Downov sindrom je anomalija kromosoma 21 koja uzrokuje intelektualne poteškoće, mikrocefaliju, nizak rast i karakterističan izgled lica. Na dijagnozu ukazuju tjelesne anomalije i razvojne poteškoće, a potvrđuje se citogenetskom analizom. Liječenje ovisi o specifičnim manifestacijama i malformacijama.

(Vidi također pregled kromosomskih anomalija)

Sveukupna incidencija među živorođenom djecom iznosi oko 1/700, a rizik postupno raste sa starosnom dobi majke. Sa 20 godina starosti majke, rizik je 1/2000 poroda, sa 35 je 1/365 i sa 40 je 1/100. Međutim, budući da se većina poroda događa kod mlađih žena, većina djece s Downovim sindromom rođeni su od žena <35 godina, a samo oko 20% djece s Downovim sindromom su rođeni od majki > 35 godina.

Etiologija

Etiologija sindroma Down

U oko 95% slučajeva, postoji jedan cijeli kromosom 21 viška (trisomija 21) koji obično potječe od majke. Takvi ljudi imaju 47 kromosoma umjesto 46.

Kariotip kod sindroma Down

Sindrom Down karakterizira jedan kromosom 21 viška (vidi strelicu).

L. WILLATT, EAST ANGLIAN REGIONAL GENETICS SERVICE/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Oko 3% ljudi s Downovim sindromom imaju normalni broj kromosoma, ali imaju dodatni kromosom 21 smješten na drugom kromosomu (dobiveni abnormalni kromosom i dalje se broji kao 1).

Najčešća translokacija je t(14;21) kod koje je dio dodatnog kromosoma 21 pričvršćen za kromosom 14. U oko polovice slučajeva sa translokacijom t(14;21) oba roditelja imaju normalni kariotip, što ukazuje na novonastalu translokaciju. U drugoj polovici slučajeva, jedan roditelj (gotovo uvijek majka), premda urednog fenotipa, ima samo 45 kromosoma od kojih je jedan t(14;21). Teoretski, mogućnost da majka nositeljica dobije dijete s Downovim sindromom iznosi 1:3, ali stvarni rizik je manji (oko 1:10). Ako je nositelj otac, rizik iznosi samo 1:20.

Slijedeća najčešća translokacija je t(21;22). U tim slučajevima, majke nositeljice imaju rizik 1:10 za rađanje djeteta s sindromom Down; rizik je manji ako je nositelj otac.

Translokacija 21q21q, koja se javlja kada se dodatni kromosom 21 spoji s drugim kromosomom 21, je mnogo rjeđa. Posebno je važno utvrditi je li roditelj nositelj ili mozaičan za translokaciju 21q21q (takvi mozaici imaju neke stanice normalne, a neke sa 45 kromosoma sa 21q21q translokacijom). U takvim slučajevima, potomci nositelja translokacije će ili imati sindrom Down ili monosomiju 21 (potonje obično nije spojivo sa životom). Ako je roditelj mozaik, rizik je sličan iako ovi ljudi mogu imati potomke s normalnim brojem kromosoma.

Mozaični oblik sindroma Down vjerojatno nastaje uslijed nerazdvajanja tijekom diobe stanica embrija. Osobe s mozaičnim sindromom Down imaju dvije stanične linije: jednu normalnu sa 46 kromosoma i drugu sa 47 kromosoma, uključujući jedan kromosom 21 viška. Prognoza za kognitivni razvoj i rizik od zdravstvenih komplikacija vjerojatno ovisi o udjelu stanica s trisomijom 21 u svakom zasebnom tkivu, uključujući i mozak. Međutim, u praksi, rizik se ne može predvidjeti, jer nije moguće odrediti kariotip u svakoj stanici u tijelu. Neki ljudi s mozaičnim oblikom sindroma Down imaju vrlo suptilnu kliničku sliku i normalne intelektualne sposobnosti, međutim čak i ljudi s nedetektabilnim mozaicizmom mogu imati vrlo varijabilne rezultate. Ako u roditelja postoji mozaicizam spolnih stanica za trisomiju 21, postoji rizik veći od onog povezanog s majčinom dobi za drugo dijete da bude oboljeli.

Patofiziologija

Patofiziologija sindroma Down

Kao što je slučaj sa većinom stanja koja proizlaze iz kromosomskih neuravnoteženosti, Down sindrom se manifestira zahvaćanjem više organskih sustava te može uzrokovati strukturne i funkcionalne anomalije(vidi tablicu). Nisu sve anomalije prisutne kod svake osobe.

Većina pogođenih osoba ima neki stupanj kognitivnog oštećenja u rasponu od teškog (IQ 20 do 35) do blagog (IQ 50 do 75). Zaostajanje u razvoju grube motorike i jezično - govornom razvoju su također vidljiva rano u životu. Visina je često smanjena, a povećan je i rizik za razvoj pretilosti.

Oko 50% oboljele novorođenčadi ima prirođenu srčanu bolest; defekt ventrikularnog septuma i atrioventrikularnog kanala (defekt endokardijalnih jastučića) su najčešći.

