Downov sindrom je anomalija 21. kromosoma koji uzrokuje intelektualno zaostajanje, mikrocefaliju, nizak rast i karakterističan izgled lica. Na dijagnozu ukazuju tjelesne anomalije i poremećeni razvoj, a potvrđuje se citogenetskom analizom. Liječenje ovisi o specifičnim manifestacijama i malformacijama.
(Vidi pregled kromosomskih anomalija)
Sveukupna incidencija među živorođenom djecom iznosi oko 1/700, no rizik raste sa starosti majke. Sa 20 godina starosti majke, rizik je 1/2000 poroda; sa 35 je 1/365; i sa 40 je 1/100. Međutim, budući da se većina poroda događa kod mlađih žena, većina djece s Downovim sindromom rođeni su od žena <35 god; samo oko 20% djece s Downovim sindromom su rođeni od majki > 35 god.
Etiologija
U oko 95% slučajeva postoji jedan cijeli 21. kromosom viška (trisomija 21), koji obično potječe od majke. Takvi ljudi imaju 47 kromosoma.
Preostalih 5% ljudi s Downovim sindromom imaju normalni broj kromosoma, ali imaju dodatni kromosom 21 smješten na drugom kromosomu ( dobiveni abnormalni kromosom i dalje se broji kao 1).
Najčešća je translokacija t(14;21), pri kojoj je dio dodatnog 21. kromosoma pričvršćen za 14. kromosom. U oko pola slučajeva osobe s t(14;21) translokacijom, imaju oba roditelja s normalnim kariotip, što ukazuje na novonastalu translokaciju. U drugoj polovici slučajeva, jedan roditelj (gotovo uvijek majka), premda fenotipski urednog izgleda, ima samo 45 kromosoma, od kojih je jedan t(14;21). Teoretski, mogućnost da majka nosilac dobije dijete s Downovim sindromom iznosi 1:3, ali pravi rizik je manji (oko 1:10). Ako je nosilac otac, rizik iznosi samo 1:20.
Sljedeća najčešća translokacija je t(21;22). U tim slučajevima, majke koje su nosioci imaju rizik 1:10 od dobivanja djeteta s Downovim sindromom; rizik je manji ako je nosioc otac.
21q21q translokacija kromosoma, koja se javlja kada se dodatni kromosom 21 spoji s drugim kromosomom 21, je mnogo rjeđa. Posebno je važno utvrditi je li roditelj nosioc ili mozaik za translokaciju 21q21q (takvi mozaici imaju neke normalne stanice i neke s 45 kromosoma s 21q21q translokacijom). U takvim slučajevima, potomci nositelja translokacije će ili imati Downov sindrom ili monosomiju 21 (ona obično nije spojiva sa životom). Ako je roditelj mozaik, rizik je sličan, iako ovi ljudi mogu imati potomke s normalnim brojem kromosoma.
Downov sindrom s mozaicizmom vjerojatno nastaje uslijed nerazdvajanja (neuspjelo odvajanja jednog ili više parova normalnih homolognih kromosoma ili sestrinskih kromatida) tijekom diobe stanica embrija. Osobe s mozaičnim Downovim sindromom imaju dvije stanične linije: jednu normalnu s 46 kromosoma i drugu s 47 kromosoma, uključujući jedan kromosom 21 viška. Prognoza za inteligenciju i rizik od zdravstvenih komplikacija vjerojatno ovisi o udjelu stanica s trisomijom 21 u svakom zasebnom tkivu, uključujući i mozak. Međutim, u praksi, rizik se ne može predvidjeti, jer nije moguće odrediti kariotip u svakoj stanici u tijelu. Neki ljudi s mozaičnim Downovim sindromom imaju vrlo suptilne znakove i mogu imati normalnu inteligenciju; međutim, čak i ljudi s neznatnim mozaicizmom mogu imati vrlo varijabilne rezultate. Ako u roditelja postoji mozaicizam spolnih stanica za trisomiju 21, postoji povećana opasnost da će i drugo dijete biti zahvaćeno ovim sindromom.
