Farmakoterapija hipertenzije

Autor: George L. Bakris, MD
Urednici sekcije: prof. dr. sc. Diana Delić-Brkljačić, dr. med. i prof. dr. sc.Marko Boban dr. med.
Prijevod: dr. sc. Karlo Golubić dr. med.

Nekoliko skupina lijekova učinkovito je za početno i nastavno liječenje hipertenzije.

Izbor lijekova u liječenju stabilne hipertenzije opisan je drugdje. Za liječenje hipertenzivne emergencije vidjeti tablicu Parenteralni lijekovi za liječenje hipertenzivne emergencije.

(Vidjeti Pregled hipertenzije i Hipertenzivna emergencija.)

Antiadrenergici

Adrenergički modifikatori uključuju centralne alfa-2-agoniste, postsinaptičke alfa-1-blokatore i neselektivne adrenergičke blokatore s perifernim djelovanjem (vidi tablicu Antiadrenergici za hipertenziju).

Antiadrenergici za hipertenziju

Lijek*

Uobičajena doza

Odabrane nuspojave

Komentari

* Adrenergički blokatori s perifernim djelovanjem (npr. guanadrel, gvanetidin, rezerpin) više nisu dostupni.

TTS = transdermalni terapijski sustav.

Alfa-2-agonisti (centralnog djelovanja)

Klonidin

0,05 do 0,3 mg dvaput dnevno

Pospanost, sedacija, suhoća usta, umor, seksualna disfunkcija, povratna hipertenzija pri naglom prekidu primjene (osobito ako su doze visoke ili se istodobno nastave beta-blokatori), lokalizirane kožne reakcije na klonidinski flaster; moguće oštećenje jetre i Coombs-pozitivna hemolitička anemija uz metildopu

Treba ih primjenjivati oprezno u starijih bolesnika zbog ortostatske hipotenzije.

Ometaju mjerenje razine kateholamina u mokraći fluorometrijskim metodama.

Klonidin TTS (flaster)

0,1 do 0,3 mg jednom tjedno

Guanabenz

1 do 16 mg jednom dnevno

Guanfacin

0,5 do 3 mg jednom dnevno

Metildopa

250 do 1000 mg dvaput dnevno

Alfa-1-blokatori

Doksazosin

1 do 16 mg jednom dnevno

Sinkopa nakon prve doze, ortostatska hipotenzija, slabost, palpitacije, glavobolja

Treba ih primjenjivati oprezno u starijih bolesnika zbog ortostatske hipotenzije.

Olakšavaju simptome uzrokovane benignom hipertrofijom prostate.

Prazosin

1 do 10 mg dvaput dnevno

Terazosin

1 do 20 mg jednom dnevno

Alfa-2-agonisti (npr. metildopa, klonidin, guanabenz i guanfacin) stimuliraju alfa-2-adrenergičke receptore u moždanom deblu i tako smanjuju simpatičku aktivnost, snižavajući krvni tlak. Zbog centralnog djelovanja češće nego drugi antihipertenzivi uzrokuju pospanost, letargiju i depresiju. Klonidin se može primijeniti transdermalno jednom tjedno kao flaster. Zbog toga može biti koristan kod nesuradljivih bolesnika (npr. onih s demencijom).

Postsinaptički alfa-1-blokatori (npr. prazosin, terazosin, doksazosin) više se ne koriste kao antihipertenzivi prve linije jer nisu pokazali smanjenje mortaliteta. Također, doksazosin, sam ili u kombinaciji s antihipertenzivima koji nisu diuretici, povećava rizik kardijalne dekompenzacije. Međutim, mogu se koristiti u bolesnika koji imaju hipertrofiju prostate i potreban im je četvrti antihipertenziv ili u osoba s visokim simpatičkim tonusom (tj. s visokom srčanom frekvencijom i krvnim tlakom) koje su već na maksimalnoj dozi beta-blokatora.

Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE)

ACE inhibitori (vidi tablicu Peroralni ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II za hipertenziju) snižavaju krvni tlak ometanjem pretvorbe angiotenzina I u angiotenzin II i inhibiranjem razgradnje bradikinina, čime smanjuju periferni vaskularni otpor bez izazivanja refleksne tahikardije. Ti lijekovi snižavaju krvni tlak u mnogih hipertoničara, bez obzira na aktivnost renina u plazmi. Budući da su nefroprotektivni, koriste se kod bolesnika sa šećernom bolešću. Ne preporučuju se za početno liječenje u osoba crne rase, kod kojih mogu povećati rizik od moždanog udara kada se koriste kao početna terapija.

Suhi kašalj najčešća je nuspojava, ali angioedem je najozbiljniji i, ako zahvati orofarinks, može biti fatalan. Angioedem je najčešći u osoba crne rase i pušača. ACE inhibitori mogu povećati razine kalija i kreatinina u serumu, osobito u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću i u onih koji uzimaju diuretike koji štede kalij, dodatke kalija ili nesteroidne protuupalne lijekove (NSAR). ACE inhibitori od svih antihipertenziva najrjeđe uzrokuju erektilnu disfunkciju. Kontraindicirani su u trudnoći. U bubrežnih bolesnika treba kontrolirati serumski kreatinin i K najmanje svaka tri mjeseca. Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom (serumski kreatinin ≥ 125 μmol/L) kojima se daju ACE inhibitori obično mogu tolerirati 30 do 35%-tni porast serumskog kreatinina iznad početne razine. ACE inhibitori mogu uzrokovati akutnu ozljedu bubrega u bolesnika koji imaju hipovolemiju, zatajivanje srca ili značajnu obostranu stenozu bubrežnih arterija.

Tiazidski diuretici pojačavaju antihipertenzivni učinak ACE inhibitora više od drugih skupina antihipertenziva. Čini se da i spironolakton i eplerenon također poboljšavaju učinak ACE inhibitora.

Peroralni ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II za hipertenziju

Lijek

Uobičajena doza

Odabrane nuspojave

* Svi ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II kontraindicirani su u trudnoći (kategorija C u 1. tromjesečju, a kategorija D u 2. i 3. tromjesečju).

ACE inhibitori*

Benazepril

5 do 40 mg jednom dnevno

Osip, kašalj, angioedem, hiperkalijemija (osobito u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom i onih koji uzimaju NSAR, diuretike koji štede K+ ili nadomjeske K+), disgeuzija, reverzibilna akutna bubrežna insuficijencija u bolesnika sa stenozom bubrežne arterije jednog ili obaju bubrega, proteinurija (rijetko kod preporučenih doza), neutropenija (rijetko), hipotenzija na početku primjene (osobito u bolesnika s visokim reninom uz diuretike ili druge uzroke hipotenzije)

Kaptopril

12,5 do 50 mg jednom dnevno

Enalapril

2,5 do 40 mg jednom dnevno

Fosinopril

10 do 80 mg jednom dnevno

Lizinopril

5 do 40 mg jednom dnevno

Perindopril erbumin

4 do 8 mg jednom dnevno

Kinapril

5 do 80 mg jednom dnevno

Ramipril

1,25 do 20 mg jednom dnevno

Trandolapril

1 do 4 mg jednom dnevno

Blokatori receptora angiotenzina II

Azilsartan

80 mg jednom dnevno

U bolesnika starijih od 65 godina početna doza je 40 mg jednom dnevno

Vrtoglavica, angioedem (vrlo rijetko); teoretski iste nuspojave kao kod ACE inhibitora na bubrežnu funkciju (osim proteinurije i neutropenije), serumski kalij i krvni tlak

Kandesartan

8 do 32 mg jednom dnevno

Eprosartan

400 do 1200 mg jednom dnevno

Irbesartan

75 do 300 mg jednom dnevno

Losartan

25 do 100 mg jednom dnevno

Olmesartan

20 do 40 mg jednom dnevno

Telmisartan

20 do 80 mg jednom dnevno

Valsartan

80 do 320 mg jednom dnevno

Blokatori receptora angiotenzina II (ARB)

