Vaskulitis je upala krvnih žila, često s ishemijom, nekrozom i upalom organa. Upala može zahvatiti svaku žilu, arteriju, venu, venulu ili kapilaru. Kliničke manifestacije određenih vaskulitičnih poremećaja su različiti i ovise o veličini i mjestu zahvaćenih žila, opsegu involviranih organa te stupnju i tipu upale.
Etiologija
Vaskulitisi mogu biti
Primarni vaskulitis nema poznatog uzroka.
Sekundarni vaskulitisi mogu biti izazvani infekcijom, lijekom ili toksinom, ili se može pojaviti kao dio drugog upalnog poremećaja ili raka.
Patofiziologija
Histološki opis zahvaćene žile mora sadržavati slijedeće:
-
Opis oštećenja stijenke krvne žile (npr, vrsta i mjesto upalnog infiltrata, opsegu i vrsti oštećenja, prisutnosti ili odsutnosti fibrinoidne nekroze)
-
Opis odgovora na liječenje (npr. hipertrofija intime, fibroza)
Određene značajke (primjerice, dominantne upalne stanice, lokacija upale) ukazuju na određene vaskulitične procese i može pomoći u dijagnozi (vidi tablicu). Na primjer, u mnogim akutnim lezijama, dominantne upalne stanice su polimorfonuklearni leukociti; kod kroničnih ozljeda, prevladavaju limfociti.
Upala može biti segmentna ili uključivati cijelu krvnu žilu. Na mjestima upale, različiti stupnjevi stanične upale i nekroze ili ožiljaka se javljaju u jednom ili više slojeva stijenke krvne žile. Upala medije mišićnih arterija razara unutarnju elastičnu membranu. Neke oblike vaskulitisa karakteriziraju gigantske stanice u stijenci krvnih žila. Kod nekih vaskulitičnih poremećaja, kao što su granulomatoza s polangiitisom ili Kawasakijeva bolest, upala krvnih žila (pravi vaskulitis) samo je dio patofiziologije i prevladava upala parenhima u karakterističnom uzorku koji uključuje specifične organe.
Leukocitoklastični vaskulitis je histopatološki izraz koji se koristi za opisivanje nalaza u vaskulitisu malih krvnih žila. To se odnosi na razaranje upalnih stanica koje ostavlja male nuklearne fragmente (nuklearni debris) u krvnim žilama i oko njih. Upala je transmuralna i negranulomatozna. Polimorfonuklearni leukociti prevladavaju rano; kasnije limfociti. Rezolucija upale rezultira fibrozom i hipertrofijom intime. Hipertrofija intime ili sekundarni nastanak tromba može suziti lumen krvne žile i izazvati ishemiju ili nekrozu tkiva.
Histološki Nalazi za Dijagnostiku Vaskulitičnih Poremećaja
|
Nalazi
|
Moguće Dijagnoze
|
|
* Ovi nalazi se otkrivaju metodom imunofluorescencije.
|
|
††Takvi poremećaji nazvani su Pauci-imuni vaskulitični poremećaji.
|
|
EGPA = eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom; GPA = granulomatoza s poliangiitisom; MPA = mikroskopski poliangiitis.
|
|
Pretežno ne-nekrotizirajući granulomatozni upalni infiltrat s limfocitima, makrofagima i multinuklearnim gigantskim stanicama
|
Gigantocelularni arteritis
Primarni angiitis CNS-a (određeni tipovi)
Takayasu arteritis
|
|
Fibrinoidna vaskularna nekroza stijenke krvne žile s miješanim infiltratom koji se sastoji od različitih kombinacija leukocita i limfocita
|
EGPA
GPA
Vaskulitis povezan s imunim kompleksima
MPA
Poliarteritis nodoza
RA
|
|
IgA depoziti *
|
Imunoglobulin A povezani vaskulitis (bivša Henoch-Schönleinova purpura)
|
|
Oskudni ili potpuni izostanak imunoglobulina i taloženje komplementa u zidovima krvnih žila *,†
|
EGPA
GPA
MPA
|
Klasifikacija
Vaskulitisi se mogu klasificirati prema veličini krvnih žila koje su pretežno zahvaćene. Međutim, često postoji znatno preklapanje (vidi tablicu).
Klasifikacija vaskulitičnih poremećaja
Simptomi i znakovi
Veličina zahvaćenih krvnih žila pomaže odrediti kliničku sliku (vidi tablicu).
