Menopauza

      Autor: JoAnn V. Pinkerton, MD
      Urednik sekcije: prim. Boris Ujević, dr. med.
      Prijevod: Josipa Paić, dr. med.

      Menopauza je fiziološki ili jatrogeno izazvani prestanak menzesa (amenoreja) uslijed smanjenja funkcije jajnika. Manifestacije mogu uključivati valove vrućine, noćno znojenje, poremećaj spavanja i genitourinarni sindrom menopauze (simptomi i znakovi zbog nedostatka estrogena, kao što je vulvovaginalna atrofija). Dijagnoza se postavlja klinički: izostanak mjesečnice koji traje 1 godinu. Manifestacije se mogu liječiti (npr. promjena načina života, komplementarna i alternativna medicina i/ili hormonska terapija).

      U SAD–u je prosječna dob fiziološke menopauze 52 godine. Čimbenici kao što su pušenje, život na velikoj nadmorskoj visini i pothranjenost mogu sniziti dob.

      Perimenopauza se odnosi na nekoliko godina prije (trajanje je jako različito) i 1 godinu nakon posljednje menstruacije. To je obično faza s najizraženijim simptomima jer hormoni fluktuiraju.

      Menopauzalni prijelaz (godine perimenopauze prije posljednje menstruacije) karakteriziraju promjene u učestalosti i trajanju menstruacije, a podijeljen je na rani i kasni(vidi tablicu).

      Postmenopauza se odnosi na vrijeme nakon posljednje menstruacije; također je podijeljena na rane i kasne faze.

      Faze menopauze

      Svojstvo

      Rani menopauzalni prijelaz

      Kasni menopauzalni prijelaz

      Rana postmenopauza

      Kasna postmenopauza

      * Razina FSH se povećava do oko 2 godine nakon posljednje menstruacije, a zatim se stabilizira.

      Prilagođeno iz Harlow SD, Gass M, Hall JE, et al: For the STRAW 10 Collaborative Group: Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: Addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Menopause 19 (4):387–395, 2012.

      Trajanje

      Promjenjivo

      1 - 3 god

      2 god

      3 - 6 god

      Do kraja života

      Menstruacijski ciklus

      Promjenjiva duljina (trajna razlika od ≥ 7 dana u duljini uzastopnih ciklusa)

      Interval amenoreje koji traje ≥ 60 dana

      —

      —

      —

      Razina FSH od 2. do 5. dana ciklusa

      Visoka, ali promjenjiva

      Visoka (> 25 IU/L)

      Visoka, ali promjenjiva

      stabilna *

      —

      Simptomi

      —

      Vazomotorni simptomi se mogu pojaviti

      Vazomotorni simptomi se najvjerojatnije javljaju

      —

      Simptomi genitourinarnog sindroma menopauze

      Fiziologija

      Kako jajnici stare, njihov odgovor na gonadotropine hipofize, folikulostimulirajući hormon (FSH) i luteinizirajući hormon (LH) slabi, u početku izazivajući:

      Pojavljuju se dvostruka ovulacija i prerano formiranje folikula zbog velikog porasta FSH tijekom lutealne faze (eng. LOOP event = lutheal out of phase event), što povremeno uzrokuje povišene vrijednosti estradiola Broj viabilnih folikula se smanjuje; na kraju, nekoliko preostalih folikula, ne reagira, a jajnici proizvode vrlo malo estradiola. Estrogene također stvaraju i periferna tkiva (npr. masno tkivo, koža) iz androgena (npr. androstenediona, testosterona). Međutim, ukupna razina estrogena postepeno se smanjuje tijekom 5 godina nakon menopauze, a estron zamjenjuje estradiol kao najčešći estrogen.

      Oko menopauze, razina androstendiona se smanjuje na polovicu.

      Pad razine testosterona, koji započinje postupno tijekom mlade odrasle dobi, u menopauzi se ne ubrzava jer stroma postmenopauzalnog jajnika i nadbubrežna žlijezda nastavljaju izlučivati prilične količine.