Blokatori receptora angiotenzina II (vidi tablicu Peroralni ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II) interferiraju s renin-angiotenzinskim sustavom. Blokatori receptora angiotenzina II i ACE inhibitori jednako su djelotvorni kao antihipertenzivi; blokatori receptora angiotenzina II imaju dodatni učinak preko tkivnog ACE sustava. Te dvije skupine imaju iste blagotvorne učinke u bolesnika sa zatajivanjem lijeve klijetke ili s nefropatijom zbog šećerne bolesti tipa 1. Blokatori receptora angiotenzina II ne smiju se kombinirati s ACE inhibitorima, ali primijenjeni s beta-blokatorom smanjuju broj hospitalizacija bolesnika sa zatajivanjem srca. Kod bolesnika < 60 godina i s početnom vrijednošću kreatinina 265 μmol/L može se sigurno uvesti terapija blokatorom receptora angiotenzina II.

Učestalost nuspojava je niska; angioedem se može javiti, ali mnogo rjeđe nego kod ACE inhibitora. Mjere opreza pri primjeni blokatora receptora angiotenzina II u bolesnika s renovaskularnom hipertenzijom, hipovolemijom i zatajivanjem srca iste su kao i kod ACE inhibitora (vidi tablicu Peroralni ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II). Blokatori receptora angiotenzina II kontraindicirani su tijekom trudnoće.

Beta-blokatori

Beta-blokatori (vidi tablicu Peroralni beta-blokatori za hipertenziju) usporavaju srčanu frekvenciju i smanjuju kontraktilnost miokarda, snižavajući tako krvni tlak. Svi su slični po antihipertenzivnom učinku. U bolesnika sa šećernom bolešću, kroničnom perifernom arterijskom bolešću ili kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) može biti poželjniji kardioselektivni beta-blokator (acebutolol, atenolol, betaksolol, bisoprolol, metoprolol), iako je kardioselektivnost samo relativna i smanjuje se s povećanjem doze. Čak su i kardioselektivni beta-blokatori kontraindicirani u bolesnika s astmom ili u bolesnika s KOPB-om s izraženom bronhospastičnom komponentom.

Peroralni beta-blokatori za hipertenziju

Lijek

Uobičajena doza

Odabrane nuspojave

Komentari

* Kardioselektivan.

† S intrinzičnim simpatomimetičkim djelovanjem.

‡ Alfa-beta-blokatori. Labetalol se može dati IV u hipertenzivnim krizama. Kod IV primjene treba početi s 20 mg pa do najviše 300 mg.

§ Također se može dati za hipertenzivne krize; za IV primjenu početi s 20 mg do najviše 300 mg.

Acebutolol*,†

200 do 800 mg jednom dnevno

Bronhospazam, umor, nesanica, seksualna disfunkcija, pogoršanje srčane dekompenzacije, prikrivanje simptoma hipoglikemije, hipertrigliceridemija, povećanje ukupnog kolesterola i sniženje HDL-a (osim pindolola, acebutolola, penbutolola, karteolola i labetalola)

Kontraindicirani su u astmi, AV bloku višem od I. stupnja ili sindromu bolesnog sinusnog čvora.

Treba ih oprezno primjenjivati kod bolesnika sa zatajivanjem srca ili šećernom bolešću liječenom inzulinom.

Kod koronarne bolesti terapija se ne smije naglo prekinuti.

Karvedilol dokazano pomaže u liječenju srčane dekompenzacije.

Atenolol*

25 do 100 mg jednom dnevno

Betaksolol*

5 do 20 mg jednom dnevno

Bisoprolol*

2,5 do 20 mg jednom dnevno

Karvedilol

6,25 do 25 mg jednom dnevno

Karvedilol (s kontroliranim oslobađanjem)‡

20 do 80 mg jednom dnevno

Labetalol‡,§

100 do 900 mg dvaput dnevno

Metoprolol*

120 do 150 mg jednom dnevno

Metoprolol (s produljenim oslobađanjem)

50 do 400 mg jednom dnevno

Nadolol

40 do 320 mg jednom dnevno

Nebivolol

5 do 40 mg jednom dnevno

Penbutolol†

10 do 20 mg jednom dnevno

Pindolol†

5 do 30 mg dvaput dnevno

Propranolol

20 do 160 mg dvaput dnevno

Propranolol, dugodjelujući

60 do 320 mg jednom dnevno

Timolol

10 do 30 mg jednom dnevno

Beta-blokatori su osobito korisni u bolesnika koji imaju anginu, koji su preboljeli infarkt miokarda ili u bolesnika sa zatajivanjem srca, iako atenolol može pogoršati prognozu kod koronarne bolesti. Ti se lijekovi više ne smatraju problematičnima za starije osobe.

