Nenormalno krvarenje iz maternice zbog ovulacijske disfunkcije (AUB-O)

Autor: JoAnn V. Pinkerton, MD
Urednik sekcije: prim. Boris Ujević, dr. med.
Prijevod: Josipa Paić, dr. med.

Disfunkcijsko krvarenje iz maternice je nenormalno krvarenje iz maternice koje se, nakon pregleda i ultrazvuka, ne može pripisati uobičajenim uzrocima (strukturni ginekološki poremećaji, rak, upale, sistemske bolesti, trudnoća, komplikacije trudnoće, korištenje oralnih kontraceptiva ili određenih lijekova). Liječenje je obično s hormonskom terapijom, kao što su oralni kontraceptivi, ili s NSAR.

(Vidi također Vaginalno krvarenje.)

Nenormalno krvarenje iz maternice zbog poremećaja ovulacije (AUB-O), najčešći je oblik nenormalnog krvarenja iz maternice (AUB), pojavljuje se najčešće kod žena >45 ( >50% slučajeva) i u adolescentica (20% slučajeva).

U oko 90% slučajeva je anovulacijsko; 10% ovulacijsko.

Patofiziologija

Tijekom anovulacijskog ciklusa, ne formira se žuto tijelo. Dakle, ne dođe do normalnog cikličkog lučenja progesterona, te dolazi do neoponirane estrogenske stimulacije endometrija. Bez progesterona, endometrij nastavlja proliferaciju, na kraju prerastajući vlastitu krvnu opskrbu; onda se ljušti nepotpuno i krvari nepravilno, a ponekad i obilno ili dugotrajno. Kada se taj poremećeni proces odvija ponavljano, endometrij može postati hiperplastičan, ponekad s atipičnim stanicama ili stanicama raka.

Kod ovulacijskih nenormalnih krvarenja iz maternice, izlučivanje progesterona je produljeno; rezultat je nepravilno ljuštenje endometrija, vjerojatno zbog toga što razina estrogena ostaje niska, blizu praga za krvarenje (kao što se događa za vrijeme menstruacije). U pretilih žena, ovulatorna nepravilna krvarenja iz maternice se mogu dogoditi ako je razina estrogena visoka, rezultirajući amenorejom naizmjenično s nepravilnim ili produženim krvarenjima.

Komplikacije

Kronično krvarenje može izazvati sideropeničnu anemiju.

Ako nenormalno krvarenje iz maternice nastaje zbog kronične anovulacije, neplodnost također može biti prisutna.

Etiologija

Anovulacijsko nenormalno krvarenje iz maternice može biti posljedica bilo kojeg poremećaja ili stanja koje uzrokuje anovulaciju ( vidi: Neki uzroci anovulacijske amenoreje). Anovulacija je najčešće

Ponekad je anovulacija rezultat hipotireoze.

Tijekom perimenopauze, anovulacijsko nenormalno krvarenje iz maternice može biti rani znak insuficijencije ili zatajenja jajnika; folikuli se još uvijek razvijaju, ali, bez obzira na povećanje razine folikulo-stimulirajućeg hormona (FSH), ne proizvode dovoljno estrogena da se potakne ovulacija. Oko 20% žena s endometriozom ima anovulacijska nepravilna krvarenja iz maternice uslijed nepoznatih uzroka.

Ovulacijsko nenormalno krvarenje iz maternice može se pojaviti kod

  • Sindroma policističnih jajnika (jer je produljena sekrecija progesterona)

  • Endometrioze, koja ne utječe na ovulaciju

Ostali uzroci su kratka folikularna faza i disfunkcionalna lutealna faza (zbog neadekvatne progesteronske stimulacije endometrija); nagli pad estrogena prije ovulacije može uzrokovati točkasto krvarenje.