      Snižena razina inhibina i estrogena jajnika, koji sprječavaju otpuštanje LH i FSH iz hipofize, dovodi do popriličnog porasta razine cirkulirajućeg LH i FSH.

      Prijevremena menopauza (prijevremeno zatajenje jajnika) je prestanak menstruacije uslijed nejatrogenog zatajenja jajnika prije navršene 40. godine. Čimbenicima koji tome pridonose se smatraju prvenstveno genetski i autoimuni.

      Simptomi i znakovi

      Promjene menstrualnog ciklusa obično počinju tijekom 40-tih godina života, s varijacijama u dužini ciklusa. Trajna razlika u duljini trajanja uzastopnih menstrualnih ciklusa od ≥ 7 dana definira rani menopauzalni prijelaz. Izostanak ≥ 2 ciklusa definira kasni menopauzalni prijelaz.

      Primjetna fluktuacija razine estrogena može doprinijeti razvoju drugih perimenopauzalnih simptoma i znakova, kao što su:

      • Osjetljivost grudi

      • Promjene menstrualnog krvarenja

      • Ćudljivost

      • Pogoršanje menstrualnih migrena

      Simptomi mogu trajati od 6 mj. do više od 10 god., a raspon im je od nepostojećih do teških.

      Vazomotorni

      Valovi vrućine (valunzi, noćno znojenje) uslijed vazomotorne nestabilnosti pogađaju 75 do 85% žena i obično počinju prije prestanka menzesa (1).

      Žene osjećaju vrućinu ili hladnoću te se mogu preznojavati, ponekad obilno; bazalna temperatura raste. Koža, osobito lica, glave i vrata, može postati topla i crvena. Napade vrućine, koji mogu trajati od 30 sekundi do 5 min, može slijediti tresavica. Valunzi se mogu javiti noću u vidu noćnog znojenja.

      Mehanizam valova vrućine je nepoznat, ali smatra se da proizlaze iz promjena u termoregulacijskom centru koji se nalazi u hipotalamusu. Raspon bazalne temperature, koji je ugodan za ženu, smanjuje se; kao posljedica toga, vrlo mali porast tjelesne temperature može izazvati oslobađanje topline u vidu vala vrućine.

      Vaginalni

      Ti simptomi uključuju suhoću, dispareuniju i povremeno iritaciju i svrbež. Kako se smanjuje proizvodnja estrogena sluznica stidnice i sluznica rodnice postaju tanke, suhe i manje elastične, a nabori rodnice se gube.

      Genitourinarni sindrom menopauze uključuje simptome i znakove nastale zbog nedostatka estrogena kao što su

      • Vulvovaginalna atrofija

      • Urgentna inkontinencija

      • Disurija

      • Česte infekcije urinarnog trakta

      Neuropsihijatrijski

      Neuropsihijatrijske promjene (npr. slaba koncentracija, gubitak pamćenja, depresivni simptomi, tjeskoba) mogu prolazno pratiti menopauzu.

      Ponavljajuće noćno znojenje, pošto ometa spavanje, može doprinijeti nesanici, zamoru, razdražljivosti i lošoj koncentraciji.

      Kardiovaskularni

      Nanon menopauze razina LDL kolesterola kod žena se povećava. Razina HDL kolesterola ostaje otprilike ista kao i prije menopauze. Promjena razine LDL kolesterola može djelomično objasniti zašto se ateroskleroza, a time i bolest koronarnih arterija, počinju češće javljati kod žena nakon menopauze. Međutim, nije jasno jesu li te promjene posljedica starenja ili smanjenja razine estrogena nakon menopauze. Do menopauze, visoka razina estrogena može štititi od koronarne arterijske bolesti.

      Mišićno-koštani

      Do 20% gubitka gustoće kostiju javlja se tijekom prvih 5 godina nakon menopauze. Nakon tog razdoblja brzog gubitka kosti, brzina gubitka kosti zbog starenja slična je kod žena kao i kod muškaraca.

