Nedostatak željeza je najčešći uzrok anemije i obično je posljedica gubitka krvi, dok je malapsorpcija puno rjeđi uzrok. Simptomi su obično nespecifični. Eritrociti su obično mikrocitni i hipokromni, a zalihe željeza niske, što se očituje niskim vrijednostima serumskog feritina i željeza sa visokim totalnim kapacitetom vezanja željeza u serumu. Ukoliko se postavi dijagnoza, treba posumnjati na okultno krvarenje dok se ne dokaže suprotno. Liječenje se sastoji od nadoknade željeza i liječenja uzroka krvarenja.
(Vidi također Pregled smanjene eritropoeze.)
Patofiziologija
Željezo je raspoređeno u metabolički aktivna područja i u zalihe. Ukupna količina željeza u tijelu je oko 3,5 g kod zdravih muškaraca i 2,5 g kod žena; razlika se odnosi na manju veličinu ženskog tijela, i manju količinu pohranjenog željeza zbog gubitka tijekom menstruacije. Raspodjela željeza u tijelu je:
-
Hemoglobin: 2 g (muškarci), 1,5 g (žene)
-
Feritin: 1 g (muškarci), 0,6 g (žene)
-
Hemosiderin: 300 mg
-
Mioglobin: 200 mg
-
Tkivni enzimi (hem i nehem): 150 mg
-
Željezo u transportu: 3 mg
Apsorpcija željeza
Apsorpcija željeza odvija se u duodenumu i gornjem jejunumu. Apsorpcija željeza ovisi o molekularnom obliku željeza i drugim tvarima unesenim hranom. Željezo se najbolje apsorbira iz hrane koja sadrži željezo u obliku hema (meso). Željezo koje nije u obliku hema, a koje je prisutno u dijetalnoj hrani, je obično u feri obliku, te se treba reducirati u fero oblik i osloboditi od vežućih tvari iz hrane pomoću želučanog soka. Apsorpcija željeza, koje nije u obliku hema, je smanjena zbog drugih sastojaka hrane (npr. fitati i polifenoli iz biljnih vlakana, tanati i fosfoproteini iz čaja, mekinje) i nekih antibiotika (npr. tetraciklin). Askorbinska kiselina je jedini uobičajeni sastojak hrane koji povećava apsorpciju takvoga željeza.
Prosječna američka prehrana, koja sadrži oko 6 mg elementarnog željeza/1000 kcal hrane, je dovoljna za homeostazu željeza. Od oko 15 mg dnevnog unosa željeza hranom, odrasle osobe apsorbiraju tek oko 1 mg, što je i približna količina dnevnog gubitka, deskvamacijom stanica kože i crijeva. Kod nedostatka željeza, apsorpcija se povećava zbog supresije hepcidina, ključnog regulatora metabolizma željeza; međutim, apsorpcija se rijetko povećava na > 6 mg/dan, osim ako se primjenjuju nadomjesci željeza (1). Djeca imaju veće potrebe za željezom i smatra se da apsorbiraju više željeza kako bi se zadovoljila ova potreba.
Prijenos i iskorištavanje željeza
Željezo se iz stanica crijevne sluznice prenosi na transferin, protein koji se stvara u jetri i prenosi željezo u krvi; transferin može prenijeti željezo iz stanica (crijeva, makrofaga) do specifičnih receptora na eritroblastima, te stanicama posteljice i jetre. Prilikom sinteze hema, transferin doprema željezo do mitohondrija eritroblasta, koji ga ugrađuju u protoporfirin, čime nastaje hem. Transferin (plazmatski poluvijek života, 8 dana) se nakon toga istiskuje iz stanice te ponovno iskorištava. Stvaranje transferina je povećano kod nedostaka željeza, ali je smanjeno kod svih vrsta kroničnih bolesti.
