Rak cerviksa

Autori: Pedro T. Ramirez, MD
Gloria Salvo, MD
Urednik sekcije: prim. Boris Ujević, dr. med.
Prijevod: Luka Matak, dr. med.

Najčešći oblik karcinoma vrata maternice je rak pločastih stanica, dok je adenokarcinom rijeđi. Najčešći uzrok raka vrata maternice je infekcija humanim papilomavirusom. Cervikalna neoplastična promjena često je asimptomatska, a prvi simptom ranog raka vrata maternice najčešće je neredovito, postkoitalno vaginalno krvarenje. Do dijagnoze se dolazi probirnim Papanicolaou (Papa) testom i biopsijom. Određivanje stadija je kliničko, u kombinaciji sa slikovnim i patološkim rezultatima kada su dostupni. Liječenje ranog stadija bolesti je kirurško dok su zračenje i kemoterapija rezervirani za lokalno uznapredovale stadije bolesti. Uznapredovala tumorska bolest s udaljenim metastazama najčešće se liječi samo kemoterapijom.

Rak vrata maternice po učestalosti zauzima 3. mjesto među ginekološkim neoplazijama i 8. mjesto među svim neoplazijama u ženskoj populaciji u SAD–u. Medijan zahvaćene dobi je 50 godina, a pretežno zahvaća dobnu skupinu od 35 do 44 godine. Nacionalni institut za rak SAD-a procjenjuje da je 2021. bilo 14 480 novih slučajeva invazivnog raka vrata maternice i 4 290 smrtnih slučajeva (1). Širom svijeta, pojavnost i smrtnost od raka vrata maternice veći su u zemljama s niskim ili srednjim prihodima. Stope su najviše u podsaharskoj Africi. Među ženama, to je najčešći rak u 23 zemlje i vodeći uzrok smrti od raka u 36 zemalja (2).

Čimbenici rizika za rak vrata maternice obuhvaćaju

  • Infekciju humanim papilomavirusom (HPV)

  • Cervikalna intraepitelna neoplazija

  • Povećana potencijalna izloženost spolno prenosivim bolestima (npr. rana dob prve spolne aktivnosti ili prvog poroda, više spolnih partnera, visokorizični spolni partneri)

  • Povijest vulvarne ili vaginalne skvamozne intraepitelne neoplazije ili raka

  • Analnu intraepitelnu neoplaziju

  • Uzimanje oralnih kontraceptiva

  • Pušenje cigareta

  • Imunodeficijencije

Prekursor raka vrata maternice je cervikalna intraepitelna neoplazija (CIN). Velika većina slučajeva CIN-a i invazivnog raka vrata maternice uzrokovana je dugotrajnom infekcijom humanim papiloma virusom (HPV), a prenosi se uglavnom spolnom aktivnošću. Većina (70%) prekanceroznih i invazivnih bolesti može se izravno pripisati HPV tipovima 16 ili 18. Međutim, 99% uzoraka raka vrata maternice sadrži DNK visokorizičnog HPV genotipa (3, 4). Učestalost raka vrata maternice smanjivala se tijekom posljednjih nekoliko desetljeća zbog cijepljenja protiv HPV-a, probira raka vrata maternice i liječenja CIN-a.

Literatura

  • 1. National Cancer Institute: Cancer Stat Facts: Cervical Cancer.

  • 2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al: Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 71 (3):209–249, 2021. doi: 10.3322/caac.21660 Epub 2021 Feb 4.

  • 3. Joste NE, Ronnett BM, Hunt WC, et al: Human papillomavirus genotype-specific prevalence across the continuum of cervical neoplasia and cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 24 (1): 230–240, 2015. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-14-0775

  • 4. Walboomers JMM, Jacobs MV, Manos MM, et al: Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 189 (1):12–19, 1999. doi: 10.1002/(SICI)1096-9896(199909)189:1<12::AID-PATH431>3.0.CO;2-F

Patologija

Patologija raka vrata maternice

Cerviks se sastoji od strome i epitela. Egzocerviks strši u vaginu i obložen je pločastim epitelom. Endocerviks (kanal koji prolazi od unutarnjeg u vanjsko ušće) je obložen cilindričnim epitelom. Gotovo svi karcinomi grlića maternice nastaju u zoni transformacije koja okružuje vanjsko ušće. Zona transformacije je područje pločaste metaplazije između izvorne i novonastale skvamokolumnarne granice (1).

Cervikalna intraepitelna neoplazija (CIN) se dijeli na:

  • 1: Blaga displazija cerviksa

  • 2: Umjerena displazija

  • 3: Teška displazija i karcinom in situ

CIN III neće spontatno regredirati stoga ako se ne liječi, može tijekom mjeseci ili godina penetrirati kroz bazalnu membranu, postajući invazivni karcinom.

Oko 80 do 85% svih oblika raka vrata maternice su karcinomi pločastih stanica. Sarkomi i neuroendokrini tumori malih stanica su rijetki.

Invazivni rak vrata maternice širi se direktno u okolna tkiva ili limfnim putevima u zdjelične i paraaortalne limfne čvorove. Hematogeni put širenja također je moguć, ali rijedak.

Ako se rak vrata maternice širi na zdjelične ili para-aortne limfne čvorove, prognoza je lošija, a time su narušeni položaj i veličina eventualnog polja zračenja.