Beta-blokatori s intrinzičkom simpatomimetičkom aktivnošću (npr. acebutolol, karteolol, penbutolol, pindolol) ne utječu negativno na serumske lipide; manje je vjerojatno da će izazvati tešku bradikardiju.

Beta-blokatori imaju neurološke nuspojave (poremećaji spavanja, umor, letargija) i mogu pogoršati depresiju. U tim slučajevima najbolji bi mogao biti nadolol, koji najslabije djeluje na SŽS. Beta-blokatori su kontraindicirani u bolesnika s AV blokom 2. i 3. stupnja, astmom ili bolešću sinusnog čvora.

Blokatori kalcijevih kanala

Dihidropiridini (vidi tablicu Peroralni blokatori kalcijevih kanala za hipertenziju) snažni su periferni vazodilatatori i snižavaju krvni tlak smanjenjem ukupnog perifernog vaskularnog otpora (UPO); katkad uzrokuju refleksnu tahikardiju.

Nedihidropiridini verapamil i diltiazem usporavaju srčanu frekvenciju, smanjuju atrioventrikulsko provođenje i kontraktilnost miokarda. Ti se lijekovi ne bi trebali propisivati kod AV bloka 2. ili 3. stupnja ili kod disfunkcije lijeve klijetke.

Peroralni blokatori kalcijevih kanala za hipertenziju

Lijek

Uobičajena doza

Odabrane nuspojave

Komentari

Derivati benzotiazepina

Diltiazem, sporo oslobađajući

150 do 180 mg jednom dnevno

Glavobolja, vrtoglavica, astenija, navala crvenila, edemi, negativni inotropni učinak; moguća disfunkcija jetre

Kontraindiciran kod srčane dekompenzacije zbog sistoličke disfunkcije, sindroma bolesnog sinusnog čvora, AV bloka > I. stupnja

Diltiazem, s produljenim oslobađanjem

120 do 360 mg jednom dnevno

Derivati difenilalkilamina

Verapamil

40 do 120 mg triput dnevno

Kao za derivate benzotiazepina, uz opstipaciju

Kao za derivate benzotiazepina

Verapamil, sporo oslobađanje

120 do 480 mg jednom dnevno

Dihidropiridini

Amlodipin

2,5 do 10 mg jednom dnevno

Vrtoglavica, navala crvenila, glavobolja, slabost, mučnina, žgaravica, edemi nogu, tahikardija

Kontraindicirani kod zatajivanja srca, uz moguću iznimku amlodipina.

Moguća je povezanost uporabe brzodjelujućeg nifedipina s povećanjem stope infarkta miokarda.

Felodipin

2,5 do 20 mg jednom dnevno

Isradipin

2,5 do 10 mg jednom dnevno

Nikardipin

20 do 40 mg triput dnevno

Nikardipin, sporo oslobađanje

30 do 60 mg dvaput dnevno

Nifedipin, s produljenim oslobađanjem

30 do 90 mg jednom dnevno

Nisoldipin

10 do 60 mg jednom dnevno

Dugodjelujući nifedipin, verapamil ili diltiazem koriste se u liječenju hipertenzije, no kratkodjelujući nifedipin i diltiazem povezuju se s višim rizikom za nastanak infarkta miokarda te se stoga ne preporučuje njihova uporaba.

Blokator kalcijevih kanala ima prednost pred beta-blokatorom u bolesnika s anginom pektoris i bronhospazmom, spazmom koronarnih arterija ili Raynaudovim sindromom.

Izravni inhibitori renina

Aliskiren, izravni inhibitor renina, koristi se u liječenju hipertenzije. Doza je 150 do 300 mg peroralno jednom dnevno, počevši s dozom od 150 mg.