Patofiziologija
Kao i kod većine stanja koja proizlaze iz neuravnoteženih kromosoma, Down sindrom pogađa više sustava i uzrokuje strukturne i funkcionalne nedostatke (vidi tablicu). Nisu prisutni svi nedostatci u svakoj osobi.
Neke Komplikacije Downovog sindromoma *
Većina pogođenih osoba ima neki stupanj kognitivnog oštećenja, u rasponu od teškog (IQ od 20 do 35) do blagog oštećenja (IQ 50 do 75). Teška motorička i jezična zastajanja su također vidljiva rano u životu. Visina je često smanjena, a javlja se i povećan rizik od pretilosti.
Oko 50% pogođenih novorođenčadi imaju prirođenu srčanu bolest; defekt ventrikularnog septuma i atrioventrikularnog kanala (defekt endokardijalnih jastučića) su najčešći.
Oko 5% pogođenih ljudi imaju GI anomalije, a posebno atreziju dvanaesnika, ponekad zajedno s anularnom gušteračom. Hirschsprungova bolest i celijakija su također češće. Mnogi ljudi razviju endokrinopatije, uključujući bolesti štitnjače (najčešće hipotireozu) i dijabetes. Atlanto-zatiljna i atlantoaksijalna hipermobilnost, kao i koštane anomalije vratne kralježnice mogu uzrokovati atlanto-zatiljnu i cervikalnu nestabilnost; nakon koje mogu uslijediti slabost i paraliza. Oko 60% ljudi ima problema s očima, uključujući kongenitalne katarakte, glaukom, strabizam i refrakcijske greške. Većina ljudi ima gubitak sluha, a upale uha su vrlo česte.
Starenje se čini ubrzano. Prosječni životni vijek je oko 55 god; međutim, u novije vrijeme, neki pogođeni ljudi su doživjeli svoje 70-e i 80-e. Očekivani životni vijek je skraćen ponajprije zbog srčanih bolesti, a u manjoj mjeri i zbog podložnosti infekcijama i akutne mijeloične leukemije. Mnogi od njih razvijaju znakove Alzheimerove bolesti u ranoj životnoj dobi, te prilikom obdukcije mozga odraslih osoba s Downovim sindromom pokazuju tipične mikroskopske nalaze. Rezultati nedavnih istraživanja pokazuju da crnci s Downovim sindromom imaju znatno kraći životni vijek od bijelaca. Ovaj nalaz može biti posljedica nedovoljnog pristupa zdravstvenim, obrazovnim i drugim pomoćnim podrškama.
U žena pogođenih bolešću postoji 50% mogućnosti da će i njihov fetus imati Downov sindrom. Međutim, mnogi fetusi se spontano pobace. Muškarci s Downovim sindromom su neplodni, osim onih s mozaičnim oblikom bolesti.
Simptomi i znakovi
Opći izgled
Novorođenčad koja boluje od ovog sindroma je obično mirna, rijetko plače i ima hipotoniju mišića. Većina pokazuje spljošteni profil lica (osobito korijen nosa), premda se neka doimaju normalnima prilikom rođenja te tek tijekom djetinjstva razviju karakteristični izgled lica. Čest je nalaz spljoštenog zatiljka i viška kože u tom području i mikrocefalija. Vanjski očni kutovi su ukošeni prema gore a obično postoje nabori epikantusa u unutarnjim kutovima očiju. Obično su vidljive Brushfieldove mrlje (sive do bijele mrlje nalik na zrnca soli oko ruba šarenice). Usta se često ne mogu potpuno zatvoriti zbog toga što je jezik, kojemu nedostaje središnji utor, izbrazdan i isplažen. Uške su često malene i okruglastog oblika.
Šake su obično kratke i široke i često pokazuju samo jednu poprečnu brazdu na dlanu. Prsti su često kratki i pokazuju klinodaktiliju (skvrčenje) 5. prsta, koji se često sastoji od samo dvije falange. Stopala mogu pokazivati široki razmak između palca i drugog prsta, a plantarni jastučić se često proteže sve do stražnje strane stopala. Koža dlanova i stopala pokazuje karakteristične dermatoglife.