Referenca

  • 1. Bhatla N, Aoki D, Sharma DN, et al: Cancer of the cervix uteri: 2021 update. Int J Gynaecol Obstet  155 Suppl 1:28-44, 2021. doi: 10.1002/ijgo.13865

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi raka vrata maternice

Rani rak vrata maternice može biti asimptomatski. Kada se simptomi pojave najčešće se manifestiraju kao neredovita vaginalna krvarenja nastala postkoitalno ili spontano, između menstrualnih krvarenja. Spontano krvarenje najčešće se javlja kod većih tumorskih masa koje mogu izazvati iscjedak neugodna mirisa ili zdjeličnu bol. Opstruktivna uropatija, bolovi u leđima i edemi donjih ekstremiteta uslijed opstrukcije limfnih puteva povezani su s uznapredovalim rakom vrata maternice.

Pregled zdjelice može otkriti egzofitični nekrotični tumor vrata maternice. Međutim, većina karcinoma vrata maternice ne može se vidjeti bez izravnog pregleda, često s povećanjem.

Dijagnoza

Dijagnoza raka vrata maternice

  • Papanicolaou (PAPA) test

  • Biopsija

Rak vrata maternice može se dijagnosticirati tijekom rutinskog ginekološkog pregleda. Uzima se u obzir kod žena sa:

  • Vidljivim lezijama vrata maternice

  • Nenormalnim vaginalnim krvarenjima

Rak vrata maternice obično se dijagnosticira kada se cervikalna citologija i/ili HPV testiranje otkriju abnormalnosti. Cervikalna citologija je standardizirana (vidi tablicu Bethesda klasifikacija cervikalne citologije [1]). Daljnja obrada je indicirana ako su nađene atipične ili zloćudne stanice, osobito u žena s rizikom. Kolposkopija: pretraga rodnice i vrata maternice pod povećalom (npr. kod identificiranja mjesta za biopsiju) Ako nalaz biospije i kiretaže nije valjan potrebno ja napraviti konusnu biopsiju kod koje se odstranjuje tkivo vrata maternice u obliku stošca električnom omčom (LLETZ), laserom ili hladnim nožem.

Karcinom cerviksa

Kolposkopija cerviksa (centralno) u pacijentice s cervikalnom intraepitelijalnom neoplazijom (CIN) 1. Zahvaćeno prekancerozno područje je blago napuhano s diskoloracijom oko cervikalnog otvora u sredini.

SCIENCE PHOTO LIBRARY

Elektrokirurška ekscizija petljom (LEEP)

U elektrokirurškoj eksciziji petljom (LEEP) komad tkiva se uklanja tankom žicom koja provodi električnu struju. LEEP može biti korišten kako bi se dobio komadić tkiva za biopsiju ili u svrhu odstranjenja abnormalnog tkiva kao primjerice ranog stadija raka.

Bethesda klasifikacija cervikalne citologije

Kategorija

specifičnosti

Komentar

*Treba navesti primjenu automatiziranog uređaja za skeniranje, kao i pomoćne testove (npr. HPV) i njihove rezultate.

‡Ako nema dokaza o neoplaziji stanica, kliničari bi trebali navesti da je uzorak negativan na intraepitelnu leziju ili malignitet ili negativan u općoj kategorizaciji.

††HPV infekcijom uzrokovane stanične promjene—prije nazivane koilocitoza, koilocitnom atipijom i kondilomatoznom atipijom—uključeni se u skupinu pločastih intraepitelnih lezija niskog stupnja.

CIN = intraepitelna neoplazija vrata maternice; CIS = karcinom in situ; HPV = humani papiloma virus; IUD = intrauterini uložak; NOS = koji nije drugačije specificiran.

Prilagođeno iz Bethesda sustava 2014. godine, National Institutes of Health.

Vrsta uzorka

Konvencionalni (Papanicolaou [Papa]), citologija temeljena na prezervaciji uzorka u tekućini ili drugi

Bilježi se vrsta testa

Primjerenost uzorka

Zadovoljava za interpretaciju

Opisuje se bilo koji od pokazatelja kvalitete (npr.prisutnost ili odsutnost dijelova transformacijske zone ili endocerviksa, upala ili krv koja dijelom zamagljuje sliku)

Nezadovoljavajuć za ocjenu (odbijen i neobrađen)

Navesti razlog

Nezadovoljavajuć za ocjenu, ali obrađen i ocijenjen

Navesti razlog

Opća podjela (izborno)

Negativan za intraepitelne lezije ili rak

Patološke promjene epitelnih stanica

Ostali nalazi

Nalazi se navode ili opisuju

Tumačenje negativnih (ne–zloćudnih) promjena‡

organizmi

Mogući nalazi obuhvaćaju slijedeće

  • Trichomonas vaginalis

  • Gljive koje morfološki odgovaraju Candida sp

  • Promjena vaginalne flore upućuje na bakterijsku vaginozu

  • Bakterije morfološki slične Actinomyces sp

  • Stanična promjene povezane s herpes simplex virusom

  • Stanična promjene povezane sa citomegalovirusom

Ne-neoplastične promjene (opis je opcionalan)

Mogući nalazi obuhvaćaju sljedeće:

  • Ne-neoplastične stanične promjene (pločasta metaplazija, keratotske promjene, tubularna metaplazija, atrofija ili promjene udružene sa trudnoćom)

  • Reaktivne stanične promjene povezane s upalom (limfocitni cervicits), zračenjem ili uporabom IUD-a

  • Status žljezdanih stanica nakon histerektomije.