Kao i ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II, aliskiren uzrokuje povišenje serumskog kalija i kreatinina. Aliskiren se ne smije kombinirati s ACE inhibitorima ili blokatorima receptora angiotenzina II u bolesnika sa šećernom bolešću ili bubrežnom bolešću (procijenjeni GFR < 60 mL/min).

Izravni vazodilatatori

Izravni vazodilatatori, uključujući minoksidil i hidralazin (vidi tablicu Izravni vazodilatatori za hipertenziju), djeluju izravno na krvne žile, neovisno o autonomnom živčanom sustavu. Minoksidil je djelotvorniji od hidralazina, ali ima više nuspojava, uključujući retenciju natrija i vode te hirzutizam, što žene loše podnose; minoksidil treba rezervirati samo za tešku refraktornu hipertenziju.

Hidralazin se koristi u trudnoći (npr. za preeklampsiju) i kao pomoćni antihipertenziv. Dugotrajna primjena velikih doza (> 300 mg/dan) hidralazina povezana je sa sindromom medikamentnog lupusa, koji se povlači nakon ukidanja lijeka.

Izravni vazodilatatori za hipertenziju

Lijek

Uobičajena doza

Odabrane nuspojave*

Komentari

* Oba lijeka mogu izazvati glavobolju, tahikardiju i retenciju vode te mogu precipitirati anginu u bolesnika s koronarnom bolešću.

Hidralazin

10 do 50 mg 4 puta dnevno

Pozitivan test na antinuklearna antitijela, medikamentno uzrokovan lupus (vrlo rijetko u preporučenim dozama)

Pojačava vazodilatacijske učinke drugih vazodilatatora

Minoksidil

1,25 do 20 mg jednom dnevno

Zadržavanje vode i natrija, hipertrihoza; pojava novih ili pogoršanje postojećih pleuralnih i perikardijalnih izljeva

Rezerviran za tešku i refraktornu hipertenziju

Diuretici

Glavne skupine diuretika koje se koriste za hipertenziju (vidi tablicu Peroralni diuretici za hipertenziju) jesu

  • diuretici Henleove petlje

  • diuretici koji štede kalij

  • diuretici tiazidskog tipa

Diuretici umjereno smanjuju volumen plazme te smanjuju vaskularni otpor, vjerojatno prebacujući natrij iz unutarstaničnog u izvanstanični prostor.

Diuretici Henleove petlje propisuju se samo hipertoničarima koji su izgubili > 50% bubrežne funkcije te se u tim slučajevima daju dvaput dnevno.

Diuretici koji štede kalij ne uzrokuju hipokalijemiju, hiperurikemiju ili hiperglikemiju, ali nisu tako učinkoviti kao diuretici tiazidskog tipa u kontroli hipertenzije te se stoga ne koriste za početno liječenje. Ako se u terapiji daje ACE inhibitor ili blokator receptora angiotenzina II, ne treba dodavati kalij ili diuretike koji štede kalij jer ti diuretici povisuju serumski kalij.

Diuretici tiazidskog tipa najčešće se koriste. Oni, uz druge antihipertenzivne učinke, uzrokuju vazodilataciju dokle god je intravaskularni volumen normalan. Svi tiazidi jednako su učinkoviti u ekvivalentnim dozama; međutim, diuretici tiazidskog tipa imaju dulje poluvijekove i relativno su učinkovitiji u istim dozama. Diuretici tiazidskog tipa mogu blago povisiti serumski kolesterol (uglavnom LDL) i trigliceride, premda taj učinak ne mora trajati > 1 godinu. Nadalje, čini se da do povećanja dolazi rijetko. Porast je vidljiv unutar 4 tjedna liječenja i može se ublažiti prehranom. Mogućnost blagog povećanja razine lipida nije kontraindikacija za primjenu diuretika u bolesnika s dislipidemijom.

