Obiteljska mediteranska vrućica

Autor: Apostolos Kontzias, MD
Urednik sekcije: doc. prim. dr. sc. Joško Markić, dr. med.
Prijevod: Mirela Pavičić Ivelja, dr. med.

Obiteljska mediteranska vrućica je autosomno recesivno nasljedan poremećaj obilježen opetovanim napadajima vrućice i peritonitisa, koji su ponekad praćeni pleuritisom, kožnim promjenama, artritisom te rijetko i perikarditisom. Može se razviti amiloidoza bubrega dovodeći do zatajenja bubrega. Osobe s genetskim podrijetlom iz mediteranskog bazena su češće pogođene nego druge etničke skupine. Dijagnoza se temelji na kliničkoj slici, premda je dostupno i gensko testiranje. Profilaktička primjena kolhicina sprječava akutne napade kao i amiloidozu bubrega u većine bolesnika. Uz liječenje prognoza je izvrsna.

Obiteljska mediteranska vrućica (engl. familial mediterranean fever, FMF) je bolest ljudi s genetskim podrijetlom iz Sredozemlja, ponajprije Sefardskih Židova, sjevernoafričkih Arapa, Armenaca, Turaka, Grka i Talijana. Međutim, bolest se pojavila i kod dovoljnog broja drugih skupina (npr. Aškenazi Židova, Kubanaca, Belgijanaca) da se ova dijagnoza ne može isključiti samo na osnovi podrijetla. Oko 50% bolesnika ima ovu bolest u obiteljskoj anamnezi, najčešće u braće i/ili sestara.

Etiologija

Obiteljska mediteranska vrućica uzrokovana je

  • Mutacijama MEFV gena na kratkom kraku kromosoma 16

Mutacija se nasljeđuje autosomno recesivno. FMF mutacije uzrokuju dobitak funkcije, odnosno one daju novu ili pojačanu aktivnost proteinu, efektom doziranja gena (tj. više kopija abnormalnog gena uzrokuje veći učinak). MEFV gen normalno kodira protein pirin koji je eksprimiran na cirkulirajućim neutrofilima.

Pirin je dio urođenog imunološkog sustava i štiti od bakterijskih toksina koji depolimeriziraju aktin i aktiviraju inflamasome. Bakterije koje proizvode takave toksine uključuju Clostridioides difficile, Burkholderia cenocepacia i Vibrio cholerae (1). Pretpostavlja se kako je uloga pirina ublažiti upalni odgovor, moguće putem inhibicije aktivacije neutrofila i kemotaksije. Genske mutacije rezultiraju promjenama molekula pirina koji ne mogu inhibirati aktivaciju inflamasoma i samim time ne mogu suprimirati manje, nepoznate okidače upale koji su inače pod kontrolom intaktnog pirina. Kliničke posljedice su spontani napadi upale u kojoj prevladavaju neutrofili, u trbušnoj šupljini i na drugim mjestima. Postoje jaki dokazi da je Yersinia pestis, uzročnik bubonske kuge, dovela do pozitivne selekcije MEFV mutacija povezanih s FMF-om. Ove mutacije daju prednost preživljavanju određenim ljudima koji su nositelji Yersinia pestis (2).

Literatura

  • 1. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ: Aktivacija inflammasoma Pyrina i RhoA signalizacija u autoinflamatornim bolestima FMF i HIDS. Nat Immunol 17(8):914–921, 2016. doi: 10.1038/ni.3457

  • 2. Park YH, Remmers EF, Lee W, et al: Ancient familial Mediterranean fever mutations in human pyrin and resistance to Yersinia pestis. Nat Immunol 21(8):857–867, 2020. doi: 10.1038/s41590-020-0705-6

Simptomi i znakovi

Do početka bolesti obično dolazi između 5. i 15. godine, ali može i kasnije ili ranije u životu, čak i tijekom dojenačke dobi. Napadi nemaju pravilan obrazac ponavljanja. Obično traju 24 do 72 sata, ali mogu i duže. Učestalost varira od 2 napada tjedno do 1 napada godišnje (najčešće jednom u svakih 2 do 6 tjedana). Težina kliničke slike i učestalost se smanjuju u trudnoći i kod bolesnika s amiloidozom. Spontane remisije mogu trajati godinama.