Simptomi i znakovi

U usporedbi s tipičnom menstruacijom, krvarenje može

  • Javljati se češće (menstruacije <21 dana razmaka - polimenoreja)

  • Uključivati veći gubitak krvi (> 7 dana ili > 80 ml) za vrijeme menstruacije (menoragija ili hipermenoreja)

  • Javljati se često i nepravilno između menstruacija (metroragija)

  • Uključivati veći gubitak krvi tijekom menstruacije i česta i nepravilna krvarenja između menstruacija (menometroragija)

Ovulacijsko nepravilno krvarenje iz maternice često uzrokuje obilno krvarenje tijekom redovitog menstrualnog ciklusa. Žene mogu imati druge simptome ovulacije, kao što su premenstrualni simptomi, osjetljivost grudi, bolni grčevi u sredini ciklusa (mittelschmerz), promjene bazalne tjelesne temperature nakon ovulacije ( vidi: Ovulatorna disfunkcija), a ponekad i dismenoreja.

Anovulacijsko nepravilno krvarenje iz maternice javlja se u nepredvidljivo vrijeme i u nepredvidljivom uzorku i nije popraćeno cikličkim promjenama bazalne tjelesne temperature.

Dijagnoza

  • Isključenje drugih mogućih uzroka

  • Kompletna krvna slika, test na trudnoću, i određivanje hormona (npr. TSH, prolaktin)

  • Obično transvaginalni ultrazvuk i uzorkovanje endometrija

  • Često sonohisterografija i/ili histeroskopija

Ženu treba obraditi kada količina i vrijeme vaginalnog krvarenja nije u skladu s normalnom menstruacijom.

Nenormalno krvarenje iz maternice zbog ovulacijske disfunkcije je dijagnoza isključivanja; druga stanje koja mogu uzrokovati slična krvarenja moraju biti isključena. Treba isključiti trudnoću, čak i kod mladih adolescentica i kod žena u perimenopauzi. Treba uzeti u obzir i poremećaje koagulacije, osobito u adolescentica koje imaju anemiju ili zahtijevaju hospitalizaciju zbog krvarenja. Redoviti ciklusi s produljenim ili obilnim krvarenjem (moguće ovulacijsko nenormalno krvarenje iz maternice) ukazuju na strukturne abnormalnosti.

Laboratorijske pretrage

Nekoliko pretraga je tipično:

Sve žene reproduktivne dobi moraju napraviti test na trudnoću.

Kompletna krvna slika se radi rutinski. Međutim, Hct može biti normalan u žena koje kažu da obilno krvare ili anemija može biti teška u žena koje redovito imaju obilne menstruacije. Razina serumskog feritina, koja odražava zalihe željeza u tijelu, određuje se ako žene imaju kronična, obilna krvarenja.

Obično se određuje razina TSH i razina prolaktina, čak i kada nema galaktoreje, jer su poremećaji štitnjače i hiperprolaktinemija najčešći uzroci nenormalnog krvarenja.

Da bi se utvrdilo je li krvarenje anovulacijsko ili ovulacijsko, neki liječnici određuju razinu serumskog progesterona tijekom lutealne faze (nakon 14. dana normalnog menstrualnog ciklusa ili nakon porasta bazalne temperature, koji se događa u toj fazi). Vrijednost ≥3 ng/ml (9,75 nmol/l) ukazuje kako je došlo do ovulacije.

Daljnje pretrage se rade ovisno o anamnezi i kliničkom pregledu, a uključuju sljedeće:

  • Testovi koagulacije, ako žene imaju faktore rizika za poremećaje zgrušavanja, modrice ili krvarenje

  • Testovi jetrene funkcije, ako se sumnja na poremećaj jetre

  • Testosteron i dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS) ako se sumnja na sindrom policističnih jajnika

  • Serumska glukoza i lipidi, krvni tlak, indeks tjelesne mase ako se sumnja na sindrom policističnih jajnika

  • Folikulo-stimulirajući hormon (FSH) i estradiol ako je moguća primarna insuficijencija jajnika

  • Probir za rak vrata maternice (npr. PAPA test, HPV tipizacija), ako su prijašnji nalazi stari

  • Testiranje na Neisseria gonorrhea i Chlamydia sp ako se sumnja na upalnu bolest zdjelice ili cervicitis

  • Elektroliti (osobito kalij i magnezij) ako se sumnja na anoreksiju

Ako su svi klinički indicirani testovi normalni, dijagnoza je nenormalno krvarenje iz maternice zbog ovulacijske disfunkcije (AUB-O).