      Ostali simptomi

      Menopauza je normalna, zdrava faza u životu žene, ali svaka žena ima jedinstveno iskustvo.

      Kvaliteta života može se smanjiti ako su simptomi teški ili ako se razviju manje uobičajeni simptomi menopauze, kao što su bolovi u zglobovima. Za neke žene (npr. one s anamnezom endometrioze, dismenoreje, menoragija, predmenstrualnog sindroma ili menstrualne migrene), kvaliteta života se poboljšava nakon menopauze.

      Literatura

      • 1. Avis NE, Crawford SL, Greendale G, et al: Duration of menopausal vasomotor symptoms over the menopause transition (Study of Women's Health Across the Nation) JAMA Intern MedJAMA Intern Med 175(5):712–713, 2015. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.8063.

      Dijagnoza

      • Klinička procjena

      • Rijetko razina FSH

      Dijagnoza se postavlja klinički. Dijagnoza perimenopauze je vjerojatna ako je žena u odgovarajućoj dobnoj skupini i ima neke od znakova i simptoma perimenopauze. Međutim, u obzir treba uzeti trudnoću. Menopauza je potvrđena kada žena nema menstruaciju 12 mj.

      Potrebno je učiniti ginekološki pregled; prisutnost vulvovaginalne atrofije podupire dijagnozu. Bilo kakav patološki nalaz potrebno je dodatno obraditi ( vidi: Procjena).

      Može se odrediti razina FSH, ali to je rijetko kad potrebno, osim možda kod žena koje su imale histerektomiju i kod žena koje su mlađe od dobi uobičajene za menopauzu. Dosljedno povišene vrijednosti potvrđuju menopauzu.

      Sljedeće žene u postmenopauzi trebaju biti pregledane zbog osteoporoze:

      Liječenje

      • Promjene u načinu života

      • Komplementarna i alternativna medicina

      • Hormonsko liječenje

      • Ostali neuroaktivni lijekovi

      Liječenje je simptomatsko (npr. ublažavanje valova vrućine i simptoma koji nastaju zbog vulvovaginalne atrofije). Liječenje također može uključivati prevenciju gubitka kosti.

      Razgovor s bolesnicom o fiziološkim uzrocima menopauze te mogućim simptomima i znakovima menopauze pomaže ženama da se nose s promjenama koje se pojavljuju.

      Hormonska terapija (estrogen, progesteron, ili oboje) je najučinkovitiji način liječenja simptoma menopauze.

      Nehormonalne opcije za liječenje vazomotornih simptoma, za koje se u randomiziranim ispitivanjima pokazalo da su učinkovite, su kognitivno-bihevioralna terapija i hipnoza (1).

      Promjene u načinu života

      Za valunge, sljedeće može pomoći:

      • Izbjegavanje okidača (npr. jaka svjetla, debele plahte, predvidljive emocionalne reakcije)

      • Hlađenje okoliša (npr. spuštanje termostata, korištenje ventilatora)

      • Slojevita odjeća koja se prema potrebi može skinuti

      Lubrikanti i ovlaživači rodnice, koji se kupuju bez recepta, mogu ublažiti suhoću rodnice. Redoviti spolni odnosi, ili druga vaginalna stimulacija, pomažu očuvati vaginalnu funkciju.

      Komplementarna i alternativna medicina

      Cimicifuga, drugi biljni pripravci i ostali proizvodi koji se mogu kupiti bez recepta, nisu se pokazali korisnima. Istraživanja proteina soje su dala različite rezultate; međutim pokazalo se da jedan produkt soje, S-ekvol, olakšava valove vrućine.

      Redovita tjelovježba, ritmičko disanje (polagani, duboki udisaji) ili tehnike opuštanja, u svrhu smanjivanja valova vrućine, imaju različite rezultate; iako tjelovježba i tehnike opuštanja mogu poboljšati san. Akupunktura također pokazuje različite rezultate.

