Vaskulitis je upala krvnih žila, često praćena ishemijom, nekrozom i upalom organa. Vaskulitis može zahvatiti svaku žilu, arteriju, venu, venulu ili kapilaru. Kliničke manifestacije specifičnih vaskulitisa su raznolike i ovise o veličini i lokaciji pogođenih žila, opsegu zahvaćenosti organa te stupnju i tipu ekstravaskularne upale.

Etiologija

Etiologija vaskulitisa

Vaskulitis može biti

• Primarni

• Sekundarni

Primarni vaskulitis nema poznatog uzroka.

Sekundarni vaskulitis može biti potaknut infekcijom, lijekom ili toksinom ili se može javiti u sklopu nekog drugog upalnog poremećaja ili karcinoma

Patofiziologija

Patofiziologija vaskulitisa

Histološki opis zahvaćene žile trebao bi sadržavati slijedeće:

• Opis oštećenja stijenke krvne žile (npr. vrsta i mjesto upalnog infiltrata, opseg i vrsta oštećenja, prisutnost ili odsutnost fibrinoidne nekroze)

• Opis procesa cijeljenja žile (npr. hipertrofija intime, fibroza)

Određene značajke (npr. prevladavajući tip upalnih stanica, lokacija upale) ukazuju na određene vaskulitične procese i mogu pomoći u postavljanju dijagnoze. Primjerice, u mnogim su akutnim oštećenjima dominantne upalne stanice polimorfonuklearni leukociti, dok u kroničnim oštećenjima prevladavaju limfociti.

Upala može zahvaćati dijelove žile ili cijelu žilu. Na mjestima upale, različiti stupnjevi stanične upale i nekroze ili ožiljkivanja se javljaju u jednom ili više slojeva stijenke krvne žile. Upala medije mišićnih arterija uglavnom razara unutarnji elastični sloj. Neki su oblici vaskulitisa karakterizirani divovskim stanicama u stijenci krvnih žila. Kod nekih vaskulitisa, kao što su granulomatoza s polangiitisom ili Kawasakijeva bolest, upala krvnih žila (pravi vaskulitis) samo je dio patofiziologije i prevladava upala parenhima u karakterističnom uzorku koji uključuje specifične organe.

Leukocitoklastični vaskulitis je histopatološki izraz koji se koristi za opisivanje nalaza vaskulitisa malih krvnih žila. Odnosi se na raspadanje upalnih stanica kojim nastaju mali nuklearni fragmenti (nuklearni debris) u krvnim žilama i oko njih. Upala je transmuralna i negranulomatozna. Polimorfonuklearni leukociti prevladavaju rano; kasnije prevladavaju limfociti. Razrješenje upale najčešće rezultira fibrozom i hipertrofijom intime. Hipertrofija intime ili sekundarni nastanak ugruška može suziti lumen krvne žile i uzrokovati ishemiju ili nekrozu tkiva.

Klasifikacija

Klasifikacija vaskulitisa

Vaskulitisi se mogu klasificirati prema veličini prevladavajuće zahvaćenih žila. Međutim, često se javlja značajno preklapanje.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi vaskulitisa

Veličina zahvaćenih krvnih žila pomaže pri određivanju kliničke slike

Bez obzira na veličinu zahvaćenih krvnih žila, pacijenti se mogu prezentirati sa simptomima i znakovima sistemske upale (npr. vrućica, noćno znojenje, malaksalost, anoreksija, gubitak na kilaži, artralgija, artritis). Neke manifestacije su opasne po život ili ugrožavaju zahvaćeni organ te zahtijevaju hitno liječenje:

• Alveolarno krvarenje

• Brzo progresivni glomerulonefritis

• Mezenterijalna ishemija

• Gubitak vida u bolesnika s arteritisom divovskih stanica

Vaskulitisi malih i srednjih krvnih žila se često manifestiraju promjenama na koži, kao što su palpabilna purpura, urtikarija, ulkusi, livedo reticularis i kvržice.

Livedo reticularis

Ova slika prikazuje čipkasti uzorak eritema tipičan za livedo reticularis.

© Springer Science+Business Media

Kožni vaskulitis (donji ekstremiteti)

Ova slika prikazuje višestruke ekhimoze i purpuru nogu.