Dodatne pretrage

Transvaginalni ultrazvuk treba napraviti, ako žene imaju bilo što od sljedećeg:

  • Faktore rizika za karcinom endometrija (npr. gojaznost, dijabetes, hipertenzija, sindrom policističnih jajnika, kronična eugonadalna anovulacija, hirzutizam, druga stanja povezana s produljenim neoponiranim djelovanjem estrogena)

  • Dob ≥ 35 (ranije ako žene imaju faktore rizika)

  • Krvarenje koje se nastavlja unatoč korištenju empirijske hormonske terapije

  • Zdjelični organi se ne mogu pregledati adekvatno tijekom fizikalnog pregleda

  • Klinički dokazi koji ukazuju na abnormalnosti jajnika ili maternice

Ti kriteriji uključuju gotovo sve žene s nenormalnim krvarenjem iz maternice.

Transvaginalni ultrazvuk može otkriti strukturne abnormalnosti, uključujući i većinu polipa, mioma, druge mase, rak endometrija, i područja žarišnog zadebljanja endometrija. Ako se otkrije žarišno zadebljanje, može biti potrebna daljnja dijagnostika za identifikaciju manjih intrauterinih tvorbi (npr. mali endometralni polipi, submukozni miomi). Sonohisterografija (ultrazvuk nakon infuzije fiziološke otopine u maternicu) je korisna u procjenjivanju tih abnormalnosti; može se koristiti kako bi se utvrdilo da li je potrebna invazivnija pretraga, histeroskopija, te za označavanje i planiranje resekcije intrauterinih tvorbi. Ili histeroskopija može biti učinjena bez sonohisterografije.

Kod uzorkovanja endometrija, samo oko 25% endometrija je analizirano, ali osjetljivost za otkrivanje abnormalnih stanica je oko 97%. Uzimanje uzorka endometrija obično je potrebno kako bi se isključila hiperplazija ili rak kod žena:

  • Starijih od 35 god s jednim ili više faktora rizika za rak endometrija (vidi gore)

  • Mlađih od 35 god s više faktora rizika za rak endometrija (vidi gore)

  • S krvarenjem koje je konstantno, nepravilno, ili obilno

  • S nepravilnim ciklusima koji sugeriraju kronično anovulacijsko krvarenje

  • S debljinom endometrija > 4 mm, žarišno, ili nepravilno, dijagnosticirano transvaginalnim ultrazvukom

  • Koje imaju nejasan ultrazvučni nalaz

Direktna biopsija (tijekom histeroskopije) može biti učinjena kako bi se direktno vizualizirao endometrij te ciljalo abnormalno tkivo. Većina uzoraka dobivenih biopsijom endometrija sadrži proliferativni ili asinkroni endometrij, što potvrđuje anovulaciju jer nema sekretornog endometrija.

EKG treba napraviti ako se sumnja na anoreksiju nervozu, kako bi se provjerilo postojanje aritmije, osobito bradikardije, ili ako pacijenti navode palpitacije.

Liječenje

  • Kontrola krvarenja, obično pomoću NSAR, traneksamske kiseline ili hormonske terapije

  • U žena s hiperplazijom endometrija, prevencija raka endometrija

Krvarenje

Nehormonsko liječenje nenormalnih krvarenja iz maternice zbog ovulacijske disfunkcije, ima manje rizike i nuspojave od hormonske terapije, a može se davati po potrebi, kada dođe do krvarenja. Uglavnom se koristi kod obilnog redovitog krvarenja (menoragija). Opcije su

  • NSAR, koji smanjuju krvarenje za 25 do 35% i ublažavaju dismenoreju smanjivanjem razine prostaglandina

  • Traneksamična kiselina, koja inhibira aktivator plazminogena, smanjujući menstrualni gubitak krvi od 40 do 60%

Hormonska terapija (npr. oralni kontraceptivi, gestageni, intrauterini uložak koji otpušta progesteron) je često prva opcija kod žena u perimenopauzi. Ova terapija čini sljedeće:

  • Suprimira razvoj endometrija

  • Ponovno uspostavlja predvidljive obrasce krvarenja

  • Smanjuje menstrualno krvarenje

Hormonska terapija se obično daje dok krvarenje ne postane kontrolirano kroz nekoliko mjeseci.

