Obiteljska mediteranska vrućica

Autor: Apostolos Kontzias, MD
Urednik sekcije: doc. prim. dr. sc. Joško Markić, dr. med.
Prijevod: Mirela Pavičić Ivelja, dr. med.

Obiteljska mediteranska vrućica je autosomno recesivno nasljedan poremećaj obilježen opetovanim izbijanjima vrućice i peritonitisom, ponekad praćen pleuritisom, kožnim promjenama, artritisom te vrlo rijetko i perikarditisom. Može se razviti amiloidoza bubrega dovodeći do zatajenja bubrega. Osobe s genetskim podrijetlom iz mediteranskog bazena su češće pogođene nego druge etničke skupine. Dijagnoza se temelji na kliničkoj slici, premda postoji i gensko testiranje. Profilaktička primjena kolhicina sprječava akutne napade kao i amiloidozu bubrega u većine bolesnika. Uz liječenje je prognoza izvrsna.

Obiteljska mediteranska vrućica (engl. familial mediterranean fever = FMF) je bolest ljudi koji potječu iz Sredozemlja, ponajprije Sefardskih Židova, sjevernoafričkih Arapa, Armenaca, Turaka, Grka i Talijana. Međutim, bolest se pojavila i kod dovoljnog broja drugih skupina (npr. Aškenazi Židova, Kubanaca, Belgijanaca) pa se ova dijagnoza ne može isključiti samo na osnovi porijekla. Oko 50% bolesnika ima ovu bolest u obiteljskoj anamnezi, najčešće u braće i/ili sestara.

Etiologija

Obiteljska mediteranska vrućica uzrokovana je

  • Mutacijama MEFV gena na kratkom kraku kromosoma 16

Mutacija se nasljeđuje autosomno recesivno. FMF mutacije uzrokuju dobitak funkcije, odnosno one daju novu ili pojačanu aktivnost proteinu, efektom doziranja gena (tj. više kopija abnormalnog gena uzrokuje veći učinak). MEFV gen normalno kodira protein pirin eksprimiran na cirkulirajućim neutrofilima.

Pirin je dio urođenog imunološkog sustava i štiti od bakterijskih toksina koji depolimeriziraju aktin i aktiviraju inflamasome. Bakterije koje proizvode takve toksine su primjerice Clostridium difficile,Burkholderia cenocepacia, i Vibrio cholerae (1). Pretpostavlja se kako je uloga pirina ublažiti upalni odgovor, moguće putem inhibicije aktivacije neutrofila i kemotaksije. Genske mutacije rezultiraju promjenama molekula pirina koje ne mogu inhibirati aktivaciju inflamasoma i samim time ni suprimirati manje, nepoznate okidače upale koji su inače pod kontrolom intaktnog pirina. Kliničke posljedice su spontana izbijanja upale u kojoj prevladavaju neutrofili, u trbušnoj šupljini i na drugim mjestima.

Literatura

  • 1. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ: Aktivacija inflammasoma Pyrina i RhoA signalizacija u autoinflamatornim bolestima FMF i HIDS. Nat Immunol 17(8):914–921, 2016. doi: 10.1038/ni.3457.

Simptomi i znakovi

Do početka manifestne bolesti obično dolazi između 5. i 15. godine, ali može i kasnije ili ranije u životu, čak i tijekom dojenačke dobi. Napadi nemaju pravilan obrazac ponavljanja. Obično traju 24 do 72 sata, ali mogu i duže. Učestalost varira od 2 napada tjedno do 1 napada godišnje (najčešće jednom u svakih 2 do 6 tjedana). Težina kliničke slike i učestalost se smanjuju u trudnoći i kod bolesnika s amiloidozom. Spontane remisije mogu trajati godinama.

Glavni simptom je vrućica, i do 40 °C, obično popraćena peritonitisom. U oko 95% bolesnika se javlja bol u trbušnoj šupljini (obično s početkom u jednom kvadrantu i širenjem na cijeli abdomen), koja kod svakog napada može biti različito jaka. Na vrhuncu napada obično dolazi do usporavanja peristaltike crijeva, nadutosti, defansa i reflektirane boli što se prilikom pregleda ne može razlikovati od perforacije šupljeg organa. Posljedično, neki su bolesnici podvrgnuti hitnoj laparotomiji prije nego što je postavljena točna dijagnoza. Kad je zahvaćen ošit, može doći do probadanja u prsima i boli u jednom ili oba ramena.