Tumačenje patoloških nalaza epitelnih stanica

Pločaste stanice

Mogući nalazi obuhvaćaju sljedeće:

  • Atipične skvamozne stanice neodređenog značenja (ASC-US)

  • Atipične skvamozne stanice, ne može se isključiti HSIL (ASC-H)

  • Intraepitelna lezija pločastih stanica niskog stupnja ( LSIL), koja obuhvaća HPV† infekcije ili umjerenu displaziju (CIN 1)

  • Intraepitelna lezija pločastih stanica visokog gradusa (HSIL) koja obuhvaća umjerenu (CIN 2) i tešku displaziju (CIN 3 / CIS); navesti da li lezija ima karakteristike koje ukazuju na invaziju

  • Rak pločastih stanica

Žljezdane stanice

Mogući nalazi obuhvaćaju sljedeće:

  • Atipične stanice: endocervikalnog, endometralnog, izvanmaterničnog, neodređenog porijekla

  • Atipične stanice: endocervikalnog, endometralnog, izvanmaterničnog, neodređenog porijekla

  • Adenokarcinom in situ: Endocervikalni

  • Adenokarcinom: Endocervikalni, endometralni, izvanmaternični ili NOS)

Tumačenje drugih patoloških nalaza

Endometralne stanice (u žene >45 god.)

Navesti da li je uzorak negativan na intraepitelnu pločastu leziju

Ostale vrste raka

—

Navodi se tip

Utvrđivanje stadija bolesti (engl. staging; stupnjevanje)

Stadiranje raka vrata maternice doživjelo je veliku reviziju 2018. Prethodni sustav određivanja stadija FIGO 2009 dopuštao je samo klinički pregled, biopsiju vrata maternice i nekoliko dodatnih testova za određivanje stadija. Sustav stadija FIGO 2018 omogućuje, kada je dostupno, presječno snimanje (npr. ultrazvučno snimanje, CT, MR, pozitronska emisijska tomografija [PET], PET-CT, MR-PET) i rezultate kirurške patologije za dopunu kliničkih nalaza u svim stadijima. Rezultati snimanja i patologije su opcionalni jer mogu biti nedostupni u zemljama s niskim i srednjim dohotkom, gdje je rak vrata maternice češći (2, 3, 4).

Ostale promjene u sustavu rasporeda za 2018. uključuju sljedeće:

  • Horizontalno širenje tumora više se ne smatra dijelom stadija IA1 i IA2.

  • Stadij I podijeljen je u 3 podskupine prema veličini tumora (IB1 < 2 cm, IB2 2 do < 4 cm i IB3 ≥ 4 cm) umjesto u 2 podskupine (stadiji IB1 i IB2, koji su koristili samo 4 cm kao graničnu vrijednost) .

  • Status limfnih čvorova sada je dio sustava staginga. Pozitivni zdjelični čvorovi sada su stadij IIIC1, a pozitivni paraortalni čvorovi stadij IIIC2. Mikrometastaze u limfnim čvorovima smatraju se pozitivnima; međutim, te izolirane tumorske stanice ne mijenjaju stadij u III, ali ih treba zabilježiti. Ako se slikovnim studijama limfni čvorovi klasificiraju kao pozitivni, stadiju se dodaje "r" (npr. IIIC1r, IIIC2r); ako su rezultati patologije klasificirani kao pozitivni, dodaje se "p" (IIIC1p, IIIC2p [2, 3, 4]).

Ako je stadij >IA2, potrebno je učiniti CT ili MR trbušne šupljine i zdjelice kako bi se opisala veličina tumora, zahvaćenost parametrija, rodnice i/ili limfnih čvorova. PET / CT se koristi za određivanje proširenosti bolesti izvan vrata maternice. Ako PET/CT, MRI ili CT nisu dostupni, a klinički je indicirano, cistoskopija, sigmoidoskopija i intravenska urografija mogu se upotrijebiti za određivanje stadija bolesti.

FIGO Kliničko Stupnjevanje Raka Vrata Maternice

STADIJ

OPIS

* Slike i patologija, ako su dostupni, mogu se koristiti za dopunu kliničkih nalaza pri određivanju veličine i proširenosti tumora u svim stadijima. Patološki nalazi zamjenjuju slikovne i kliničke nalaze. * Dubinu invazije treba mjeriti od baze epitela (površinskog ili žlijezdanog) od kojeg je nastala.

Zahvaćenost vaskularnog prostora (venskog ili limfnog) ne bi trebala promijeniti stadij. Lateralno proširenje lezije više se ne razmatra.

‡ Trebalo bi dodati oznaku r (imaging) i/ili p (patologija) kako bi se označile metode koje se koriste za dodjelu stadija IIIC (npr. stadija IIICp). Uvijek treba dokumentirati vrstu slikovne ili patološke tehnike koja se koristi. Ako je stupanj u nedoumici, treba dodijeliti niži stupanj.

Based on Bhatla N, Aoki D, Sharma DN, et al: Cancer of the cervix uteri: 2021 update. Int J Gynaecol Obstet  155 Suppl 1:28-44, 2021. doi: 10.1002/ijgo.13865.