Bez obzira na veličinu krvnih žila koje su uključene, pacijenti se mogu prezentirati sa simptomima i znakovima sistemske upale (npr, groznica, noćno znojenje, umor, anoreksija, gubitak težine, artralgija, artritis). Neke manifestacije su opasne po život ili organ opasne i zahtijevaju hitno liječenje:
Vaskulitisi malih i srednjih krvnih žila se često manifestiraju s lezijama kože, kao što su palpabilna purpura, urtikarija, ulkusi, livedo retikularis i čvorići.
Dijagnoza
-
Klinička procjena
-
Osnovni laboratorijski testovi za otkrivanje upale ili organske disfunkcije (npr CKS, SE ili C-reaktivnog proteina, serumskog albumina i ukupnih proteina, AST i ALT, kreatinin, urin) te stadija bolesti
-
Laboratorijski testovi za dijagnosticiranje tipa vaskulitisa (antineutrofilna citoplazmatska antitijela ANCA)
-
Laboratorijske i imaging metode da se utvrdi uzrok vaskulitisa (npr. krioglobulini, virusni hepatitis) i opseg zahvaćenosti organa
-
Biopsija
Na sustavni vaskulitis se može posumnjati u bolesnika sa slijedećim:
-
Simptomi i znakovi koji ukazuju na vaskulitis (npr temporalna glavobolja i klaudikacija čeljusti koja sugerira gigantocelularni arteritis, mezenterijalna ishemija)
-
Ishemijske manifestacije (npr ishemijski moždani udar, klaudikacija ekstremiteta, mezenterijska ishemija) neproporcionalno veća od pacijentovog rizika za aterosklerozu
-
Neobjašnjive kombinacije simptoma u više od jednog organskog sustava koji su kompatibilni s vaskulitisom (npr, hipertenzija, mijalgija), osobito kada su prisutni simptomi sustavne bolesti
Primarni vaskulitični poremećaj se dijagnosticira na temelju prisutnosti karakterističnih simptoma, fizikalnog nalaza, kompatibilnih rezultata laboratorijskih testova, te isključivanju drugih uzroka (tj sekundarni vaskulitis). Histološki pregled se obavlja kad god je to moguće, a može ukazivati na specifični vaskulitični poremećaja (vidi tablicu). Klinički nalazi određuju diferencijalnu dijagnozu i time direktno laboratorijska ispitivanja.
Većina rutinskih testova daju nespecifične rezultate; međutim, rezultati često mogu pomoći u dijagnozi, utvrditi stupanj uključenosti organa, ili predložiti alternativne dijagnoze. Testovi obično uključuju CKS, SE ili C-reaktivni protein, serumski albumin i ukupne proteine, AST, ALT. Često se pacijenti prezentiraju s povišenom SE ili C-reaktivnim proteinom, anemijom kronične bolesti, povišenim trombocitima i niskim serumskim albuminom. Svježe uzeta mokraća mora biti testirana na eritrocite, eritrocitne cilindre i proteine za identifikaciju uključenosti bubrega. Razinu serumskog kreatinina treba provjeriti i pratiti. Leukopenija i trombocitopenija nisu tipične za primarni vaskulitis i sugeriraju alternativnu dijagnozu.
Otkrivanje ANCA može podržati dijagnozu granulomatoze s poliangiitisom (GPA-ranije poznat kao Wegenerova granulomatoza), eozinofilne granulomatoze s poliangiitisom (EGPA-ranije poznat kao Churg-Strauss sindrom), ili mikroskopski poliangiitis (Ponekad se naziva kolektivno ANCA-povezani vaskulitisi). Standardizirani testovi za ANCA su imunofluorescentno bojanje i imunoenzimni test (ELISA). Imunofluorescentno bojanje etanolom fiksiranih neutrofila može otkriti citoplazmatski uzorak c-ANCA ili perinuklearni uzorak p-ANCA. Zatim, ELISA se koristi za provjeru protutijela specifičnih za glavne autoantigene: proteinaza-3 (PR3), koji stvara c-ANCA uzorak ili mijeloperoksidazc (MPO), koji stvara p-ANCA uzorak vidljive na neutrofilima fiksiranim etanolom. S obzirom da su ANCA-povezani vaskulitisi rijetki, a ANCA test nije sasvim specifičan, ANCA ispitivanje treba napraviti samo ako je predtestna vjerojatnost za ANCA-povezani vaskulitis umjereno visoka.
Ostali korisni laboratorijski testovi uključuju serološko testiranje na hepatitis B i C, elektroforezu proteina u serumu i urinu, antinuklearna antitijela i panel anti-ekstraktabilnih nuklearnih antigena, testiranje na prisutnost krioglobulina, vrijednosti komplementa. Nivo komplementa može biti snižen u virusnim vaskulitisima, krioglobulinemičnom vaskulitisu, limfoproliferativnim bolestima, ili sekundarnom vaskulitisu uzrokovanom drugim autoimunim bolestima. Razine komplementa mogu biti niske u virusnom vaskulitisu, krioglobulinemičnom vaskulitisu, limfoproliferativnim poremećajima ili vaskulitisu sekundarnom u odnosu na druge autoimune bolesti.
Daljnja ispitivanja se određuje prema kliničkim nalazima. Ako je indicirano na temelju kliničkih nalaza, treba napraviti rentgensku snimku pluća kako bi provjerili postojanje infiltrata, iako nekontrastni CT prsnog koša visoke rezolucije može biti potreban za provjeru suptilnih nalaza, poput malih čvorića ili šupljina. Bilateralni difuzni infiltrati sugeriraju moguće alveolarno krvarenje, što zahtijeva hitnu dijagnozu i tretman. Ostali radiološki tehnike mogu biti potrebne. Na primjer, angiografija velikih krvnih žila i aorte magnetskom rezonancom je korisna za dijagnozu i praćenje kada su te krvne žile zahvaćene. Ako simptomi i klinički pregled sugeriraju neuropatiju, elektromiografija može biti korisna.
S obzirom da su vaskulitični poremećaji rijetki i liječenje može imati ozbiljne negativne učinke, potrbeno je napraviti biopsiju tkiva kako bi potvrdili dijagnozu, kad god je to moguće. Klinički nalazi sugeriraju najbolje mjesto za biopsiju. Rezultati biopsije će najvjerojatnije biti pozitivni ako se uzimaju iz zahvaćenog pluća, kože i bubrežnog tkiva. Biopsije organa na slijepo bez kliničkih manifestacija ili laboratorijske podloge imaju nisku vjerojatnost davanja pozitivnog rezultatata.
Liječenje
Liječenje ovisi o etiologiji, tipu vaskulitisa, te opsegu i težini bolesti. Za sekundarne vaskulitise, obično pomogne uklanjanje uzroka (npr infekcije, droge, rak).
Kod primarnih vaskulitisa, liječenje ima za cilj inducirati i održavati remisiju. Remisija se inducira pomoću citotoksičnih imunosupresiva i visokih doza kortikosteroida, obično tijekom 3 do 6 mjeseci, dok ne dođe do remisije ili do aktivnost bolesti koja je prihvatljivo smanjena. Trajanje remisije teško je predvidjeti, a može ovisiti o vrsti vaskulitisa. Za mnoge pacijente, održavanje remisije zahtijeva nastavak imunosupresivne terapije sa ili bez male doze kortikosteroida. Tijekom tog razdoblja, cilj je eliminirati kortikosteroide ili smanjiti njihovu dozu i koristiti manje jake (i manje toksične) imunosupresive koliko god je potrebno.
Sve pacijente koji su liječeni imunosupresivima treba nadzirati zbog oportunističkih i drugih infekcija. Testiranje na tuberkulozu i hepatitis B, koji mogu egzacerbirati uslijed imunosupresivne terapije, treba uzeti u obzir. Profilaksu protiv Pneumocystis jirovecii treba uzeti u obzir u bolesnika koji su primali snažnu i dugotrajnu imunosupresivnu terapiju.
Indukcija remisije
Za manje teške oblike vaskulitisa, mogu se koristiti niske doze kortikosteroida i manje potentni imunosupresivi (npr metotreksat, azatioprin, mikofenolat mofetil).
Teški, brzo progresivni i po život ili organ opasni vaskulitis (npr, koji uzrokuje alveolarno krvarenje, brzo progresivni glomerulonefritis, ili mezenteričku ishemiju) je hitno medicinsko stanje koji zahtijeva prijem u bolnicu i hitno liječenje. Tretman se obično sastoji od sljedećeg:
-
kortikosteroidi: Visoke doze kortikosteroida (koji se nazivaju pulsevi kortikosteroide) se često propisuju. Specifične doze i lijekovi moraju biti individualizirani. Na primjer, mogu se koristiti metilprednisolon 15 mg / kg ili 1 g IV jednom / dan tijekom 3 dana, nakon čega slijedi 1 mg / kg ili prednizona ili metilprednizolona po (ili, ako je u bolnici, ponekad IV) jednom dnevno oko 4 tjedna. Doza se zatim snižava polako, a ovisno o toleranciji, obično 10 mg svaki tjedan do 40 mg / dan, po 5 mg svaka 2 tjedna do 20 mg / dan, 2,5 mg svakog 2 tjedna do 10 mg / dan, i dalje snižavanje doze do ukidanja. Promjena u ovom rasporedu snižavanja doze može biti potrebna ako ne dođe do poboljšanja ili se pojavi relaps.