Oralna hormonska kontracepcija (OHK) se obično daje. OHK, korištena ciklički ili kontinuirano, može kontrolirati nenormalno krvarenje iz maternice zbog ovulacijske disfunkcije (AUB-O). Ograničeni podaci ukazuju da ima sljedeće učinke:

  • Smanjuje menstrualni gubitak krvi za 40 do 50%

  • Smanjuje osjetljivost dojki i dismenoreju

  • Smanjuje rizik od raka maternice i raka jajnika

OHK može biti kombinacija estrogena i progestina ili progestin sam. Rizici OHK ovise o vrsti, dozi, duljini upotrebe i individualnim rizicima pacijentice.

Progesteron ili neki drugi progestin može se koristiti samostalno u sljedećim slučajevima:

  • Estrogen je kontraindiciran (npr. pacijentice s kardiovaskularnim čimbenicima rizika ili prethodnom dubokom venskom trombozom).

  • Pacijentica odbija estrogen.

  • Kombinirani oralni kontraceptivi su nedjelotvorni nakon otprilike 3 mj korištenja.

Probojno krvarenje može biti lakše predvidljivo s cikličkom upotrebom progestina (medroksiprogesteron acetat 10 mg/dan PO ili noretindron acetat 2,5 do 5 mg/dan PO) tijekom 21 dana/mj, nego s kontinuiranom primjenom kombinirane OHK. Može se koristiti i ciklički prirodni (mikronizirani) progesteron 200 mg/dan tijekom 21 dana/mj, pogotovo ako je moguća trudnoća; međutim, on može izazvati pospanost i ne smanjuje gubitak krvi koliko i progestin.

Ako pacijentice koje koriste ciklički progestin ili progesteron žele spriječiti trudnoću, trebaju koristiti kontracepciju. Kontracepcijske opcije uključuju

  • Intrauterini uložak (IUD) koji otpušta levonorgestrel: Učinkovitost je do 97%, pruža kontracepciju i ublažava dismenoreje.

  • Depo injekcije medroksiprogesteron acetata: Uzrokuju amenoreju i osiguravaju kontracepciju, ali mogu uzrokovati nepravilno točkasto krvarenje i reverzibilni gubitak koštane mase.

Ostali oblici liječenja koji se povremeno koriste za nenormalna krvarenja iz maternice zbog disfunkcije ovulacije uključuju

  • Danazol: Smanjuje menstrualni gubitak krvi (uzrokujući atrofiju endometrija), ali ima mnogo androgenih negativnih učinaka, koji se mogu umanjiti korištenjem nižih doza ili vaginalnih oblika lijeka. Da bi bila djelotvorna, danazol mora se uzeti kontinuirano, obično za oko 3 mj. To se obično koristi kada su kontraindicirana drugi oblici terapije.

  • Agonisti gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH): Ovi lijekovi potiskuju proizvodnju hormona u jajniku i izazivaju amenoreju; oni se koriste kako bi se smanjio fibroid ili endometrij preoperativno. Međutim, njihovi hipoestrogeni štetni učinci (npr. osteoporoza) ograničavaju njihovu uporabu na 6 mjeseci; često se koriste istodobno s niskom dozom hormonske terapije.

Ergot derivati se ne preporučaju za liječenje ovog oblika krvarenja jer su rijetko učinkoviti.

Ako se želi trudnoća, a krvarenje nije obilno, može se pokušati izazivanje ovulacije klomifenom (50 mg PO od 5. do 9. dana menstruacijskog ciklusa).

Histeroskopija s dilatacijom i kiretažom može biti terapeutska, kao i dijagnostička; to može biti liječenje izbora kada je anovulacijsko krvarenje jako izraženo ili kada hormonska terapija nije učinkovita. Strukturni uzroci, kao što su polipi ili miomi, mogu se identificirati ili ukloniti tijekom histeroskopije. Ovaj postupak može smanjiti krvarenje, ali kod nekih žena uzrokuje amenoreju zbog ožiljaka endometrija (Ashermanov sindrom).

