je gotovo univerzalno učinkovit u liječenju aktivnog IgG4-RD (1).
Nekim je pacijentima potreban kirurški zahvat, poput postavljanja stenta, kako bi se uklonila mehanička opstrukcija uretera ili žučnih vodova.
Literatura liječenja
-
Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, et al: International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol 67(7):1688-99, 2015. doi: 10.1002/art.39132
Ključne poruke
-
Bolest povezana s IgG4 (IgG4-RD) je kronični, imunološki posredovan poremećaj koji se često manifestira zahvaćanjem više organa i masama poput tumora koje najčešće zahvaćaju gušteraču, žučne kanale, suzne žlijezde, orbitalna tkiva, žlijezde slinovnice, pluća, bubrege, retroperitonealno tkivo, aorta, moždane ovojnice i štitnu žlijezdu.
-
IgG4-RD ne uzrokuje vrućicu i obično se manifestira podmuklo.
-
Razine IgG4 u serumu obično su povišene, ali ovaj nalaz nije niti visoko osjetljiv niti specifičan.
-
Dijagnoza se najčešće temelji na kombinaciji kliničkih, radioloških, patohistoloških i imunoloških nalaza s naglaskom na uzorkovanju tkiva.
-
Liječi se kortikosteroidima i često rituksimabom.