© Springer Science+Business Media

Dijagnostika

Dijagnostika vaskulitisa

• Klinička procjena

• Osnovne laboratorijske pretrage za identificikaciju upale ili disfunkcije organa (npr. kompletna krvna slika (KKS) ili C-reaktivni protein, serumski albumin i ukupni proteini, aspartat aminostransferaza (AST) i alanin aminostransferaza (ALT), ureja, kreatinin, analiza urina) te određivanje progresije bolesti

• Laboratorijske pretrage koje pomažu u određivanju vrste vaskulitisa (npr. antineutrofilna citoplazmatska protutijela (ANCA)) ako to zahtjeva klinička procjena

• Laboratorijske i slikovne metode koje pomažu u određivanju uzroka vaskultisa (npr. krioglobulini, hepatitis B površinski antigen, protutijelo na hepatitis B antigen jezgre, protutijelo na hepatitis B površinski antigen, protutijelo na hepatitis C, hemokulture) i opsega zahvaćenosti organa

• Biopsija

Sumnja na sistemski vaskulitis postavlja se u pacijenata sa sljedećim:

• Simptomi i znakovi koji ukazuju na vaskulitis (npr. temporalna glavobolja i klaudikacije čeljusti koji upućuju na arteritis divovskih stanica)

• Ishemijske manifestacije (npr. moždani udar, klaudikacije ekstremiteta, mezenterijalna ishemija) koje nisu u skladu sa rizičnim čimbenicima ateroskleroze u pacijenta

• Neobjašnjive kombinacije simptoma u više od jednom organskom sustavu koje su kompatibilne s vaskulitisom (npr. hipertenzija, mijalgije, hemoptiza), osobito kada su prisutni simptomi sistemske bolesti

Primarni vaskulitisi se dijagnosticiraju na temelju prisutnosti karakterističnih simptoma, fizikalnih nalaza, odgovarajućih rezultata laboratorijskih pretraga te isključivanja drugih uzroka (tj. sekundarnog vaskulitisa). Histološka analiza se radi kada god je to moguće te može podržati dijagnozu određenog vaskulitisa (vidjeti tablicu Histološke značajke u dijagnostici vaskulitisa). Klinički nalazi određuju diferencijalne dijagnoze te posljedično potrebne laboratorijske pretrage.

Test antineutrofilnih citoplazmatskih antitijela (ANCA).

Većina rutinskih laboratorijskih pretraga daje rezultate koji su nespecifični te se moraju tumačiti u kontekstu cjelokupne kliničke slike. Međutim, rezultati često mogu podržati dijagnozu, pomoći u utvrđivanju mjesta i opsega zahvaćenosti organa ili ukazivati na alternativnu dijagnozu. Pretrage obično uključuju KKS, SE ili C-reaktivni protein, serumski albumin i ukupne proteine, AST i ALT. Pacijenti se često prezentiraju s povišenom SE ili C-reaktivnim proteinom, anemijom kronične upale, povišenim trombocitima i niskim serumskim albuminom. Svježe uzorkovanu mokraću treba testirati na prisutnost eritrocita, eritrocitnih cilindra i proteina za identifikaciju zahvaćenosti bubrega. Razinu serumskog kreatinina treba provjeriti i pratiti. Leukopenija i trombocitopenija nisu tipične za primarni vaskulitis te ukazuju na alternativnu dijagnozu.

Detekcija antineutrofilnih citoplazmatskih protutijela (ANCA) može podržati dijagnozu granulomatoze s poliangiitisom (GPA), eozinofilne granulomatoze s poliangiitisom (EGPA) ili mikroskopskog poliangitisa (zajedno zvanih ANCA vaskulitisi). Standardizirano testiranje na ANCA-u uključuje imunofluorescencijsko bojanje i enzimski povezani imunosorbentni test (ELISA). Imunofluorescencijsko bojanje etanolom fiksiranih neutrofila može registrirati citoplazmatski uzorak c-ANCA-e ili perinuklearni uzorak p-ANCA-e. Potom se ELISA koristi za detekciju protutijela specifičnih za glavne autoantigene: proteinazu-3 (PR3) koja stvara c-ANCA uzorak bojenja ili mijeloperoksidazu (MPO) koja stvara p-ANCA uzorak bojenja vidljiv na neutrofilima fiksiranim etanolom. S obzirom na to da su ANCA vaskulitisi rijetki i ANCA test nije sasvim specifičan, ANCA testiranje treba napraviti samo ako je predtestna vjerojatnost za ANCA vaskulitis umjereno visoka. Pozitivan ANCA test može se javiti kod infekcija koje mogu uzrokovati sekundarni vaskulitis, uključujući endokarditis.

Ostali korisni laboratorijski testovi uključuju serološko testiranje na hepatitis B i C, elektroforezu proteina u serumu i urinu, antinuklearna protutijela i panel anti-ekstraktabilnih nuklearnih antigena, testiranje na prisutnost krioglobulina te vrijednosti komplementa. Vrijednosti komplementa mogu biti snižene u virusnom vaskulitisu, krioglobulinemičnom vaskulitisu, limfoproliferativnim bolestima ili vaskulitisu uzrokovanom drugim autoimunim bolestima.

