Manjak 21–hidroksilaze (CYP21A2) uzrokuje poremećenu pretvorbu steroidnih prekursora u kortizol, u nekih slučajeva i u aldosteron, dovodeći do virilizacije te ponekad teške hiponatrijemije i hiperkalijemije. Akumulirani prekursori hormona usmjereni su u sintezu androgena što uzrokuje virilizaciju. Dijagnoza se postavlja određivanjem kortizola, njegovih prekursora i androgena nadbubrežne žlijezde, ponekad nakon primjene ACTH. Liječi se glukokortikoidom uz, ako je potrebno, mineralokortikoid, te u nekih bolesnica s dvosmislenim spolovilom, kirurškom rekonstrukcijom.

Nedostatak 21–hidroksilaze uzrokuje 90% svih slučajeva prirođene hiperplazije nadbubrežne žlijezde. Incidencija iznosi od 1/10.000 do 1/15.000 živorođene djece. Težina bolesti ovisi o specifičnoj mutaciji CYP21A2 i stupnju nedostatka enzima. Nedostatak u cijelosti ili djelomično blokira pretvaranje 17-hidroksiprogesterona u 11-deoksikortizol, prekursora kortizola i pretvorbu progesterona u deoksikortikosteron, prekursora aldosterona. Budući da je sinteza kortizola smanjena, razina ACTH raste što uzrokuje nakupljanje prekursora kortizola (npr. 17-hidroksiprogesterona) i prekomjerne proizvodnje androgena nadbubrežne žlijezde dehidroepiandrosterona (DHEA) i androstendiona. Nedostatak aldosterona može dovesti do gubitka soli, hiponatremije, i hiperkalijemije.

Sinteza hormona nadbubrežne žlijezde

* Enzimi su stimulirani ACTH-om.

11β = 11β-hidroksilaze (P-450c11); 17α = 17α-hidroksilaze (P-450c17); 17,20 = 17,20 liaze (P-450c17); 18 = sinteze aldosterona (P-450aldo); 21 = 21-hidroksilaze (P-450c21); DHEA = dehidroepiandrosterona; DHEAS = DHEA sulfat; 3β-HSD = 3β-hidroksisteroid dehidrogenaze (3β2-HSD); 17β-HSD = 17p-hidroksisteroid dehidrogenaze (17β-HSD); SCC = pobočni cijepanje (P-450scc); SL = sulfotransferase (SULT1A1, SULT1E1).

Djeca s ne-klasičnim manjkom 21-hidroksilaze nemaju simptome pri rođenju i obično se ne prezentiraju do djetinjstva ili adolescencije. U ženske djece mogu imati rani razvoj stidne dlakavosti, ubrzanu koštanu dob, hirzutizam, oligomenoreju i/ili akne; ovi simptomi mogu sličiti sindromu policističnih jajnika. U muške djece mogu imati rani razvoj stidne dlakavosti, ubrzani rasta i ubrzanu koštanu dob.

U ženske djece, osobito one s oblikom bolesti praćenim gubitkom soli, u odrasloj dobi može biti poremećena reproduktivna sposobnost; mogu imati sraštene labije i anovulatorne cikluse ili amenoreju. Neka muška djeca, s oblikom praćenim gubitkom soli odrasloj dobi su fertilni, dok drugi mogu razviti testikularne tumore (benigne intratestikularne mase sastavljene od nadbubrežne tkiva koje hipertrofiju pod kroničnom stimulacijom ACTH), disfunkciju Leydigovih stanica, sniženu razinu testosterona, i poremećenu spermatogenezu. Većina pogođenih muškaraca s oblikom bolesti bez gubitka soli su fertilni, čak i ako nisu liječeni, no u nekih je spermatogeneza poremećena.

Rutinski novorođenački probir obično uključuje mjerenje serumske razine 17-hidroksiprogesterona. Ako je razina povišena, dijagnoza nedostatak 21-hidroksilaze potvrđuje se određivanjem niske razine kortizola u krvi i visokim razinama DHEA, androstendiona i testosterona u krvi. Dijagnoza je rijetko nesigurna, i tada se razina navedenih hormona određuje prije, i nakon 60 minuta primjene ACTH (ACTH ili kosintropinski stimulacijski test). U bolesnika koji simptome razviju kasnije, stimulacijski test s ACTH može pomoći, no može biti potrebna i genotipizacija.

U djece s oblikom praćenim s gubitkom soli imaju hiponatrijemiju i hiperkalemiju; niske razine deoksikortikosterona, kortikosterona i aldosterona; i visoke razine renina.

Prenatalni probir i dijagnoza (i eksperimentalni tretman) su moguće; CYP21 gen se analizira ako je rizik visok (npr. fetus ima oštećenu sestru s genetskim defektom). U djece i odraslih se može utvrditi nosilaštvo (heterozigotnost).

Adrenalnu krizu u djece treba hitno liječiti nadoknadom IV tekućine. Stres doze hidrokortizon (100 mg/m²/dnevno) primjenjuju se kontinuirano IV infuzijom kako bi se spriječio nastanak adrenalne krize ako se sumnja na oblik s gubitkom soli; kroz nekoliko tjedna se smanjuje do fiziološke nadomjesne doze.

Liječenje se nastavlja kortikosteroidima u svrhu nadomještanja nedostatka steroida (tipično, oralni hidrokortizon u dozi od 3,5 do 5 mg/m² te s ukupnom dnevnom dozom ≤ 20 mg/m2)². Postpubertetski adolescenti i odrasli mogu se liječiti s prednizonom 5 do 7,5 mg po jednom/ dnevno ili 2,5 do 3,75 mg dva puta dnevno, ili deksametazonom 0,25 do 0,5 mg jednom/dnevno ili 0.125 do 0.25 mg.

Terapijski odgovor se u dojenčadi kontrolira svaka 3 mjeseca, a u djece >12 mjeseci svaka 3 do 4 mjeseca. Pretjerana primjena kortikosteroida dovodi do jatrogene Cushingove bolesti koja uzrokuje pretilost, usporeni rast i zakasnjelo sazrijevanje kostiju. Nedovoljna primjena dovodi do nesposobnosti supresije ACTH, s posljedičnom hiperandrogenemijom koja izaziva virilizaciju i smanjenu brzinu rasta u djece te u konačnici do prijevremenog prestanka rasta. Nadzor uključuje mjerenje razine 17–hidroksiprogesterona i DHEA ili androstenediona u serumu, kao i određivanje brzine rasta i sazrijevanja kostiju svake godine.

Kod oblika s gubitkom soli liječenje se nastavlja kortikosteroidima ali i nadomještanjem mineralokortikoida za uspostavljanje homeostaze natrija i kalija. Ako dođe do gubitka soli, oralno se primjenjuje fludrokortizon (obično 0,1 mg jednom/dnevno, u rasponu od 0,05 do 0,3 mg). Dojenčadi je obično potrebno oralno nadomještanje soli otprilike godinu dana. Pažljiv nadzor tijekom liječenja je od ključne važnosti.

Kod akutne bolesti, kortikosteroidne doze se povećavaju (obično dvostruko ili trostruko) kako bi se spriječila adrenalna kriza. Mineralkortikoidna supstitucija se ne podešava. Kada je oralna primjena nepouzdana (npr. povraćanje ili životno ugrožavajuća situacija), može se primijeniti IM injekcija hidrokortizon (50 do 100 mg/m²). Kada se terapija primjenjuje parijenteralno, djeca obično trebaju nadzor u hitnoj službi kako bi se utvrdilo je li im je potrebna IV tekućina, dodatni kortikosteroidi, ili oboje.

Ženskoj djeci može biti potrebna kirurška rekonstrukcija s redukcijskom klitoroplastikom i konstrukcijom otvora rodnice. Često je u odrasloj dobi potrebna dodatna operacija. No uz odgovarajuću skrb i pozornost na psihoseksualne tegobe, može se očekivati normalan spolni život i plodnost.

Za prenatalno liječenje, majci se daje kortikosteroid (obično deksametazon) kako bi se suprimiralo izlučivanje ACTH iz hipofize te na taj način spriječilo maskulinizaciju ženskih fetusa. Liječenje, koje je pokusno, mora započeti u prvih nekoliko mjeseci gestacije.

Liječenje ne-klasičnog manjka 21-hidroksilaze ovisi o simptomima. Liječenje nije potrebno ako bolest asimptomatska. Ako je simptomatska, liječenje kortikosteroidima je slično kao i kod klasičnog manjka 21-hidroksilaze, a niže doze su često učinkovite. Mineralkortikoidna supstitucija nije potrebna.