      Neuroaktivni lijekovi

      U dobro osmišljenim, randomiziranim, kontroliranim ispitivanjima, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonin-norepinefrina (SNRI), i gabapentin su se pokazali umjereno učinkovitima u smanjivanju valova vrućine. Niske doze paroksetina mogu se upotrijebiti specifično za valunge. Međutim, svi ovi lijekovi su manje učinkoviti od hormonske terapije.

      Literatura

      • 1. Nonhormonal management of menopause-associated vasomotor symptoms: Nonhormonal 2015 position statement of The North Amrican Menopause Society. Menopause 22 (11): 1155-1172; kviz 1173–1174, 2015. doi: 10.1097/GME.0000000000000546.

      Hormonsko liječenje

      Hormonska terapija (estrogen, progestagen, ili oboje) je najučinkovitiji tretman za simptome menopauze. Koristi se za ublažavanje umjerenih do teških valunga, a kada je estrogen uključen, za ublažavanje simptoma nastalih zbog vulvovaginalne atrofije.

      Hormonska terapija poboljšava kvalitetu života mnogih žena olakšavajući im simptome, ali ne poboljšava kvalitetu života kod asimptomatskih žena, te se zbog toga ne daje rutinski u postmenopauzi.

      Ako je potrebna hormonska terapija za kontrolu simptoma menopauze, liječnik treba odrediti najprikladniji tip, dozu, put primjene i trajanje terapije, na temelju ciljeva liječenja i individualnih zdravstvenih rizika. Potencijalnu korist i štetu uslijed hormonske terapije treba periodično reevaluirati.

      Kod žena koje su mlađe od 60 godina ili kod kojih je prošlo manje od 10 godina od menopauze, potencijalne koristi hormonske terapije najvjerojatnije premašuju potencijalne štete. Ako su takve žene izložene riziku od gubitka koštane mase ili prijeloma, hormonska terapija smanjuje gubitak koštane mase i učestalost prijeloma i može se koristiti kod žena koje nisu kandidati za lijekove prve linije za osteoporozu.

      Ne preporučuje se započinjanje hormonske terapije u žena koje su starije od 60 godina ili je prošlo više od 10 do 20 godina od menopauze. Kod ovih žena, potencijalna šteta hormonske terapije (npr. koronarna arterijska bolest, moždani udar, venska tromboembolija, demencija) vjerojatno prelazi potencijalne koristi.

      Osim ako je klinička preporuka jasna, preporučuje se zajednička odluka zbog sljedećeg:

      • Potencijalne koristi i štetnost hormonske terapije mogu biti komplicirane.

      • Neto dobit i šteta mogu biti marginalni.

      • Zdravstveni rizici se mogu mijenjati tijekom vremena.

      Izbor hormonske terapije

      Za žene koje su imale histerektomiju, estrogen se koristi sam. Može se koristiti oralno, transdermalno (flaster, losion, sprej ili gel) ili vaginalno. Liječenje treba započeti najnižom dozom; doza se povećava svaka 2 do 4 tjedna, po potrebi. Doze variraju prema obliku pripravka. Niske doze uključuju

      Kod žena koje imaju maternicu, ako se primjenjuje bilo koja vrsta estrogena, također se primjenjuje i gestagen, jer nesuprotstavljeni estrogen povećava rizik od karcinoma endometrija. Gestagen se uzima s estrogenom kontinuirano (tj. dnevno) ili sekvencijski (12 do 14 uzastopnih dana svaka 4 tjedna). Doza je

      • Medroksiprogesteron acetat: 2,5 mg za svakodnevnu upotrebu i 5 mg za sekvencijsku upotrebu

      • Mikronizirani progesteron (prirodni, radije nego sintetički progesteron): 100 mg za svakodnevnu upotrebu i 200 mg za sekvencijsku upotrebu

      Krvarenje zbog prestanka uzimanja gestagena je manje vjerojatno kod kontinuirane terapije.