Ablacija endometrija (npr. laserom, elektrodom u obliku rotirajuće kuglice, resektoskopom, toplinski, ili zamrzavanjem) može pomoći u kontroli krvarenja u 60 do 80% slučajeva. Ablacija je manje invazivna od histerektomije, a vrijeme oporavka je kraće. Ablacija se može ponoviti ako se teška krvarenja vrate nakon što je ablacija inicijalno bila uspješna. Ako ovim postupkom ne postignemo kontrolu krvarenja ili ako se krvarenja i dalje ponavljaju, uzrok može biti adenomioza te to nije nenormalno krvarenje iz maternice zbog ovulacijske disfunkcije. Ablacija endometrija ne sprječava trudnoću. Mogućnost trudnoće nakon ablacije može biti čak do 5%. Ablacija uzrokuje ožiljke koji mogu praviti poteškoće pri uzorkovanju endometrija kasnije.

Histerektomija, abdominalna ili vaginalna, može se preporučiti pacijenticama koje odbijaju hormonsku terapiju ili onima koje, bez obzira na druge oblike liječenja, imaju simptomatske anemije ili lošu kvalitetu života zbog upornih, nepravilnih krvarenja.

Hitne mjere su potrebne samo rijetko, kada je krvarenje izrazito obilno. Pacijentica se stabilizira hemodinamski korištenjem i.v. kristaloidnih otopina i krvnih pripravaka te drugih mjera prema potrebi. Ako se krvarenje nastavi, urinarni kateter se umetne u maternicu i napuni s 30 do 60 ml vode kako bi se tamponiralno krvarenje. Kada se pacijentica stabilizira, za kontrolu krvarenja se koristi hormonska terapija.

Vrlo rijetko, u pacijentica s vrlo teškim krvarenjem zbog anovulacijskog AUB, može se primijeniti konjugirani estrogen 25 mg i.v. svakih 4 do 6 sati, do ukupno 4 doze. Ova terapija zaustavi krvarenje u oko 70% pacijentica, ali povećava rizik od tromboze. Odmah nakon toga, daje se kombinirana OHK, koja se može nastaviti sve dok krvarenje ne bude pod kontrolom kroz nekoliko mjeseci.

Hiperplazija endometrija

Kod žena u postmenopauzi, s atipičnom adenomatoznom hiperplazijom endometrija, obično se radi histerektomija.

Kodpremenopauzalnih žena, atipična adenomatozna hiperplazija endometrija može se tretirati medroksiprogesteron acetatom, 20 do 40 mg PO jednom/dan kroz 3 do 6 mjeseci, ili postavljanjem intrauterinog uloška koji otpušta levonorgestrel (1). Nakon 3 do 6 mjeseci liječenja, potrebno je ponoviti uzorkovanje endometrija. Ako ponovljena biopsija endometrija ukazuje na povlačenje hiperplazije, može se propisati medroksiprogesteron acetat ciklički (5 do 10 mg PO jednom/dan tijekom 10 do 14 dana svaki mjesec) ili klomifen citrat, ukoliko pacijentica želi trudnoću. Ako ponovljena biopsija pokaže perzistiranje ili napredovanje atipične hiperplazije, potrebna je histerektomija.

Dobroćudna cistična ili adenomatozna hiperplazija obično se može liječiti visokim dozama progestina ciklički (npr. ciklički medroksiprogesteron acetat) ili postavljanjem IUD-a koji oslobađa progestin ili levonorgestrel; uzorkovanje se ponavlja nakon otprilike 3 mj.

Literatura

  • 1. Mentrikoski MJ, Shah AA, Hanley KZ, et alMentrikoski MJ, Shah AA, Hanley KZ, et al: Assessing endometrial hyperplasia and carcinoma treated with progestin therapy. Am J Clin Pathol 38(4): 524–534, 2012.

Ključne točke
Politika privatnosti