Karakteristične fizičke značajke Downovog sindroma
Rast i razvoj
Kako bolesna djeca rastu, zaostajanje u tjelesnom i umnom razvoju postaje očito. Često su niskog rasta, a prosječni kvocijent inteligencije (IQ) iznosi oko 50. Ponašanje sugestivno na poremećaj pažnje/ hiperaktivnoti je često prisutno u djetinjstvu, a povećana je i incidencija autističnog ponašanja (osobito u djece s teškim intelektualnim deficitima). Postoji povećan rizik od depresije kod djece i odraslih.
Kardijalne manifestacije
Simptomi bolesti srca se određuje prema vrsti i opsegu srčane anomalije.
Dojenčad s defektima ventrikularnog septuma može biti ili asimptomatska ili pokazivati znakove zatajenja srca (npr. otežano disanje, brzo disanje, poteškoće s hranjenjem, znojenje, loše debljanje). Visoko frekventni, 2/6 ili glasniji, sistolički šum može biti prisutan ovisno o veličini defekta.
Dojenčad s nedostacima AV kanala mogu pokazivati znakove zatajenja srca, ali mogu biti u početku asimptomatski. Karakteristični srčani tonovi uključuju široko fiksno cijepanje drugog tona. Šumovi se ne moraju javiti; međutim, veliki broj različitih šumova je moguć.
GI manifestacije
Dojenčad s Hirschsprungovom bolešču obično imaju odgodu mekonija od 48 sati nakon rođenja. Jako pogođena dojenčad može imati znakove intestinalne opstrukcije (npr. povraćanje žući, izostanak stolice, distenziju trbuha).
Atrezija dvanaesnika ili stenoza se može manifestirati s povraćanjem žući ili bez simptoma, ovisno o stupnju stenoze.
Dijagnoza
Na dijagnozu Downovog sindroma može se posumnjati prenatalno na temelju fizičkih anomalija otkrivenih fetalnim ultrazvukom (npr. povećana nuhalna translucencija) ili na temelju abnormalne razine plazma proteina A krajem prvog tromjesečja i alfa-fetoproteina, beta-hCG-a (humanog korionskog gonadotropina), nekonjugiranog estriola i inhibina početkom drugog tromjesečja (15.-16. tjedna trudnoće) na probiru seruma majke. U novije vrijeme, neinvazivni prenatalni probir (NIPS), u kojem se fetalna DNA dobivena iz majčine cirkulacije testira, postao je opcija probira za trisomiju 21.
Ako se sumnjalo na Downov sindrom na temelju testova probira seruma majke ili na temelju ultrazvuka,prepruča se potvrda fetalnim ili postnatalnim metodama. Potvrdne metode uključuju biopsiju korionskih resica i / ili amniocentezu s kariotipizacijom i / ili kromosomskim microarray-em (CMA). Metode potvrde se obavljaju naročito u slučajevima kada je rezultat analize neodređen ili nejasan; u mlađih žena, kod kojih je pozitivna prediktivna vrijednost NIPS-a manja; i kod dijagnoze drugog fetalnog kromosomskog poremećaja. Odluke o daljnjem postupanju, uključujući prekid trudnoće, ne bi se smjele temeljiti isljučivo na NIPS-u. Kariotipizacija je metoda izbora da se isključe pridružene translokacije tako da roditelji mogu dobiti odgovarajuće genetičko savjetovanje za rizika od recidiva.
Probir seruma majke i dijagnostičko testiranje za Downov sindrom se preporuča svim ženama u prenatalnoj skrbi prije 20. tjedna trudnoće, bez obzira na životnu dob.
Odbor za genetiku i društvo za majčinsku-fetalnu medicinu američkog fakulteta za opstetričare i ginekologe practice bulletin savjetuje da se testiranja slobodne fetalne DNA ponude pacijentima s povećanim rizikom od aneuploidije. Rizični bolesnici uključuju žene ≥ 35 god i u slučajevima gdje rezultati fetalnog ultrazvuka ukazuju na povećan rizik. Odbor savjetuje da testiranje fetalne DNA bez stanica ne može zamjeniti dijagnostičku preciznost prenatalne dijagnostike s biopsijom korionskih resica ili amniocentezom.