I

Karcinom ograničen na cerviks (treba isključiti proširenje na tijelo maternice)

  • IA

Karcinom je dijagnosticiran samo mikroskopom s najvećom dubinom invazije ≤ 5 mm*

  • IA1

Izmjereni prodor u stromu ≤ 3 mm u dubinu

  • IA2

Izmjereni prodor u stromu > 3 mm a ≤ 5 mm u dubinu

  • IB†

Izmjerena najdublja invazija > 5 mm (tj. dublja od stadija IA) s lezijom ograničenom na cerviks†

  • IB1

Lezije > 5 mm u dubinu i ≤ 2 cm u najvećem promjeru

  • IB2

Lezije > 2 cm i ≤ 4 cm u najvećoj dimenziji

  • IB3

Lezije > 4 cm u najvećoj dimenziji

II

Širenje izvan vrata maternice, ali ne na zid zdjelice ili donju trećinu rodnice

  • IIA

Zahvaćenost gornje 2/3 rodnice, bez zahvaćenosti parametrija

  • IIA1

Tumor ≤ 4 cm u najvećoj dimenziji

  • IIA2

Tumor > 4 cm u najvećoj dimenziji

  • IIB

Zahvaćenost parametrija, ali ne i zdjeličnog zida

III

Proširenost na zid zdjelice i/ili zahvaćanje donje trećine rodnice i/ili uzrokovanje hidronefroze ili nefunkcionalnosti bubrega i/ili zahvaćanja zdjeličnih i/ili paraaortalnih limfnih čvorova

  • IIIA

Širenje izvan donje trećine rodnice, bez zahvaćanja zida zdjelice

  • IIIB

Širenje na zid zdjelice uzrokujući i/ili hidronefrozu ili nefunkcionalnost bubrega

  • IIIC‡

Zahvaća zdjelične i/ili paraaortne limfne čvorove, bez obzira na veličinu i proširenost tumora (s oznakama r i p)‡

  • IIIC1

Metastaze u limfnim čvorovima zdjelice

  • IIIC2

Metastaze u paraaortalnim limfnim čvorovima

IV

Proširenost izvan male zdjelice ili zahvaćanje sluznice mokraćnog mjehura ili rektuma.

  • IVA

Invadira okolne organe

  • IVB

Širi se na udaljene organe

Kada slikovne metode ukazuju da su zdjelični ili paraaortalni limfni čvorovi jako povećani (>2 cm), ponekad je indicirana kirurška eksploracija retroperitoneuma. Njegova jedina svrha je ukloniti povećane limfne čvorove, tako da radioterapija može biti preciznija i učinkovitija.

Literatura

  • 1. Nayar R, Wilbur DC: Papa test i Bethesda 2014. Cancer Cytopathology, 123: 271–281, 2015.

  • 2. Bhatla N, Berek JS, Cuello Fredes M, et al: Revised FIGO Staging for Carcinoma of the Cervix Uteri. Int J Gynaecol Obstet 145 (1):129–135, 2019. doi: 10.1002/ijgo.12749 Epub 2019 Jan 17.

  • 3. Bhatla N, Berek JS, Cuello Fredes M, et al: Corrigendum to “Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix uteri” [Int J Gynecol Obstet 145(2019) 129–135]. First published: 01 October 2019. doi: 10.1002/ijgo.12969

  • 4. Bhatla N, Aoki D, Sharma DN, Sankaranarayanan R: Cancer of the cervix uteri. Int J Gynaecol Obstet 143 Suppl 2:22–36, 2018. doi: 10.1002/ijgo.12611

Prognoza

Prognoza raka vrata maternice

Najčešći histološki tipovi raka vrata maternice (karcinom pločastih stanica, adenokarcinom) obično metastaziraju na udaljena mjesta samo kada je rak lokalno uznapredovao ili se ponavlja. Stopa petogodišnjg preživljenja po stadijima iznosi:

  • Stadij I: 80 do 90%

  • Stadij II: 60 do 75%

  • Stadij III: 30 do 40%

  • Stadij IV: 0 do 15%

Gotovo 80% recidiva se manifestira unutar 2 god.

Loši prognostički čimbenici su

  • Zahvaćenost limfnih čvorova.

  • Veličina i volumen velikog tumora

  • Duboka zahvaćenost strome vrata maternice

  • Zahvaćenost parametrija

  • Limfovaskularna invazija (LVSI)

  • Histologija tumora koja ne potječe od pločastog epitela

Liječenje

Liječenje raka vrata maternice

  • Samo kirurški zahvat za mikroinvazivne bolesti

  • Odstranjenje tumora ili radioterapija ako nema zahvaćenosti parametrija ili okolnih organa

  • Radioterapija i kemoterapija ako postoji zahvaćenost parametrija ili okolnih organa

  • Kemoterapija za metastatske promjene i recidiv bolesti

Liječenje raka vrata maternice sastoji se od kirurškog liječenja, radioterapije i kemoterapije. Kombinacija radioterapije i kemoterapije može se primjeniti kod pacijentica koje ne mogu podnijeti kirurški zahvat.

Stadij IA1 (bez LVSI)

Liječenje uključuje

  • Konizaciju ili jednostavnu histerektomiju

Mikroinvazivni rak vrata maternice koji se definira se kao stadij IA1 po FIGO klasifikaciji, bez limfovaskularne invazije, ima <1% rizik od metastaziranja u limfne čvorove i može se liječiti konizacijom hladnim nožem te pomoću LLETZ-a i lasera. Konizacija je primjerena za pacijentice koje su zainteresirane za očuvanje plodnosti. Konizacija nožem čuva granice za procjenu patologije, ali se ne može uvijek koristiti.

Jednostavnu histerektomiju je indicirano učiniti kod pacijentica koje su završile reproduktivnu funkciju ili kod kojih su rubovi konizata pozitivni. Ako su rubovi pozitivni, treba razmotriti mapiranje sentinel limfnih čvorova (SLN), a ako su pacijenti zainteresirani za očuvanje plodnosti, ponovna konizacija je alternativa.

Označavanje limfnog čvora čuvara (SNL) kod raka vrata maternice

Mapiranje sentinelnih limfnih čvorova (SLN) alternativa je potpunoj limfadenektomiji zdjelice za bolesnice s ranim stadijem (IA1 s invazijom limfovaskularnog prostora, IB1, IB2 ili IIA1) raka vrata maternice (1) jer samo 15 do 20% ovih bolesnika ima pozitivne čvorove. Mapiranje SLN stoga smanjuje broj potpunih limfadenektomija zdjelice, koje mogu imati štetne učinke (npr. limfedem, oštećenje živaca).

Za izolaciju SLN, plava boja ili tehnecij-99 (99Tc) se izravno ubrizgavaju u vrat maternice, najčešće na 3 i 9 sati. Tijekom operacije, limfni čvorovi čuvari se identificiraju izravnom vizualizacijom plave boje, kamerom za otkrivanje fluorescencije ICG-a ili pomoću gama sonde za otkrivanje 99Tc. Limfni čvorovi čuvari obično su smješteni medijalno od vanjskih ilijačnih krvnih žila, ventralno u odnosu na unutarnju ilijačnu arteriju i u gornjem dijelu opturatorne jame.

Ultrastaging svih čvorova čuvara radi se u svrhu otkrivanja mikrometastaza. Bilo koji sumnjivi čvor mora biti uklonjen bez obzira na označavanje čvorova čuvara. Ako se ne uspije označiti limfni čvor čuvar u pojedinoj strani zdjelice, potrebno je napraviti limfadenektomiju te strane zdjelice. U 2018 FIGO staging sustavu, samo makrometastaze i mikrometastaze se uzimaju u obzir kada se slučajevi klasificiraju kao IIIC; izolirane tumorske stanice ne mijenjaju stadij, smatraju se pN0.

Stopa otkrivanja limfnog čvora čuvara najbolja je za tumore <2 cm.

Prisutnost limfovaskularne invazije

Za stadij IA1 s LVSI ili stadij IA2 preporučeni tretmani uključuju

  • Radikalna histerektomija s obostranom limfadenektomijom zdjelice (sa ili bez SLN označavanja)

  • Vanjska radioterapija s brahiterapijom

Kriteriji za radijacijsku terapiju nakon radikalne histerektomije

Kristeriji korišteni u određivanju potrebe za zračenjem zdjelice s kemoterapijom nakon radikalne histerektomije uključuju sljedeće (vidi tablicu Sedlis kriteriji za vanjsko zračenje zdjelice nakon radikalne histerektmije):

  • Prisutnost limfovaskularne invazije

  • Dubina invazije

  • Veličina tumora

Bolesnice s kombinacijom čimbenika rizika, kao što su velika veličina tumora (> 4 cm), duboka (> 1/3) invazija strome i/ili invazija limfovaskularnog prostora (LVSI), imaju rizik od recidiva i smrti do 30 % samo nakon operacije (2, 3).

Čimbenici rizika poput pozitivnih rubova i/ili patološki potvrđenih pozitivnih limfnih čvorova u zdjelici i/ili mikroskopske zahvaćenosti parametrija smatraju se većim rizikom. U randomiziranom ispitivanju, procijenjene 4-godišnje stope preživljenja za pacijentice sa stadijem IB raka vrata maternice i faktorima visokog rizika bile su 81% za one liječene kombiniranom kemoterapijom i terapijom zračenjem i 71% za one liječene samo terapijom zračenjem (4, 5).

Sedlis kriterij za vanjsko zračenje zdjelice nakon radikalne histerektomije *

Limfovaskularna invazija

Invazija strome

Veličina tumora (cm)†

* Kriteriji se primjenjuju kod pacijentica sa negativnim limfnim čvorovima, negativnim rubovima i bez zahvaćenosti parametrija

†Veličina se određuje kliničkom palpacijom.

Based on Sedlis A, Bundy BN, Rotman MZ, et al: A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol 73, 177–183, 1999.

+

Duboka trećina

Bilo koja

+

Srednja trećina

≥ 2

+

Površinska trećina

≥ 5

−

Srednja ili duboka trećina

≥ 4

Stadiji IB1, IB2 i IIA1

Za stadij IB1, IB2 i IIA1 raka vrata maternice, standardna preporuka je

  • Radikalna histerektomija s obostranom limfadenektomijom zdjelice (sa ili bez SLN označavanja)

Radikalna histerektomija odnosi se na odstranjenje maternice, (uključujući vrat), parametrija i sakrouterinih ligamenta, proksimalne trećine rodnice (u duljini 1 do 2 cm) i zdjeličnih limfnih čvorova Querleu & Morrow klasifikacija opisuje 4 osnovne vrste radikalne histerektomije, s nekoliko podtipova koji uzimaju u obzir paracervikalnu limfadenektomiju i očuvanje hipogastričnog pleksusa i (1).

Rezultati randomiziranog ispitivanja (7) pokazalo je da je minimalno invazivna kirurgija (laparoskopija ili robotski potpomognuta laparoskopija) rezultirala nižom ukupnom stopom preživljenja i višom stopom recidiva od totalne abdominalne radikalne histerektomije. Stoga se kao odgovarajući pristup preporučuje otvorena radikalna histerektomija.

Kada se pacijenti ne smatraju idealnim kandidatima za operaciju zbog komorbiditeta, druga valjana opcija je vanjska radijacija zdjelice i brahiterapija sa ili bez istodobne kemoterapije na bazi platine.

Druga mogućnost liječenja je radikalna histerektomija i bilateralna zdjelična limfadenektomija (sa ili bez paraaortalne limfadenektomije), ponekad s adjuvantnom terapijom zračenjem (vidi tablicu Sedlisovi kriteriji za vanjsko zračenje zdjelice nakon radikalne histerektomije).

Ukoliko se intraoperativno uoči širenje bolesti izvan cerviksa, operaciju je potrebno završiti i indicirano je postoperativno zračenje i kemoterapija kako bi se spriječio povratak bolesti (8).

Stadiji IB3, IIA2, IIB, III i IVA

Standardna terapija za stadije IB3, IIA2, IIB, III i IVA raka je

  • Terapija vanjskim zračenjem zdjelice s brahiterapijom i istodobnom kemoterapijom na bazi platine

Kako bi odredili opseg polja zračenja, kliničari mogu procijeniti širenje na paraaortalne limfne čvorove klinički (CT abdomena i/ili MRI) ili kirurški (zdjelična i paraaortalna limfadenektomija). U randomiziranoj studiji, onkološki ishodi nisu se značajno razlikovali u bolesnika sa stadijem IIB do IVA postavljenim klinički u usporedbi s onima koji su postavljeni kirurški prije kemozračenja. U ovoj studiji, laparoskopsko određivanje stupnja pokazalo se sigurnim, nije odgodilo primarno liječenje i rezultiralo je povećanjem stupnja u 33% bolesnica s lokalno uznapredovalim rakom vrata maternice (9).

Kada je rak ograničen na vrat maternice i / ili zdjelične limfne čvorove, standardna preporuka je

  • Radioterapija vanjskim snopom zračenja nakon koje slijedi brahiterapija (lokalni radioaktivni implantati, najčešće cezij) vrata maternice

Radioterapija može uzrokovati akutne komplikacije (npr. radijacijski proktitis i cistitis) i, povremeno, kasne komplikacije (npr. stenoza rodnice, crijevna opstrukcija, rektovaginalna i vezikovaginalna fistula).

Kemoterapija se često daje u kombinaciji sa radioterapijom da bi tumor učinila osjetljivijim na zračenje.

Premda se rak stadija IVA obično u početku liječi zračenjem, u obzir dolazi i egzanteracija (odstranjenje svih organa) zdjelice. Ako nakon zračenja zaostane tumor, ali je ograničen na središnji dio zdjelice, indicirana je egzanteracija koja može biti terapijska u 40% pacijentica Postupak može uključivati kontinentnu ili inkontinentnu urostomu, nisku prednju anastomozu rektuma bez, i sa kolostomom, prekrivanje dna zdjelice omentumom (J–režanj) i rekonstrukciju rodnice miokutanim režnjevima m. gracilisa ili m. rectus abdominisa.

Stadij IVb i recidiv

Kemoterapija je primarni oblik liječenja ovog stadija bolesti. Stope odgovora su oko 48%.

U nedavnom istraživanju, dodavanje bevacizumaba kombiniranoj kemoterapiji (cisplatina i paklitaksel ili topotekan i paklitaksel) rezultiralo je poboljšanjem prosječnog ukupnog preživljenja za 3,7 mjeseci u bolesnika s recidivirajućim, perzistirajućim ili metastatskim rakom vrata maternice (10).

Metastaze izvan polja zračenja bolje odgovaraju na kemoterapiju od prethodno zračenog tumora ili metastaza u zdjelici.

Kliničari bi trebali razmotriti testiranje na popravak mismatcha (MMR) i mikrosatelitnu nestabilnost (MSI), ekspresiju PD-L1 (programirana stanična smrt-ligand 1) i/ili NTRK fuzija gena ako pacijentice imaju recidivirajući, progresivni ili metastatski rak vrata maternice. Rezultati mogu pomoći u predviđanju odgovora na imunoterapije kao što su PD-L1 inhibitori.

U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju, dodavanje pembrolizumaba kemoterapiji poboljšalo je preživljenje bez progresije bolesti i ukupno preživljenje u bolesnica s perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim rakom vrata maternice (11).

Kirurgija za očuvanje plodnosti

Radikalna trahelektomija je metoda izbora liječenja pacijentica s ranim stadijem raka vrata maternice (IA1 bez LVSI, IA2, IB1) koje žele očuvati reproduktivnu funkciju.

Kirurško liječenje raka grlića maternice ne uključuje ooforektomiju osim ako se jajnici ne čine abnormalnima. U mladih pacijentica koje su podvrgnute operaciji, očuvanje jajnika je posebno važno kako bi se izbjegla preuranjena menopauza. Prije zračenja zdjelice, jajnici se mogu pomaknuti izvan polja zračenja (ooforopeksija) kako bi se izbjeglo izlaganje toksičnim tvarima. Bolesnice treba savjetovati o prednostima očuvanja funkcije jajnika u odnosu na rizik od mogućih metastaza u jajnicima. U studiji s 3471 pacijenticom koja je imala stadij IB do IIB raka vrata maternice liječenom radikalnom histerektomijom, rak je metastazirao u jajnike u 1,5% pacijentica (12). Metastaze jajnika bile su češće kod bolesnica s adenokarcinomom (5,31%) nego kod onih s karcinomom skvamoznih stanica (0,79%).

Kirurške opcije za prezervaciju maternice uključuju:

  • Radikalna trahelektomija s procjenom čvorova

  • Konizacija

U navedenom postupku odstrane se vrat maternice, parametrija, gornja 2 cm rodnice te zdjelični limfni čvorovi. Preostali dio maternice fiksira se za rodnicu čuvajući na taj način reproduktivnu funkciju. Opisani postupak metoda je liječenja kod slijedećih pacijentica:

  • Histološki podtipovi kao što su rak pločastih stanica, adenokarcinom ili adenoskvamozni karcinom.

  • Stadij IA1 / gradus 2 ili 3 s vaskularnom invazijom

  • Stadij IA2

  • Stadij IB1

Zahvaćenost proksimalnog dijela vrata maternice i cervikoistmičnog prijelaza treba odrediti pomoću MR-a prije započinjanja kirurškog liječenja. Stopa recidiva i stopa smrtnosti su slične kod radikalne histerektomije u usporedbi s radikalnom trahelektomijom. Trudnoću kod pacijentica sa prethodnom trahelektomijom treba dovršiti carskim rezom. Nakon radikalne trahelektomije, stopa fertiliteta se kreće od 50 do 70%, a stopa recidiva je oko 5 do 10%.

Kirurško određivanje stadija bolesti može se napraviti laparotomijskim, laparoskopskim ili robotski-asistiranim putem. Postojala je zabrinutost oko sigurnosti radikalne trahelektomije korištenjem minimalno invazivnih pristupa (laparoskopija ili operacija uz pomoć robota) u usporedbi s laparotomijom. U jednoj retrospektivnoj studiji pacijenata s ranim stadijem raka vrata maternice (≤ 2 cm), laparotomija u usporedbi s minimalno invazivnim pristupima imala je usporedive 4,5-godišnje stope preživljenja bez bolesti (13).

Za bolesnice s niskorizičnim ranim stadijem raka vrata maternice, konizacija s procjenom zdjeličnih čvorova može biti alternativa radikalnoj trahelektomiji. U prospektivnoj studiji s jednim krakom, konzervativni kirurški zahvat (konizacija vrata maternice ili jednostavna histerektomija s procjenom čvorova) čini se sigurnim i izvedivim u žena s ranim stadijem raka vrata maternice niskog rizika; 2-godišnja stopa recidiva bila je 3,5% (14). Studije za određivanje optimalnog tretmana za bolesnice s ranim stadijem raka vrata maternice su u tijeku.

Prospektivna studija koja je u tijeku (CONTESSA) procjenjuje ulogu neoadjuvantne kemoterapije nakon koje slijedi operacija koja štedi plodnost kod pacijenata koji imaju tumore od 2 do 4 cm i koji žele očuvati plodnost.

Literatura

Prevencija

Prevencija karcinoma cerviksa

Testovi probira

Rutinski probir raka vrata maternice učinkovito otkriva preinvazivnu bolest i rani stadij bolesti te smanjuje učestalost raka vrata maternice i stopu smrtnosti.

Testovi probira za rak vrata maternice

  • Testiranje na HPV visokog rizika

  • Papa test (cervikalna citologija)

Ako Papa i HPV testovi nisu dostupni (npr. u uvjetima s ograničenim resursima), vizualni pregled cerviksa nakon primjene octene kiseline ili Lugol joda alternativna je metoda probira.

U 2020. godini, American Cancer Society guidelines (ACS) je izdao nove smjernice za probir raka vrata maternice kako slijedi (1):

  • Probir bi trebao započeti u dobi od 25 godina, a ne u dobi od 21 godine.

  • Ako je dostupno primarno testiranje na humani papiloma virus (HPV), trebalo bi ga započeti u dobi od 25 godina, a ne u dobi od 30 godina i provoditi ga svakih 5 godina; citologija (npr. Papa test) nije potrebna.

  • Ako primarno testiranje na HPV nije dostupno, kotestiranje s Papa i HPV testom treba raditi svakih 5 godina ili Papa test treba raditi svake 3 godine.

  • Za osobe starije od 65 godina smjernice ostaju iste: testiranje se prekida ako je odgovarajući niz prethodnih testova bio normalan tijekom prethodnih 10 godina; testiranje treba nastaviti ako žene nisu imale odgovarajuće normalne rezultate testa ili započeti ako prethodno nisu bile pregledane.

Kod žena koje su histerektomirane zbog bolesti koja nije zloćudna i koje su imale uredan PAPA nalaz, rutinski probir nije indiciran.