Skladištenje i recikliranje željeza
Željezo koje se ne koristi za eritropoezu, prenosi se transferinom do zaliha; željezo se skladišti u 2 oblika, kao feritin i hemosiderin. Najvažniji je feritin (heterogena skupina proteina koja okružuje željeznu jezgru), koji je topljiv, te služi za pohranu željeza u jetri (hepatociti), koštanoj srži, i slezeni (makrofagi). Željezo pohranjeno u obliku feritina je brzo dostupno za bilo kakvu potrebu u organizmu. Cirkulirajuća (serumska) razina feritina je mjerilo veličine zaliha željeza u tijelu (1 ng/ml = 8 mg željeza u skladištu). Drugi oblik skladištenja željeza je hemosiderin, koji je relativno netopljiv i nalazi se pretežno u jetri (u Kuppferovim stanicama) i u koštanoj srži (u makrofazima).
Budući da je apsorpcija željeza ograničena, organizam reciklira i čuva željezo. Transferin hvata i reciklira željezo iz ostarjelih eritrocita koje su fagocitirali mononukleari. Taj mehanizam osigurava oko 97% dnevnih potreba za željezom (oko 25 mg). Starenjem se zalihe željeza povećavaju zbog usporenog izlučivanja željeza.
Nedostatak željeza
Nedostatak željeza se razvija kroz nekoliko faza. U prvoj fazi, potreba za željezom premašuje njegov unos, uzrokujući progresivno iscrpljivanje zaliha željeza u koštanoj srži. Kako se zalihe smanjuju, kompenzatorno se povećava apsorpcija željeza iz hrane. Tijekom kasnijih faza, nedostatak željeza narušava sintezu eritrocita, te u konačnici uzrokuje anemiju.
Teški i dugotrajni nedostatak željeza također može uzrokovati poremećaj funkcije staničnih enzima koji sadrže željezo.
Literatura
-
Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al:Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al: Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 306(5704):2090-2093, 2004.
Etiologija
Budući da se slabo apsorbira, željezo iz hrane jedva zadovoljava dnevne potrebe kod većine ljudi. Unatoč tome, ljudi koji preferiraju tipičnu zapadnjačku prehranu će rijetko razviti nedostatak željeza, samo zbog njegovog smanjenog unosa. Međutim, čak i mali gubici željeza, povećane potrebe, ili smanjeni unos, uobičajeno uzrokuju nedostatak željeza.
Gubitak krvi je gotovo uvijek uzrok nedostatka željeza. U muškaraca i žena u postmenopauzi, najčešći uzrok su kronična okultna krvarenja, obično iz GI sustava (npr. peptički ulkus, maligne bolesti, hemoroidi). U žena prije menopuze je najčešći uzrok kumulativni gubitak krvi menstruacijom (prosječno 0,5 mg Fe/dan). Crijevno krvarenje zbog infekcije rudarskom glistom je čest uzrok u zemljama u razvoju. Manje česti uzroci su ponavljajuća plućna krvarenja (vidi Difuzno alveolarno krvarenje) i kronična intravaskularna hemoliza kada količina željeza oslobođenog hemolizom nadmašuje kapacitet vezanja haptoglobina.
Povećane potrebe za željezom mogu pridonijeti nedostatku željeza. Od rođenja pa do 2. godine života te za vrijeme adolescencije, kada brzi rast zahtjeva veliki unos željeza, unos željeza hranom je često nedovoljan. Za vrijeme trudnoće, fetalne potrebe za željezom povećavaju i potrebe majke (prosječno, 0.5 do 0.8 mg/dan—vidi Anemija u trudnoći) unatoč odutnosti mensturalnog krvarenja. Dojenje takđer povećava potrebe za željezom (prosječno, 0,4 mg/dan).
Smanjena apsorpcija željeza može biti posljedica gastrektomije ili sindroma malapsorpcije kao što su celijakija, atrofični gastritis, i aklorhidirija. Rijetko, apsorpcija željeza je smanjena uslijed pothranjenosti.
Simptomi i znakovi
Većina simptoma nedostatka željeza su posljedica anemije. Oni uključuju umor, smanjenu izdržljivost, kratkoću daha, slabost, vrtoglavicu i bljedoću. Još jedan čest simptom je sindrom nemirnih nogu (RLS), odnosno neugodan nagon za pomicanjem nogu tijekom razdoblja neaktivnosti.