Druge manifestacije FMF uključuju akutni pleuritis (u 30%); artritis (u 25%) koji najčešće zahvaća koljeno, gležanj i kuk; osip potkoljenica sličan erizipelu te skrotalno oticanje i bol uzrokovani upalom tunike vaginalis testisa. Perikarditis se rijetko javlja. Pleuralni, sinovijalni i kožni simptomi FMF su različito učestali među različitim populacijama, a u SAD–u se javljaju rjeđe nego drugdje.

Usprkos izraženosti simptoma tijekom akutnih napada, većina se bolesnika oporavlja brzo i nemaju znakova bolesti sve do sljedeće atake.

Komplikacije obiteljske mediteranske groznice

Najznačajnija dugoročna komplikacija je

  • Kronično bubrežno zatajenje uzrokovano nakupljanjem amiloidnog proteina u bubrezima

Do odlaganja amiloida može doći i u probavnom sustavu, jetri, slezeni, srcu, testisima i štitnjači.

FMF uzrokuje neplodnost ili spontani pobačaj u oko jedne trećine žena uslijed stvaranja peritonealnih zdjeličnih priraslica koje sprečavaju začeće. U žena s FMF, oko 20 do 30% trudnoća završava u fetalni gubitak.

Dijagnoza

  • Klinička procjena

  • Gensko testiranje

Dijagnoza se uglavnom postavlja temeljem kliničke slike, no danas postoji gensko testiranje koje je od osobite koristi u procjeni atipičnih slučajeva. Međutim, trenutno dostupno gensko testiranje nije nepogrešivo. Neki bolesnici s fenotipski jasnom FMF imaju samo jedan mutirani gen ili su poneki bez očite mutacije MEFV gena.

Nespecifični nalazi su leukocitoza s neutrofilijom, ubrzana sedimentacija, povišen C reaktivni protein i fibrinogen. Proteinurija s više od 0,5 g bjelančevina u 24 sata ukazuje na bubrežnu amiloidozu.

Diferencijalna dijagnoza uključuje akutnu intermitentnu porfiriju, nasljedni angioedem s abdominalnim napadima, recidivirajući pankreatitis i druge nasljedne recidivirajuće vrućice.

Liječenje

Profilaktička peroralna primjena kolhicina od 0,6 mg dva puta dnevno (neki bolesnici lijek moraju uzimati 4×/dan, a drugima je dovoljna jedna dnevna doza) omogućuje potpunu remisiju ili značajno poboljšanje u 85% bolesnika. Ako napad ili subklinička upala perzistiraju, indicirano je povišenje doze kolhicina. U bolesnika koji nemaju učestale napade, a koji se postupno razvijaju, kolhicin se može započeti kod nastupa inicijalnih simptoma te tada započeti s peroralnom dozom od 0,6 mg svakog sata tijekom 4 sata, zatim primijeniti istu dozu dva puta u 4 sata, a nakon toga svakih 12 sati tijekom 48 sati. Primjena kolhicina na vrhuncu napada, čak i parenteralnim putem, vjerojatno neće biti djelotvorna. Za postizanje učinkovite profilakse djeci su često potrebne adultne doze. Široka primjena kolhicinau profilaksi dovela je do dramatičnog pada incidencije amiloidoze i posljedičnog zatajenja bubrega.

Kolhicin ne doprinosi povećanom riziku od neplodnosti i pobačaja u bolesnih žena, niti pokazuje teratogeni učinak kad se primjenjuje u trudnoći. Neučinkovitost kolhicina često je posljedica nesuradljivosti što se tiče redovitosti uzimanja lijeka, ali je zamijećena i povezanost između loše učinkovitosti i smanjene koncentracije kolhicina u cirkulirajućim monocitima.

Alternativne terapije kod izostanka učinka kolhicina uključuju anakinra 100 mg supkutano jednom dnevno, rilonacept 2,2 mg/kg supkutano jednom tjedno ili canakinumab 150 mg supkutano svaka 4 tjedna (1, 2).

Za ublažavanje boli iznimno su potrebni opijati, no potrebno ih je pažljivo primjenjivati kako bi se izbjeglo navikavanje.

Literatura

Ključne točke
Politika privatnosti