Ako dijagnoza nije donesena prenatalno, onda se neonatalna dijagnoza temelji na fizičkim anomalijama i potvrđuje citogenetskim testiranjem.
Prateća medicinska stanja
Određeni rutinski probiri specifični za dob pomažu utvrditi stanja povezana s Downovim sindromom (vidi smjernice američke akademije pedijatrije iz 2011. zvane Zdravstveni nadzor za djecu s Downovim sindromom Health Supervision for Children with Down Syndrome):
Ehokardiografija: prenatalni pregled ili pri porodu
Probir štitnjače (razine TSH): kod rođenja, 6 mjeseci, 12 mj, a nakon toga svake godine
Procjene sluha: Pri rođenju, nakon toga svakih 6 mjeseci do uspostavljanja normalnog sluha (oko 4 god starosti), a zatim jednom godišnje
Oftalmološke procjene: Do 6 mjeseci, a zatim jednom godišnje do 5 godina starosti; onda svake 2 godine do 13 godina, a svake 3 godine do 21. godine (po potrebi češće)
Rast: Visina, težina i opseg glave se provjeravaju na svakom sistematskom zdravstvenom pregledu koristeći se grafikonom rasta Down sindroma
Testiranje na opstruktivnu apneju za vrijeme spavanja: završeno do 4. godine
Rutinski probir za atlantoaksijalnu nestabilnosti i celijakiju se više ne preporuča, djeca se testiraju na temelju kliničke sumnje. Preporuča se da bolesnici s anamnezom boli u vratu, radikularne boli, slabosti, ili bilo kojim drugim neurološkim simptomom koji upućuje na mijelopatiju rade rendgen vratne kralježnice u neutralnom položaju; ako nema sumnjivih abnormalnosti, treba raditi rendgen u pozicijama fleksije i ekstenzije.
Liječenje
Osnovni poremećaj se ne može izliječiti. Liječenje ovisi o specifičnim simptomima. Neke prirođene srčane mane se kirurški ispravljaju. Hipotireoza se liječi nadomještanjem hormona štitnjače.
Liječenje bi također trebalo uključivati genetičko savjetovanje obitelji, društvenu potporu i obrazovne programe koji odgovaraju razini intelektualne funkcije bolesnika ( vidi: Intelektualne poteškoće).
Ključne točke
Downov sindrom uključuje dodatni kromosom 21, bio to zaseban kromosom ili kromosom translociran na drugi.
Na dijagnozu se može posumnjati prenatalno na temelju anomalija uočenih tijekom fetalnog ultrazvuka (npr. povećana nuhalna translucencija) ili na temelju analize slobodne fetalne DNA iz krvi majke ili probirom više markera kod majke i to razine plazma proteina A krajem 1. tromjesečja i razine alfa -fetoproteina, beta-humanog korionskog gonadotropina (beta-hCG-a), nekonjugiranog estriola i inhibina početkom 2. tromjesečja.
Dijagnozu treba potvrditi kariotipizacijom ili kromosomskim microarray-om (CMA) iz biopsije korionskih resica u 1. tromjesečju ili amniocenteze u 2. tromjesečju, ili postnatalno citogenetskim testiranjem uzorka krvi.
Očekivani životni vijek je skraćen ponajprije zbog srčanih bolesti, a u manjoj mjeri i zbog podložnosti infekcijama, akutne mijeloične leukemije i Alzheimerove bolesti.
Raditi rutinske preglede specifične za dob za otkrivanje povezanih zdravstvenih stanja (npr. srčane mane, hipotireoza).
Liječiti specifične manifestacije, te osigurati socijalnu i obrazovnu potporu i genetičko savjetovanje.
Više informacija
Practice bulletin on Screening for Fetal Aneuploidy from the American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Genetics and the Society for Maternal-Fetal Medicine Publications CommitteeBilten o probiru za fetalne aneuploidije odbora za genetiku i društva za majčinsku-fetalnu medicinu američkog fakulteta za opstetričare i ginekologe
Guidelines on Health Supervision for Children With Down Syndrome from the American Academy of PediatricsSmjernice za zdravstveni nadzor za djecu s Downovim sindromom američke pedijatrijske akademije