Svi diuretici, osim onih koji štede kalij, uzrokuju značajan gubitak kalija, pa se serumski kalij mora određivati barem jednom mjesečno sve dok se vrijednosti ne stabiliziraju. Ako se razina kalija u serumu ne normalizira, dolazi do vazokonstrikcije koja otežava postizanje ciljnih vrijednosti krvnog tlaka. Bolesnicima s K < 3,5 mmol/L treba davati kalij. Pripravci kalija mogu se davati dugoročno u niskim dozama ili se može dodati diuretik koji štedi kalij (npr. svakodnevno spironolakton 25 do 100 mg, triamteren 50 do 150 mg ili amilorid 5 do 10 mg). Dodaci kalija ili dodatak diuretika koji štedi kalij također se preporučuju svim bolesnicima koji uzimaju i digitalis, imaju poznati srčani poremećaj, abnormalan EKG, ektopične otkucaje ili aritmije, ili kod kojih se tijekom uzimanja diuretika pojavljuje ektopična aktivnost odnosno aritmija.

U većine bolesnika sa šećernom bolešću tiazidima slični diuretici ne utječu na kontrolu dijabetesa. Rijetko diuretici ubrzavaju i pogoršavaju šećernu bolest tipa 2 u osoba s metaboličkim sindromom.

Nasljedna sklonost objašnjava rijetke slučajeve gihta zbog hiperurikemije precipitirane primjenom diuretika. Ako nema gihta, hiperurikemija inducirana diureticima ne zahtijeva liječenje ni prekid liječenja diuretikom.

Diuretici mogu blago povećati smrtnost kod bolesnika s anamnezom zatajivanja srca koji nemaju plućnu kongestiju, osobito kod onih koji također uzimaju ACE inhibitor ili blokator receptora angiotenzina II i koji ne piju najmanje 1400 mL tekućine dnevno. Povećana smrtnost vjerojatno je povezana s diuretikom induciranom hiponatrijemijom i hipotenzijom.

Peroralni diuretici za hipertenziju

Lijek

Uobičajena doza*

Odabrane nuspojave

* Bolesnicima s bubrežnom insuficijencijom mogle bi trebati veće doze.

† Blokatori aldosteronskih receptora.

Diuretici petlje

Bumetanid

0,5 do 3 mg jednom dnevno

Hipokalijemija, hiponatrijemija, hipomagnezijemija, dehidracija, posturalna hipotenzija, tinitus, gubitak sluha

Etakrinska kiselina

25 do 100 mg jednom dnevno

Furosemid

40 do 320 mg jednom dnevno

Torasemid

5 do 100 mg jednom dnevno

Diuretici koji štede kalij

Amilorid

5 do 20 mg jednom dnevno

Hiperkalijemija (osobito u bolesnika s bubrežnim zatajenjem te bolesnika liječenih ACE inhibitorima, blokatorima receptora angiotenzina II ili NSAR), mučnina i povraćanje, GI tegobe, ginekomastija, poremećaji menstruacije (spironolakton); vjerojatno povećana razina litija u krvi

Eplerenon

25 do 100 mg jednom dnevno

Spironolakton

25 do 100 mg jednom dnevno

Triamteren

25 do 100 mg jednom dnevno

Tiazidi i diuretici tiazidskog tipa (klortalidon i indapamid)

Bendroflumetiazid

2,5 do 5 mg jednom dnevno (do najviše 20 mg)

Hipokalijemija (koja povećava toksičnost digitalisa), hiperurikemija, intolerancija glukoze, hiperkolesterolemija, hipertrigliceridemija, hiperkalcemija, seksualna disfunkcija kod muškaraca, slabost, osip; moguće povišene razine litija u krvi

Klorotiazid

62,5 do 500 mg dvaput dnevno (najviše 1000 mg)

Klortalidon

12,5 do 50 mg jednom dnevno

Hidroklorotiazid

12,5 do 50 mg jednom dnevno

Hidroflumetiazid

12,5 do 50 mg jednom dnevno

Indapamid

1,25 do 5 mg jednom dnevno

Metiklotiazid

2,5 do 5 mg jednom dnevno

Više informacija

Sljedeći alat za procjenu može biti koristan. Imajte na umu da PRIRUČNIK nije odgovoran za sadržaj ovog izvora.

  • 2017 ACC/AHA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults.