Poremećaji oksidativne fosforilacije uzrokuju često, no ne uvijek, laktičnu acidozu, i osobito pogađaju središnji živčani sustav, mrežnicu i mišiće.
Također vidjeti Postupak s bolesnikom u kojeg se sumnja na nasljednu metaboličku bolest.
Stanično disanje (oksidativna fosforilacija) odvija se u mitohondrijima, gdje niz enzima posreduje u prijenosu elektrona na molekularni kisik uslijed čega se stvara adenozin trifosfat (ATP), molekula koja pohranjuje energiju. Poremećaji funkcije enzima iz spomenutog procesa remete stanično disanje i tako smanjuju omjer ATP:ADP (adenozin difosfat). Mitohondriji imaju vlastitu DNA (mitohondrijsku DNA [mtDNA]), koja se nasljeđuje maternalno. Međutim, uz mtDNA, za mitohondrijsku funkciju je ključna i nuklearna DNA. Dakle, i mitohondrijske i nuklearne mutacije mogu uzrokovati mitohondrijske poremećaje.
Na manjak energije nastao uslijed poremećaja oksidativne fosforilacije osobito su osjetljiva tkiva s velikom potrebom za energijom (npr. mozak, živci, mrežnica, poprečno-prugasti i srčani mišić).
Najčešći klinički znakovi su
Biokemijski se može naći duboka laktična acidoza jer se povećava omjer NADH:NAD, pomičući ravnotežu reakcije laktat dehidrogenaze prema laktatu. Povećanje omjera laktat:piruvat razlikuje poremećaje oksidativne fosforilacije od drugih genetskih uzroka laktične acidoze, poput nedostatka piruvat karboksilaze ili piruvat dehidrogenaze, kod kojih omjer laktat:piruvat ostaje normalan. Faktor rasta fibroblasta-21 (FGF-21) i faktor diferencijacije rasta-15 (GDF-15) dodatni su biomarkeri koji mogu ukazati na disfunkciju mitohondrija. Opisan je velik broj poremećaja oksidativne fosforilacije; ovdje su navedeni samo najčešći poremećaji s njihovim osobitostima.
Mitohondrijske mutacije i varijante povezane su s brojnim bolestima starije životne dobi (npr. Parkinsonovom bolesti, Alzheimerovom bolesti, šećernom bolesti, gluhoćom, rakom).
Niže su navedeni poremećaji s poznatom povezanosti genotipa i kliničkih obilježja. Postoje i drugi poremećaji funkcije mitohondrija koji nisu dobro definirani. Dodatno, postoji veliki broj stanja u kojima genetski poremećaj uzrokuje sekundarnu disfunkciju mitohondrija.
Leberova nasljedna optička neuropatija
Ova bolest je karakterizirana akutnim ili subakutnim obostranim gubitkom vida uzrokovanim degeneracijom mrežnice. Bolest se obično javlja u 20–tim ili 30–tim godinama bolesnikova života, no simptomi se mogu javiti od djetinjstva do odrasle dobi. Omjer muškog i ženskog spola je 4:1. Opisane su brojne mutacije, ali 3 najčešće mutacije uzrokuju bolest u 90% europskih pacijenata. Rodoslovna stabla oboljelih od LHON obično pokazuju maternalni obrazac nasljeđivanja, tipičan za mitohondrijske bolesti uzrokovane mutacijama mtDNA.
Intravitrealna genska terapija pokazala je vrlo obećavajuće rezultate u ranim kliničkim ispitivanjima.
Mitohondrijska encefalomiopatija, laktacidoza i epizode slične moždanom udaru (MELAS):
Mutacije mitohondrijskog tRNAleu gena uzrokuju ovu progresivnu neurodegenerativnu bolest obilježenu opetovanim epizodama “metaboličkog moždanog udara”, miopatijom i laktacidozom. U mnogim slučajevima, stanice sadrže divlji tip i mutirani oblik mitohondrijske DNA (heteroplazmija); stoga je ekspresija bolesti varijabilna.