Glavni simptom je vrućica, i do 40 °C, obično popraćena peritonitisom. U oko 95% bolesnika se javlja bol u trbušnoj šupljini (obično s početkom u jednom kvadrantu i širenjem na cijeli abdomen), koja kod svakog napada može biti različito jaka. Na vrhuncu napada obično dolazi do usporavanja peristaltike crijeva, nadutosti, defansa i reflektirane boli što se prilikom pregleda ne može razlikovati od perforacije šupljeg organa. Posljedično, neki su bolesnici podvrgnuti hitnoj laparotomiji prije nego što je postavljena točna dijagnoza. Kada je zahvaćen ošit, može doći do probadanja u prsima i boli u jednom ili oba ramena.

Druge manifestacije FMF uključuju akutni pleuritis (u 30%); artritis (u 25%) koji najčešće zahvaća koljeno, gležanj i kuk; osip potkoljenica sličan erizipelu te skrotalno oticanje i bol uzrokovani upalom tunike vaginalis testisa. Perikarditis se razvija rijetko. Pleuralni, sinovijalni i kožni simptomi FMF su različito učestali među različitim populacijama, a u SAD–u se javljaju rjeđe nego drugdje.

Usprkos izraženosti simptoma tijekom akutnih napada, većina se bolesnika oporavlja brzo i nemaju znakova bolesti sve do sljedećeg napada.

Autoinflamatorni periodični poremećaji s vrućicom

CAPS = periodični sindromi povezani s kriopirinom; FMF = obiteljska mediteranska groznica; NOMID = multisistemska upalna bolest novorođenčeta; PFAPA = periodične vrućice s aftoznim stomatitisom, faringitisom i adenitisom; TRAPS = periodični sindrom povezan s receptorom faktora nekroze tumora.

Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8

Komplikacije obiteljske mediteranske vrućice

Najznačajnija dugoročna komplikacija je

  • Kronično bubrežno zatajenje uzrokovano nakupljanjem amiloidnog proteina u bubrezima

Do odlaganja amiloida može doći i u probavnom sustavu, jetri, slezeni, srcu, testisima i štitnjači.

FMF uzrokuje neplodnost ili spontani pobačaj u oko jedne trećine žena zbog stvaranja peritonealnih priraslica u zdjelici koje sprečavaju začeće. U žena s FMF, oko 20 do 30% trudnoća završava gubitkom ploda.

FMF povećava rizik od drugih upalnih poremećaja, kao što su ankilozantni spondilitis, vaskulitis povezan s imunoglobulinom A (IgA). (ranije Henoch-Schönleinova purpura), juvenilni idiopatski artritis, nodozni poliarteritis, Multipla skleroza, i Behçet-ova bolest (1).

Literatura

  • 1. Balcı-Peynircioğlu B, Kaya-Akça Ü, Arıcı ZS, et al: Comorbidities in familial Mediterranean fever: Analysis of 2000 genetically confirmed patients. Rheumatology (Oxford) 59(6):1372–1380, 2020. doi: 10.1093/rheumatology/kez410. PMID: 31598713

Dijagnoza

  • Klinička procjena

  • Gensko testiranje

Dijagnoza Obiteljske mediteranske vrućice uglavnom se klinički temelji na kriterijima Tel HaShomer (vidi tablicu Tel HaShomer kriteriji za dijagnozu Obiteljske mediteranske vrućice; 1), ali gensko testiranje je dostupno i osobito je korisno u procjeni atipičnih slučajeva. Međutim, trenutno dostupno gensko testiranje nije nepogrešivo. Neki bolesnici s fenotipski jasnom FMF imaju samo jedan mutirani gen ili su poneki bez očite mutacije MEFV gena. Oko 10 do 20% pacijenata koji zadovoljavaju dijagnostičke kriterije za FMF nemaju MEFV mutacije, što sugerira da epigenetski i okolišni čimbenici doprinose patogenezi bolesti (2).