Pored uobičajenih simptoma anemije, uslijed teškog nedostatka željeza se javljaju i neki neuobičajeni simptomi. Bolesnici mogu imati pika poremećaj, odnosno abnormalnu žudnju za konzumiranjem pojedinih tvari (npr. led, zemlja, boja). Ostali simptomi teškog nedostatka željeza uključuju glositis, keilozu i konkavne nokte (koilonihija).
Dijagnoza
-
KKS, serumsko željezo, kapacitet vezanja željeza, serumski feritin, zasićenost transferina, broj retikulocita, širina distribucije eritrocita (RDW) i razmaz periferne krvi
-
Rijetko pregled koštane srži
Na sideropeničnu anemiju treba posumnjati kod bolesnika sa kroničnim krvarenjem ili mikrocitnom anemijom, pogotovo ako je prisutan pika poremećaj. U takvih bolesnika, potrebno je napraviti KKS, serumsko željezo, kapacitet vezanja željeza, serumski feritin i broj retikulocita (vidi tablicu Tipične serumske vrijednosti željeza, kapciteta vezanja željeza, feritina i saturacije transferina).
Serumsko željezo i kapacitet vezanja željeza (i saturacija transferina) se određuju jer je njihov međusobni odnos veoma važan. Postoje različiti testovi; opseg normalnih vrijednosti ovisi o testu i varira od laboratorija do laboratorija. Općenito, normalne vrijednosti serumskog željeza su od 13 do 27 μmol/L (75–150 μg/dl) za muškarce i 11–25 μmol/L (60–140 μg/dl) za žene; TIBC je normalno 45–81 μmol/L (250–450 μg/ dl), a saturacija transferina 20 do 50%. Serumska razina željeza je niska u nedostatku željeza te u brojnim kroničnim bolestima, a povišena u hemolitičkim poremećajima te u sindromima preopterećenja željezom. Kapacitet vezanja željeza povećava se u nedostatku željeza, dok se saturacija transferina smanjuje.
Razina serumskog feritina usko je povezana sa ukupnim zalihama željeza u organizmu. Opseg normalnih vrijednosti u većini laboratorija je 30 do 300 ng/ml, prosječno 88 ng/ml kod muškaraca i 49 ng/ml kod žena. Niske razine (<12 ng/ml) su specifične za nedostatak željeza. Međutim, feritin je reaktant akutne faze, te se njegove vrijednosti povećavaju u upalnim i infektvinim bolestima (npr. hepatitis), i neoplastičnim bolestima (pogotovo u akutnim leukemijama, Hodgkinovom limfomu, i tumorima GI sustava). U tim okolnostima, razina serumskog feritina do 100 ng/ml može i dalje odgovarati nedostatku željeza.
Broj retikulocita je snižen u nedostatka željeza. U razmazu periferne krvi se općenito mogu vidjeti hipokromne crvene krvne stanice sa značajnom anizopoikilocitozom, koja se ogleda u visokom vrijednostima širine distribucije eritrocita (RDW).
Najosjetljiviji i najspecifičniji pokazatelj sideropenične eritropoeze je odsutnost zaliha željeza u koštanoj srži, iako je pregled koštane srži rijetko potreban.
Tipične normalne vrijednosti serumskog željeza, kapaciteta vezanja željeza, feritina i saturacije transferina
Tvar
|
Vrijednost
|
Željezo
|
|
75-50 ug/dl (13-27 umol/L)
|
|
60–140 ug/dL (11–25 umol/L)
|
Ukupni kapacitet vezanja željeza
|
250–450 ug/dL (45–81 umol/L)
|
Feritin
|
30–300 ug/mL (30–300 ug/L)
|
Saturacija transferina
|
20–50%
|
Faze nedostatka željeza
Rezultati laboratrijskih pretraga pomažu nam u stupnjevanju sideropenične anemije.
Faza 1 je obilježena smanjenim zalihama željeza u koštanoj srži; vrijednosti hemoglobina (Hb) i razine serumskog željeza su normalne, ali razina serumskog feritina se smanjuje na < 20 ng/ml. Kompenzatorno povećanje apsropcije željeza uzrokuje povećanje kapaciteta vezanja željeza (razina transferina).