-
ciklofosfamid: Doza od 2 mg / kg po jednom / dan najčešće se preporučuje najmanje 3 mj. ili dok ne dođe do remisije. Broj leukocita se mora pažljivo pratiti, a doza se mora prilagoditi kako bi se izbjeglo leukopeniju. (Leukocite treba održavati > 3500 / ul.) Alternativno, se koristi IV ciklofosfamid režim 0.5 do 1 g / m2, u intervalima od 2 do 4 tjedana. Dozu treba smanjiti u bolesnika sa značajnom bubrežnom insuficijencijom, a vrijednosti leukocita treba često pratiti. Pacijenti koji uzimaju kronične visoke doze kortikosteroida, osobito s ciklofosfamidom, također bi trebali imati profilaksu protiv Pneumocystis jirovecii.
-
Mesna:Mesna se miješa s IV ciklofosfamidom da bi vezala akrolein, proizvod degradacije ciklofosfamida koji je toksičan za epitel mjehura i može dovesti do hemoragijskog cistitisa i ponekad karcinoma prijelaznog epitela mokraćnog mjehura. Dugotrajna uporaba ciklofosfamida povećava rizik od raka mjehura. Miligram mesne se dodaje za svaki miligram ciklofosfamida. Ponovna pojava hematurije, pogotovo bez cilindara i dismorfnih eritrocita trebala bi potaknuti urološku evaluaciju. Cistoskopija i bubrežne slikovne metode treba učiniti kako bi se isključilo rak.
-
Rituksimab:Rituksimab, lijek koji dovodi do deplecije B-stanica, anti-CD20 monoklonsko protutijelo, nije inferioran u odnosu na ciklofosfamid u indukciji remisije teškog ANCA-povezanog vaskulitisa. Rituximab se daje kao 375 mg / m2 IV jednom / tjedno tijekom 4 tjedna. Alternativni režim koji se dosta koristi je 2 puta 1000 mg infuzija u razmaku od 2 tjedna.
Održavanje remisije
Kortikosteroidi se snižavaju do nule ili na najnižu dozu kojom se može održavati remisija. Za neke oblike vaskulitisa (najjasnije pokazano u ANCA-povezanim bolestima), tjedni metotreksat (s folnom kiselinom) ili dnevno azatioprin mogu zamijeniti ciklofosfamid, jer ti lijekovi imaju bolji sigurnosni profil. Periodičko davanje IV rituksimaba također se može koristiti za održavanje remisije, iako optimalna doza još nije jasno određena. Trajanje ovog liječenja varira od jedne do nekoliko godina, ovisno o pacijentu, dijagnozi i sklonosti relapsu bolesti. Pacijenti sa čestim relapsima će možda morati uzimati imunosupresive na neodređeno vrijeme.
Dugoročna primjena kortikosteroida može imati značajne negativne posljedice. Pacijentima koji su uzimali ≥ 7,5 mg prednizona svakodnevno ili ekvivalentne doze drugih kortikosteroida treba dati Ca i vitamin D, bisfosfonate kako bi spriječili ili smanjili osteoporozu; Treba uzeti u obzir praćenje gustoće kostiju.
Ključne poruke
-
Vaskulitis može biti primarni poremećaj ili sekundaran zbog drugih uzroka.
-
Kliničke manifestacije mogu biti sustavne i / ili organ-specifične, ovisno o tome kako su zahvaćene krvne žile.
-
Vaskulitisom mogu biti zahvaćene male, srednje ili velike krvne žile, svaka s određenim obrascima zahvaćenosti organa.
-
Napravite testove iz krvi, imaging (radiološke) preglede i biopsiju tkiva prema indikaciji kako bi se utvrdio uzrok vaskulitisa (uključujući poremećaje kao što su infekcija i rak), opseg zahvaćenih organa i stadij bolesti.
-
Liječite s kortikosteroidima i imunosupresivima.
-
Obratite pažnju na povećan rizik od infekcije i osteoporoze uzrokovane liječenjem vaskulitisa te monitoriranje i / ili profilaktičko liječenje.