Probir za rak vrata maternice

Dobna skupina

ACS 2020 Recommendations*

Preporuke

* Based on the American Cancer Society 2020 guidelines for cervical cancer screening.

† Za primarni probir treba koristiti test koji je odobrila FDA za primarno HPV testiranje.

Prijedlog ACOG-a za zaustavljanje probira kod žena> 65 ako su bila 3 negativna Papa testa u nizu ili 2 uzastopce negativna HPV rezultata uz to, u posljednjih 10 godina, s najnovijim testom provedenim u posljednjih 5 godina

ACS = Američko društvo za borbu protiv raka; FDA = Američka agencija za hranu i lijekove; HPV = humani papiloma virus; hrHPV = HPV visokog rizika; Pap = Papanicolaou; USPSTF = Američka preventivna radna skupina.

Dob 21- 24

Bez probira

cervikalna citologija svake 3 godine

Dob 25–29

Jedno od sljedećeg:

  • HPV test† svakih 5 godina (poželjno)

  • Kotestiranje na HPV i PAPA svakih 5 godina (prihvatljivo)

  • Papa test svake 3 godine (prihvatljivo)

cervikalna citologija svake 3 godine

Dob 30-65

Jedno od sljedećeg:

  • HPV test svakih 5 godina (poželjno)

  • HPV/Papa kotestiranje svakih 5 godina (prihvatljivo)

  • Papa test svake 3 godine (prihvatljivo)

Jedno od sljedećeg:

  • cervikalne citologija svake 3 godine

  • Samo testiranje na HPV svakih 5 godina

  • HPV/cervikalna citološka pretraga svakih 5 godina

Dob > 65

Prekid probira ako je prethodni probir primjereno negativan‡

Za žene bez dokumentacije o prethodnom probiru, nastavak probira dok se ne ispune kriteriji za prekid

Prekid probira ako je prethodni probir primjereno negativan† i nema visokog rizika od raka vrata maternice

Za sve žene s ASCUS-om (atipične pločaste stanice neodređenog značenja) i neodređenim nalazom PAPA testa preferira se HPV testiranje radi evaluacije tijekom praćenja. Ako HPV testiranje pokazuje da žena nema HPV, probir treba nastaviti na rutinski zakazanim intervalima. Ako je HPV prisutan treba napraviti kolposkopiju.

Cjepivo protiv HPV-a

(Vidi također Cjepivo protiv humanog papiloma virusa (HPV). i Centers for Disease Control and Prevention: Human Papillomavirus (HPV) Vaccination Information for Clinicians.)

Dostupno je nekoliko cjepiva protiv HPV-a

  • Dvovalentno cjepivo štiti samo od podtipova 16 i 18 (najčešći uzročnici raka vrata maternice).

  • Četverovalentno cjepivo koje štiti od podtipova 16 i 18 te 6 i 11

  • Devet-valentno cjepivo štiti od istih podtipova kao četverovalentno uz podtipove 31, 33, 45 i 58 (uzrokuju oko 15% slučajeva raka vrata maternice)

Subtipovi 6 i 11 uzrokuju > 90% vidljivih genitalnih bradavica.

Cilj cijepljenja je spriječiti, a ne liječiti rak vrata maternice. Sva tri cjepiva najučinkovitija su ako se daju prije prve spolne aktivnosti i mogućeg izlaganja HPV-u.

Cjepivo se preporučuje za dječake i djevojčice, najidealnije prije nego što postanu seksualno aktivni. Cijepljenje se preporučuje u dobi od 11 do 12 godina, ali može započeti i u dobi od 9 godina kod djevojčica i dječaka.

Literatura

  • 1. Fontham ETH, Wolf AMD, Church TR, et al: Cervical cancer screening for individuals at average risk: 2020 guideline update from the American Cancer Society. CA Cancer J Clin 70 (5):321–346, 2020.  doi: 10.3322/caac.21628 Epub 2020 Jul 30.

Ključne točke

  • Posumnjati na rak vrata maternice kod žena s abnormalnim rezultatima PAPA testa, vidljivim promjenama na vratu maternice ili postkoitalnim, abnormalnim krvarenjem iz rodnice.

  • Potrebno je učiniti kolposkopiju i/ili biopsiju cerviksa za evaluaciju promjena.

  • Stupnjevati rak vrata maternice klinički, uzimanjem biopsije i pregledom zdjelice. Slikovne pretrage kao RTG srca i pluća, ultrazvuk, PET/CT, MR, CT i kirurška patologija mogu biti uključene.

  • Za rani stadij raka vrata maternice (stadij IA do IB1) kirurško liječenje je metoda izbora, za lokalno uznapredovale stadije (stadij IB2 do IVA) radioterapija i kemoterapija dok je kemoterapija metoda izbora za metastatsku i recidivirajuću bolest.

  • Preporučiti HPV cjepivo dječacima i djevojčicama prije spolne aktivnosti.

Više informacija

Mogu bit korisni sljedeći alati za procjenu: Imajte na umu da MANUAL nije odgovoran za sadržaj ovog resursa.

  • National Cancer Institute: Cervical Cancer Treatment: Ova web stranica pruža opće informacije o raku vrata maternice i informacije o klasifikaciji, stadiju, liječenju po stadiju i raku vrata maternice tijekom trudnoće.

Politika privatnosti