Za vrijeme faze 2, eritropoeza je poremećena. Iako je razina transferina povišena, razina serumskog željeza se snižava, kao i saturacija transferina. Dolazi do poremećaja eritropoeze kada razina željeza u serumu padne na <50 μg/dl (<9 μmol/L) i saturacija transferina na <16%. Razina receptora serumskog transferina pak raste (> 8.5 mg/L).
Za vrijeme faze 3, se razvija anemija uz morfološki normalne eritrocite i eritrocitne indekse.
Za vrijeme faze 4 se razvija mikrocitoza i hipokromija.
Za vrijeme faze 5, nedostatak željeza zahvaća i tkiva, što rezultira nastankom simptoma i znakova.
Dijagnoza sideropenične anemije zahtijeva brzo razmatranje njezinog uzroka, najčešće krvarenja. Bolesnici sa očiglednim gubitkom krvi (npr. žene sa menstrulanim krvarenjem) ne zahtijevaju dodatne pretrage. Muškarci i žene u postmenopauzi bez očiglednog gubitka krvi zahtijevaju evaluaciju probavnog trakta, budući da anemija može biti jedini pokazatelj okultnih tumora GI sustava. Rijetko, kronična epistaksa ili genito-urinarno krvarenje je zanemareno od bolesnika kao uzrok krvarenja te zahtijevaju evaluaciju kod bolesnika sa normalnim razultatima obrade GI sustava.
Razlikovanje od drugih mikrocitnih anemija
Sideropenična anemija mora se razlučiti od drugih mikrocitnih anemija (vidi tablicu Diferencijalna dijagnoza mikrocitne anemije zbog poremećene produkcije crvenih krvnih stanica). Ukoliko pretrage isključe sideropeničnu anemiju u bolesnika sa mikrocitnom anemijom, tada se trebaju razmotriti anemija kronične bolesti i strukturne abnormalnosti hemoglobina (npr. hemoglobinopatije). Klinička slika, pretrage hemoglobina (npr. elektroforeza hemoglobina i hemoglobina A2), te genetska testiranja (npr. za alfa talasemije) mogu pomoći u postavljanju dijagnoze.
Diferencijalna dijagnoza mikrocitne anemije zbog poremećene proizvodnje crvenih krvnih stanica
Dijagnostički kriterij
|
Nedostatak željeza
|
Poremećaj prijenosa željeza
|
Sideroblastično iskorištavanje željeza
|
Kronična bolest / upala
|
>
= više zajedničkog nego; ↑= povećano; ↓= sniženo.
|
Periferni razmaz
|
Mikrocitoza (M) vs hipokromija (H)
|
M > H
|
M > H
|
M > H, može biti normocitna
|
Često normocitna
|
Polikromatofilne stanice "u obliku mete"
|
Odsutne
|
Odsutne
|
Prisutne
|
Odsutne
|
Točkasti eritrociti
|
Odsutni
|
Odsutni
|
Prisutni
|
Odsutni
|
Eritrociti
|
Širina distribucije eritrocita (RDW)
|
↑
|
↑
|
↑
|
Normalna
|
Serumsko željezo
|
Razina serumskog željeza
|
↓
|
↓
|
↑
|
Normalna ili snižena (↓)
|
Kapacitet vezanja željeza
|
↑
|
↓
|
Normalan
|
Normalan ili snižen (↓)
|
% Saturacije transferina
|
< 10
|
0
|
> 50
|
Normalan ili snižen (0–50)
|
Serumski feritin
|
(Normalno, 30-300 ng/ml)
|
< 12 ng / ml
|
Obično normalan
|
> 400 ng / ml
|
30-400 ng / ml
|
Koštana srž
|
eritrocitno:granulocitni omjer (normalan, 1:3–1:5)
|
1:1–1:2
|
1:1–1:2
|
1:1–5:1
|
1:1–1:2
|
Željezo u koštanoj srži
|
Odsutno
|
Prisutno
|
↑
|
Prisutno
|
Prstenasti sideroblasti
|
Odsutni
|
Odsutni
|
Prisutni
|
Odsutni
|
Liječenje
Liječenje željezom bez utvrđivanja uzroka anemije se ne preporučuje; mjesto krvarenja treba tražiti čak i u slučajevima blage anemije.