Mioklona epilepsija s raščupanim crvenim vlaknima (MERRF):
Ovo je progresivna bolest obilježena nekontroliranim mišićnim kontrakcijama (mioklonizmi), demencijom, ataksijom i miopatijom, koja prilikom bojenja bioptata mišića pokazuje nepravilna crvena vlakna (što ukazuje na proliferaciju mitohondrija). Uzrokovana je mutacijama mitohondrijskog tRNAlys} gena. Heteroplazmija je česta pa je klinički izražaj varijabilan.
Kearns–Sayreov sindrom i kronična progresivna vanjska oftalmoplegija (CPEO):
Ovi poremećaji obilježeni su oftalmoplegijom, ptozom, atipičnim pigmentnim retinitisom, miopatijom s raščupanim crvenim vlaknima, ataksijom, gluhoćom i kardiomiopatijom koji se tipično pojavljuju prije 20. godine života.
Kearns-Sayreov sindrom uzrokovan je velikom delecijom mtDNA koja rezultira gubitkom gena važnih za stvaranje mitohondrijskih proteina i oksidativnu fosforilaciju.
CPEO može nastati zbog mutacija u jednom od nekoliko različitih nuklearnih gena koji su kritični za proizvodnju i održavanje mtDNA i stoga dovode do delecije velikih segmenata mtDNA u mišićnim stanicama. Rjeđi uzrok su točkaste mutacije u mtDNA genima koji daju upute za stvaranje molekula koje se nazivaju prijenosne RNA.
Neuropatija, ataksija i pigmentni retinitis (NARP)
NARP je progresivna bolest karakterizirana senzornom neuropatijom (s utrnulošću, trncima ili boli u udovima), slabošću mišića, ataksijom, gubitkom vida uzrokovanim oštećenjem mrežnice (pigmentni retinitis), kognitivnim propadanjem, epileptičkim napadajima, gubitkom sluha i poremećajima srčane provodljivosti. Simptomi obično započinju u djetinjstvu ili ranoj odrasloj dobi.
Uzrok ovog poremećaja su mutacije u genu ATP6 mtDNA. Mutacije gena ATP6 mijenjaju strukturu ili funkciju ATP sintaze što dovodi do smanjenog stvaranja ATP-a u mitohondriju.
Bolest Leigh (subakutna nekrotizirajuća encefalopatija)
Leighova bolest je teški neurološki poremećaj koji se najčešće očituje u prvoj godini života. Karakteriziran je progresivnim problemima gutanja, slabim napredovanjem na tjelesnoj masi, hipotonijom, slabošću, ataksijom, oftalmoplegijom, nistagmusom, optičkom atrofijom i laktacidozom. Većina bolesnika umire unutar 2 do 3 godine, najčešće zbog zatajenja disanja.
Neuroradiološke snimke pokazuju degenerativne promjene u bazalnim ganglijima, malom mozgu i moždanom deblu.
Leighova bolest nastaje kao posljedica mutacija u jednom od više od 75 različitih gena nuklearne ili mtDNA uključenih u proizvodnju energije u mitohondrijima.
Mitohondrijska neurogastrointestinalna encefalomiopatija (MNGIE)
MNGIE je vrlo rijedak poremećaj karakteriziran propadanjem mišića gastrointestinalnog (GI) trakta, što dovodi do lošeg motiliteta GI trakta i uzrokuje brojne GI simptome. Osim toga, javlja se i slabost očnih mišića te gubitak osjeta i slabost udova zbog degeneracije perifernih živaca. Početak je različit, ali obično se javlja prije 20. godine života.
MNGIE je uzrokovan mutacijama u genu TYMP, koji kodira timidin fosforilazu i uzrokuje sekundarne promjene u mtDNA. Nasljeđivanje je autosomno recesivno; podjednako su pogođeni i muškarci i žene.
Liječenje je usmjereno na zbrinjavanje simptoma. Dugoročna prognoza je loša, s prosječnom dobi smrti u kasnim 30-ima.
Više informacija
Sljedeći izvori na engleskom jeziku mogu biti korisni. Imajte na umu da Priručnik nije odgovoran za sadržaj ovog izvora.