Nespecifični nalazi su leukocitoza s neutrofilijom, ubrzana sedimentacija, povišen C reaktivni protein i fibrinogen. Proteinurija s više od 0,5 g bjelančevina u 24 sata ukazuje na bubrežnu amiloidozu.

Diferencijalna dijagnoza uključuje akutnu intermitentnu porfiriju, nasljedni angioedem s abdominalnim napadima, recidivirajući pankreatitis i druge nasljedne recidivirajuće vrućice.

Tel HaShomer kriteriji za dijagnozu Obiteljske mediteranske vrućice

* Za dijagnozu je potreban ≥ 1 glavni kriterij ili ≥ 2 manja kriterija.

† Tipični napadi su ponavljajući (najmanje 3 epizode iste vrste), febrilni (rektalna temperatura ≥ 38° C) i kratkog trajanja (12 sati do 3 dana).

‡ Nepotpuni napadi su bolni i ponavljaju se. Razlikuju se od tipičnih napada u 1 ili 2 značajke:

  • Temperatura je normalna ili < 38°C.

  • Napadaj traje duže ili kraće od tipičnog napadaja, ali ne kraće od 6 sati i ne traje duže od 1 tjedna.

  • Tijekom abdominalnih napada nema znakova peritonitisa.

  • Trbušni napadi su lokalizirani.

  • Artritis se javlja u zglobu koji nije kuk, koljeno ili gležanj.

Adapted from Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023

Veliki kriteriji

Tipični napadi†

  • Peritonitis (generalizirani)

  • Pleuritis (unilateralni) ili perikarditis

  • Monoartikularni artritis kuka, koljena ili gležnja

  • Samo groznica

Nepotpuninapadi‡ koji zahvaćaju abdomen

Mali kriteriji

Nepotpuni napadi‡ koji uključuju prsa, zglobove ili oboje

Bol u nogama povezana s naporom

Povoljan odgovor na liječenje kolhicinom

Literatura

  • 1. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023

  • 2. Booty MG, Chae JJ, Masters SL, et al: Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: Where is the second hit? Arthritis Rheum 60(6):1851–1861, 2009. doi: 10.1002/art.24569

Liječenje

Profilaktička peroralna primjena kolhicina od 0,6 mg dva puta dnevno (neki bolesnici lijek moraju uzimati 4 puta na dan, a drugima je dovoljna jedna dnevna doza) omogućuje potpunu remisiju ili značajno poboljšanje u 85% bolesnika. Ako napad ili subklinička upala perzistiraju, indicirano je povišenje doze kolhicina. U bolesnika koji nemaju učestale napade, a koji se postupno razvijaju, kolhicin se može započeti kod nastupa inicijalnih simptoma te tada započeti s peroralnom dozom od 0,6 mg svakog sata tijekom 4 sata, zatim svaka 2 sata tijekom 4 sata, a nakon toga svakih 12 sati tijekom 48 sati. Primjena kolhicina na vrhuncu napada vjerojatno neće biti djelotvorna. Za postizanje učinkovite profilakse djeci su često potrebne adultne doze. Široka primjena kolhicina u profilaksi dovela je do dramatičnog pada incidencije amiloidoze i posljedičnog zatajenja bubrega.

Kolhicin ne doprinosi povećanom riziku od neplodnosti i pobačaja u bolesnih žena, niti pokazuje teratogeni učinak kad se primjenjuje u trudnoći. Neučinkovitost kolhicina često je posljedica nesuradljivosti što se tiče redovitosti uzimanja lijeka, ali je zamijećena i povezanost između loše učinkovitosti i smanjene koncentracije kolhicina u cirkulirajućim monocitima.

Alternativne subkutane terapije kod izostanka učinka kolhicina uključuju anakinru 100 mg jednom dnevno, rilonacept 2,2 mg/kg jednom tjedno ili canakinumab 150 mg svaka 4 tjedna (1, 2).

Za ublažavanje boli ponekad su potrebni opijati, no potrebno ih je pažljivo primjenjivati kako bi se izbjegla ovisnost.

Literatura

Ključne točke
Politika privatnosti