Željezo se može primijeniti peroralno u obliku različitih soli (npr. željezo-sulfat, željezo-glukonat, željezo-fumarat) ili saharicirano željezo, i to 30 minuta prije obroka (hrana ili antacidi mogu smanjiti apsorpciju). Uobičajena početna doza je 60 mg elementarnog željeza (npr. 325 mg željezo-sulfata) jedanput dnevno ili svaki drugi dan (1). Veće doze se velikim dijelom ne apsorbiraju, a pojačavaju neželjene učinke, pogotovo zatvor ili druge gastrointestinalne neželjene učinke. Askorbinska kiselina u obliku tableta (500 mg) ili u soku od naranče povećava aposrpciju željeza kada se uzima zajedno s njim, i to bez dodatnih gastrointestinalnih neželjenih učinaka.
Parenteralnim željezom ostvaruje se brži terapijski odgovor nego peroralnim željezom, ali ono može uzrokovati neželjene učinke, kao što su alergijske ili infuzijske reakcije (npr. vrućica, artralgije, mijalgije). Teške anafilaktične reakcije su bile česte u prošlosti, kada su bile uzrokovane željezo dekstranom velike molekularne mase, koji više nije dostupan. Parenteralno željezo je rezervirano za bolesnike koji ne podnose ili ne žele uzimati peroralno željezo, te za bolesnike koji neprestano gube velike količine krvi zbog kapilarnih ili vaskularnih poremećaja (npr. nasljedna hemoragijska teleangiektazija). Dozu parenteralnog željeza određuje hematolog. Peroralnu ili parenteralnu terapiju željezom treba nastaviti ≥6 mjeseci nakon normaliziranja vrijednosti hemoglobina, kako bi se popunile tkivne zalihe željeza.
Odgovor na liječenje se utvrđuje serijskim mjerenjima razine hemoglobina sve dok se ne postignu normalne vrijednosti eritrocita. Porast hemoglobina je malen kroz prva dva tjedna, ali nakon toga hemoglobin raste 0,7 do 1g/tjedno do postizanja skoro normalnih vrijednosti, kada se stopa porasta ponovno smanjuje. Anemija bi se trebala ispraviti unutar 2 mjeseca. Subnormlani odgovor upućuje na kontinuirano krvarenje, infekciju ili rak u podlozi, nedovoljan unos željeza ili malapsorpciju peroralnog željeza. Ukoliko se simptomi anemije, kao što su umor, slabost i kratkoća daha ne poboljšaju nakon korekcije anemije, trebao bi se potražiti neki drugi uzrok navedenih simptoma.
Literatura
-
1. Moretti D, Goede JS, Zeder C, et aloretti D, Goede JS, Zeder C, et al: Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron apsorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood 126 (17): 1981-1989, 2015. doi: 10.1182/blood-2015-05-642223.
Ključne točke
-
Sideropenična anemija je obično uzrokovana gubitkom krvi (npr. GI, menstrualnim), ali može biti i posljedica hemolize, malapsorpcije ili povećanih potreba za željezom (npr. u trudnoći, dojenju, razdobljima brzoga rasta kod djece).
-
Potrebno je razlikovati sideropeničnu anemiju od drugih mikrocitnih anemija (npr. anemija kronične bolesti, hemoglobinopatije).
-
Mjeriti razinu serumskog željeza, kapacitet vezanja željeza i serumsku razinu feritina.
-
Nedostatak željeza obično uzrokuje nisku razinu željeza u serumu, visoki kapacitet vezanja željeza i nisku razinu serumskog feritina.
-
Uvijek je potrebno tražiti uzrok nedostatka željeza, čak i kod blage anemije.
-
Peroralni nadomjesci željeza su uobičajeno dovoljni, a primijena parenteralnih pripravaka željeza je rezervirana za hematologe zbog rizika od neželjenih učinaka (npr. infuzijske reakcije i rijetke anafilaktičke reakcije).