Daljnje pretrage se određuju prema kliničkim nalazima. Ukoliko postoji indikacija utemeljena na kliničkim nalazima potrebno je napraviti rendgensko snimanje prsnog koša kako bi provjerili postoje li infiltrati, iako nativni CT prsnog koša visoke rezolucije može biti potreban za registriranje suptilnih promjena, poput malih nodula ili kavitacija. Bilateralni difuzni infiltrati ukazuju na moguće alveolarno krvarenje, što zahtijeva hitnu dijagnostiku i liječenje. Ostale slikovne metode mogu biti potrebne. Primjerice, magnetna rezonantna angiografija velikih krvnih žila i aorte korisna je u dijagnostici i praćenju kada se te krvne žile čine zahvaćenima. Ako simptomi i klinički pregled ukazuju na neuropatiju, elektromiografija može biti korisna.

S obzirom da su vaskulitisi rijetki, a liječenje može imati ozbiljne nuspojave, biopsija tkiva se čini za potvrdu dijagnoze kad god je to moguće. Klinički nalazi ukazuju na najbolje mjesto za biopsiju. Najveća je vjerojatnost da rezultati biopsije budu pozitivni kada se čini biopsija zahvaćenih pluća, kože ili tkivu bubrega. Biopsije organa na slijepo bez kliničkih manifestacija ili laboratorijske podloge imaju nisku vjerojatnost davanja pozitivnog rezultatata.

Liječenje

Liječenje vaskulitisa

• Indukcija remisije za po život opasne vaskulitise ili vaskulitise koji ugrožavaju zahvaćeni organ s kortikosteroidima, često uz ciklofosfamid ili rituksimab

• Indukcija remisije za manje teške vaskulitise s kortikosteroidima uz slabije imunosupresive (npr. metotreksat, azatioprin, mikofenolat mofetil) ili rituksimab

• Održavanje remisije s metotreksatom, azatioprinom ili rituksimabom, uz postepeno snižavanje doze kortikosteroida

Liječenje ovisi o etiologiji i tipu vaskulitisa te opsegu i težini bolesti. Izliječenju sekundarnih vaskulitisa obično pomaže otklanjanje uzroka (npr. infekcije, lijeka, karcinoma).

Cilj liječenja primarnih vaskulitisa je inducirati i održavati remisiju. Remisija se inducira pomoću citotoksičnih imunosupresiva i visokih doza kortikosteroida, obično tijekom 3 do 6 mjeseci, dok ne dođe do remisije ili do prihvatljivog smanjenja aktivnosti bolesti. Trajanje remisije teško je predvidjeti te može ovisiti o vrsti vaskulitisa. U mnogih pacijenata održavanje remisije zahtijeva nastavak imunosupresivne terapije sa ili bez niskih doza kortikosteroida. Tijekom ovog razdoblja cilj je ukinuti kortikosteroide ili smanjiti njihovu dozu i koristiti alternativne, manje toksične imunosupresive koliko je potrebno.

Sve pacijente koji su liječeni imunosupresivima treba nadzirati zbog mogućnosti oportunističkih i drugih infekcija. Potrebno je učiniti testiranje na tuberkulozu i hepatitis B, koji se mogu reaktviirati zbog imunosupresivne terapije. U pacijenata koji primaju jaku ili prolongiranu imunosupresivnu terapiju treba razmotriti profilaksu Pneumocystis jirovecii infekcije.

Indukcija remisije

Za manje teške oblike vaskulitisa, mogu se koristiti niske doze kortikosteroida i slabiji imunosupresivi (npr. metotreksat, azatioprin, mikofenolat mofetil).

Teški, brzo progresivni vaskulitis koji ugrožava život ili organ (npr. koji uzrokuje alveolarno krvarenje, brzo progresivni glomerulonefritis ili mezenterijalnu ishemiju) je hitnoća koja zahtijeva hospitalizaciju i hitno liječenje. Liječenje se obično sastoji od sljedećeg:

• Kortikosteroidi: Visoke doze kortikosteroida (također zvane pulsevima kortikosteroida) se često propisuju. Specifične doze i lijekovi moraju biti individualizirani. Na primjer, mogu se koristiti metilprednizolon 15 mg/kg ili 1 g IV jednom dnevno tijekom 3 dana, nakon čega slijedi 1 mg/kg prednizona ili metilprednizolona peroralno (ili, u hospitaliziranih pacijenata, ponekad IV) jednom dnevno otprilike 4 tjedna. Doza se potom polako snižava, u skladu s tolerancijom, do ukidanja. Promjena shemi snižavanja doze može biti potrebna ukoliko ne dođe do poboljšanja ili nastupi relaps.