      Kombinirani proizvodi estrogena i gestagena su dostupni kao

      Alternativa je kombinacija konjugiranog estrogena/bazedoksifena (selektivni modulator estrogenskih receptora [SERM] koji štiti maternicu bez potrebe za gestagenom). Prednosti konjugiranog estrogena/bazedoksifena uključuju manju učestalost osjetljivosti dojki i krvarenja nego drugi oblici hormonske terapije; incidencija je slična onoj kod placeba. Gustoća dojki i učestalost raka dojke nisu se povećali kod žena koje su praćene 2 godine (2). Konjugirani estrogen/bazedoksifen može smanjiti valove vrućine, poboljšati san, spriječiti gubitak kostiju i smanjiti simptome vaginalne atrofije. Rizik od venske tromboembolije je sličan onom kod estrogena, ali čini se da konjigirani estrogen/bazedoksifen štiti endometrij i dojke. Bazedoksifen kao monoterapija još nije dostupan u SAD-u.

      Kada su jedini simptomi vaginalni, preferira se primjena niskih doza estrogena vaginalno. Za vaginalne simptome topička primjena (npr. kreme, vaginalete ili prstenovi) može biti učinkovitija od oralnih oblika. Vaginalete i prstenovi koji sadrže estradiol u malim dozama (npr. 10 mcg za vaginalete i 7,5 mcg za prstenove) otpuštaju manje estrogena u sistemsku cirkulaciju. Kada se koristi vaginalni estrogen u najnižim preporučenim dozama, progestagen nije potreban. Više doze estrogena vaginalno mogu otpustiti u sistemnu cirkulaciju jednako visoke doze estrogena kao i oralni i transdermalni pripravci, tako da, ako se daju ženama koje imaju maternicu, potrebno je dodati progestagen u terapiju.

      Novije terapije za dispareuniju uključuju

      • SERM - selektivni modulator estrogenskih receptora (npr. ospemifen oralno)

      • Intravaginalno dehidroepiandrosteron (DHEA)

      DHEA može smanjiti suhoću rodnice i druge simptome vaginalne atrofije; dostupan je i učinkovit za ublažavanje dispareunije nastale zbog menopauze i podvrgnut je ispitivanju kao lijek za seksualnu disfunkciju kod žena (3).

      Progestini (npr. medroksiprogesteron acetat 10 mg PO jednom/dan ili 150 mg depo IM jednom/mj, megestrol-acetat 10 do 20 mg PO jednom/dan) se ponekad koriste sami za ublažavanje valunga kada je estrogen kontraindiciran, ali oni nisu tako učinkoviti za valunge kao estrogen i ne ublažavaju suhoću rodnice. Mikronizirani progesteron se može uzeti u dozama od 100 do 300 mg prije spavanja. Može se pojaviti pospanost. Mikronizirani progesteron je kontraindiciran u žena koje su alergične na kikiriki.

      Estrogenska terapija ima pozitivne učinke na gustoću kostiju i smanjuje učestalost fraktura kod žena u postmenopauzi (ne naročito kod onih s osteoporozom). U jednoj velikoj studiji, hormonska terapija smanjila je učestalost prijeloma za 24%.(4). Ipak, estrogenska terapija (s ili bez progestina), ne preporuča se kao prvi izbor za liječenje ili profilaksu osteoporoze. Kada je osteoporoza ili prevencija osteoporoze jedina briga, liječnik bi trebao razmotriti započinjanje hormonske terapije u sljedećim situacijama:

      Rizici i nuspojave

      Rizici terapije estrogenom ili kombinirane terapije estrogen/ progestin uključuju

      Rizik od raka dojke počinje rasti nakon 3 do 5 god kombinirane terapije, kada se koriste standardne doze (npr. 0,625 mg konjugiranog estrogena i 2,5 mg medroksiprogesteron acetata jednom/dan). Kada se estrogen koristi sam, rizik od raka dojke je blago niži nakon 7 godina terapije (Womens Health Initiative Study), ali ova prednost se gubi nakon 10 do 15 godina terapije. Učestalost bolesti žučnjaka (kamenci i upala) i urinarne inkontinencije mogu se povećati. Opasnost od svih tih bolesti je jako niska u zdravih žena koje uzimaju hormonsku terapiju kratki vremenski period nakon menopauze. Starije žene u postmenopauzi (> 10 god je prošlo od menopauze ili imaju > 60 god kada se započinje terapija) imaju veći rizik razvoja koronarne arterijske bolesti kada uzimaju kombiniranu terapiju. Rizik od venske tromboembolije može biti niži kada se koriste transdermalni pipravci s niskim dozama estrogena.

      Estrogenska terapija može biti kontraindicirana u žena koje su imale, ili su pod visokim rizikom, od raka dojke, moždanog udara, bolesti koronarnih arterija ili tromboze.

      Progestini mogu imati nepoželjne učinke (npr. nadutost, osjetljivost dojki, glavobolju, povišenje lipoproteina male gustoće); mikronizirani progesteron ima manje nuspojava. Progestini mogu povećati rizik od tromboze. Ne postoje podaci o sigurnosti dugoročne primjene progestina.

      Prije propisivanja hormonske terapije, liječnici bi trebali razgovarati sa ženama o rizicima i koristima terapije.

      Selektivni modulatori estrogenih receptora (SMER)

      Tamoksifen i raloksifen su se prvenstveno koristili zbog svojih antiestrogenih svojstava, a ne za ublažavanje simptoma menopauze. Međutim, ospemifen se može koristiti za liječenje dispareunije nastale zbog vaginalne atrofije, ako žena ne može koristiti estrogen ili vaginalni lijek (npr. ako ima teški artritis), ili ako želi koristiti drugi oralni lijek, osim estrogena; doza je 60 mg PO jednom/dan (5). Kod žena koje su nedavno uzimale hormonsku terapiju, valovi vrućine mogu se privremeno povećati, ali kod većine žena valovi vrućine nestaju nakon otprilike 6 tjedana.

      Bazedoksifen se daje s konjugiranim estrogenom; može olakšati valove vrućine, poboljšati san, spriječiti gubitak kosti, umanjiti simptome vaginalne atrofije . Rizik od venske tromboembolije je sličan onom kod estrogena, ali izgleda da konjugirani estrogen/bazedoksifen štiti endometrij i potencijalno grudi. Bazedoksifen kao samostalan lijek još nije dostupan u SAD-u.

      Reference

      • 1. The NAMS 2017 Hormone Therapy Position Statement Advisory Panel: The 2017 hormone therapy position statement of the North American Menopause Society. Menopause 24 (7):728–753, 2017. doi: 10.1097/GME.0000000000000921.

      • 2. Pinkerton JV, Pickar JH, Racketa J, et alBazedoxifene/conjugated estrogens for menopausal symptom treatment and osteoporosis prevention. Climacteric 15 (5):411–418, 2012. doi: 10.3109/13697137.2012.696289.

      • 3. Labrie F, Archer DF, Koltun W, et al: Efficacy of intravaginal dehydroepiandosteron (DHEA) on moderate to severe dyspareunia and vaginal dryness, symptoms of vulvovaginal atrophy, and of the genitourinary syndrome of menopause. Menopause 23 (3): 243–256, 2016. doi: 10.1097/GME.0000000000000571.

      • 4. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et alRisks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: Principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMAJAMA 288(3):321–333, 2002.

      • 5. Constantine G, Graham S, Portman DJ, et al: Female sexual function improved with ospemifene in postmenopausal women with vulvar and vaginal atrophy: Results of a randomized, placebo-controlled trial. Climacteric 18 (2): 226-232, 2015.

      Ključne točke
      Politika privatnosti