• ciklofosfamid: Doza od 2 mg/kg peroralno jednom dnevno najčešće se preporučuje najmanje 3 mjeseca ili dok ne dođe do remisije. Broj leukocita se mora pažljivo pratiti te doza mora prilagoditi kako bi se izbjegla leukopenija. (razinu leukocita treba održavati na > 3500/microL [> 3.5 x 10⁹/L].) Alternativno, ponekad se koristi IV režim ciklofosfamida od 0.5 do 1 g/m² u intervalima od 2 do 4 tjedna. Dozu treba smanjiti u bolesnika sa značajnom bubrežnom insuficijencijom, a vrijednosti leukocita treba često pratiti. Pacijentima koji kronično uzimaju visoke doze kortikosteroida, posebice sa ciklofosfamidom, treba propisati profilaktički lijek protiv Pneumocystis jirovecii.

• Mesna:Mesna se miješa sa IV ciklofosfamidom kako bi vezala akrolein, proizvod razgradnje ciklofosfamida koji je toksičan za epitel mokraćnog mjehura te može uzrokovati hemoragični cistitis, a katkada i karcinom prijelaznih stanica mokraćnog mjehura. Dugotrajno uzimanje ciklofosfmaida povećava rizik od nastanka mokraćnog mjehura. Jedan miligram mesne dodaje se svakom miligramu ciklofosfamida. Ponavljajuća hematurija, posebice bez cilindara i dismorfnih eritrocita, zahtijeva upućivanje na urološku obradu. Treba učiniti cistoskopiju i bubrežne slikovne metode kako bi se isključilo rak..

• Rituksimab: Pokazalo se kako rituksimab, anti-CD20 monoklonalno protutijelo koje uzrokuje depleciju B-stanica, nije inferioran ciklofosfamidu u indukciji remisije teškog ANCA vaskulitisa. Rituksimab se daje u dozi od 375 mg/m² IV jednom tjedno kroz 4 tjedna. Učestalo korišten alternativni režim je 2 infuzije od 1000 mg date u razmaku od 2 tjedna. Pacijentima također treba dati profilaksu protiv Pneumocystis jirovecii.

Terapije koje uzrokuju depleciju B-stanica značajno će oslabiti odgovor na cjepiva mjesecima nakon primjene.

Održavanje remisije

Kortikosteroidi se snižavaju do nule ili do najniže dozu kojom se može održavati remisija. U nekim oblicima vaskulitisa (najviše se očitava u ANCA vaskulitisima) propisuje se tjedni metotreksat (uz folnu kiselinu) ili dnevni azatioprin umjesto ciklofosfamida zbog boljeg profila nuspojava. Periodički IV rituksimab također se može koristiti u održavanju remisije, iako optimalna doza još nije jasno određena. Trajanje ovog liječenja varira od jedne do nekoliko godina, ovisno o pacijentu, specifičnoj dijagnozi i sklonosti relapsu bolesti. Pacijenti sa čestim relapsima će možda morati uzimati imunosupresive do daljnjega.

Dugoročna primjena kortikosteroida može imati značajne nuspojave. Pacijentima koji uzimaju ≥ 7,5 mg prednizona svakodnevno ili ekvivalentne doze drugih kortikosteroida treba dati nadoknadu kalcija i vitamina D te bisfosfonate kako bi spriječili ili umanjili osteoporozu; Treba razmotriti praćenje gustoće kostiju. Dodatna nadoknada kortikosteroida može biti potrebna kod ozbiljno bolesnih pacijenata ili onih koji se podvrgavaju operaciji te moguće imaju suprimiranu hipotalamusno-hipofizno-nadbubrežnu osovinu, ovisno o dozi i trajanju terapije kortikosteroidima te trajanju i intenzitetu stresa.

Nedavne studije usmjerene su na razvoj tretmana koji ograničavaju izloženost kortikosteroidima. Avakopan, selektivni antagonist C5a receptora, dostupna je dodatna terapija za teški aktivni ANCA vaskulitis (1).

Literatura

• 1. Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al: Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 384(7):599-609, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2023386. PMID: 33596356

Ključne poruke

• Vaskulitis može biti primarni poremećaj ili sekundaran drugim uzrocima.

• Vaskulitisom mogu biti zahvaćene male, srednje ili velike krvne žile, svaka s određenim obrascima zahvaćenosti organa.

• Kliničke manifestacije mogu biti sustavne i/ili organ-specifične, ovisno o tome kako su zahvaćene krvne žile.

• Napravite krvne pretrage, slikovne pretrage i biopsiju tkiva prema indikaciji kako bi se utvrdio uzrok vaskulitisa (uključujući poremećaje kao što su infekcija i karcinom), opseg zahvaćenosti organa i težina bolesti

• Liječite s kortikosteroidima i imunosupresivima.

• Obratite pažnju na povećan rizik od infekcije i osteoporoze uzrokovan liječenjem vaskulitisa, potrebno je monitoriranje i/ili profilaktičko liječenje.