Oko 5% pogođenih ljudi imaju gastrointestinalne anomalije, osobito atreziju dvanaesnika, ponekad zajedno s anularnom gušteračom. Hirschsprungova bolest i celijakija su također češće. Mnogi ljudi razviju endokrinopatije, uključujući bolest štitnjače (najčešće hipotireozu) i dijabetes. Atlanto-zatiljna i atlantoaksijalna hipermobilnost, kao i koštane anomalije vratne kralješnice, mogu uzrokovati atlanto-zatiljnu i cervikalnu nestabilnost nakon koje mogu uslijediti slabost i paraliza. Oko 60% ljudi ima probleme s očima, uključujući kongenitalne katarakte, glaukom, strabizam i refrakcijske greške. Većina ljudi ima gubitak sluha, a upale uha su vrlo česte.

Starenje se čini ubrzano. Posljednjih desetljeća srednji očekivani životni vijek povećao se na oko 60 godina, a neki oboljeli ljudi dožive i 80-te. Komorbiditeti koji doprinose skraćenju očekivanog životnog vijeka uključuju srčane bolesti, povećanu podložnost infekcijama i akutnu mijeloičnu leukemiju. Povećan je rizik za Alzheimerovu bolest u ranoj životnoj dobi, te se prilikom obdukcije mozga odraslih osoba sa sindromom Down nađu tipične mikroskopske promjene. Rezultati nedavnih istraživanja pokazuju da crnčka populacija sa sindromom Down imaju znatno kraći životni vijek od bijelaca. To može biti posljedica nedovoljnog pristupa zdravstvenim, obrazovnim i drugim uslugama podrške.

Postoji 50% šansa da oboljele žene imaju fetus sa sindromom Down, međutim mnoge takve trudnoće završe sponatnim pobačajem. Muškarci s Down sindromom su neplodni, osim onih s mozaičnim oblikom bolesti.

Simptomi i znakovi

Neke komplikacije kod sindroma Down*

Opći izgled

Oboljela novorođenčad su obično mirna, rijetko plaču i imaju hipotoniju. Većina ima spljošteni profil lica (osobito korijen nosa), premda neki nemaju jasne facijalne osobitosti sindroma nego ih razviju kasnije tijekom dojenačke dobi Često je prisutan izravnan zatiljak, mikrocefalija i suvišni kožni nabori straga na vratu. Vanjski očni kutovi su ukošeni prema gore,i obično su prisutni epikantalni nabori na unutarnjim očnim kutovima. Mogu se vidjeti Brushfieldove mrlje (sive do bijele mrlje nalik na zrnca soli oko ruba šarenice). Često drže usta otvorena sa isplaženim jezikom koji je izbrazdan i može mu nedostajati središnja brazda. Uške su često malene i okruglastog oblika.

Šake su obično kratke i široke te često imaju samo jednu poprečnu brazdu na dlanu. Prsti su često kratki sa klinodaktilijom (zakrivljenjem) 5. prsta koji se često sastoji od samo dvije falange. Stopala mogu imati široki razmak između palca i drugog prsta ("sandal-gap"), a plantarne brazde se često protežu sve do stražnje strane stopala.

Karakteristične fizičke značajke sindroma DownSindrom Down (crte lica)

Ova fotografija pokazuje bolesnika sa sindromom Down koji ima izravnan korijen nosa, ukošene očne rasporke prema gore i epikantalne nabore na unutarnjim očnim kutovima.

© Springer Science+Business Media

Sindrom Down (suvišni nuhalni nabori)

Ova fotografija pokazuje suvišne nuhalne nabore u dojenčeta sa sindromom Down.

© Springer Science+Business Media

Sindrom Down (Brushfieldove pjege)

Ova fotografija pokazuje bijele pjege na šarenici kod bolesnika sa sindromom Down.

© Springer Science+Business Media

Brazda četiri prsta

RALPH C. EAGLE, JR./SCIENCE PHOTO LIBRARY

Sindrom Down

Ova fotografija pokazuje mladića sa mnogim tipičnim fizičkim karakteristikama sindroma Down, kao što su: nizak rast, frontalna ćelavost, tanka kosa, epikantalni nabori, širok vrat i blaga pojasasta adipoznost.

Uz dozvolu izdavača From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.

Rast i razvoj

Kako bolesna djeca rastu, zaostajanje u tjelesnom i kognitivnom razvoju postaje očito. Rast je često nizak. Prosječni kvocijent inteligencije je oko 50, ali on uvelike varira. Ponašanje sugestivno na poremećaj pažnje/ hiperaktivnoti je često prisutno u djetinjstvu, a povećana je i incidencija autističnog ponašanja (osobito u djece s vrlo teškim intelektualnim oštećenjem). povećan je rizik od depresije u djece i odraslih.

Srčane manifestacije

Srčani simptomi su određen vrstom i opsegom srčane anomalije.

Dojenčad sa srčanim anomalijama, od kojih su najčešće ventrikularni septalni defekt i defekt atrioventrikularnog kanala, mogu biti ili asimptomatski ili mogu manifestirati znakove srčanog zatajenja (npr. lotežano disanje, ubrzana frekvencija disanja, poteškoće hranjenja, znojenje, slabo napredovanje na tjelesnoj masi).

Šumovi se ne moraju javiti, iako je moguć veliki broj različitih šumova.

Gastrointestinalne manifestacije

Dojenčad s Hirschsprungovom bolešću obično imaju odgođenu pasažu mekonija. Jako pogođena dojenčad mogu imati znakove intestinalne opstrukcije (npr. povraćanje žući, izostanak stolice, distenziju trbuha).

Atrezija ili stenoza dvanaesnika se može manifestirati povraćanjem žući ili može biti asimptomatska ovisno o stupnju stenoze. Ove anomalije mogu se otkriti prenatalnim ultrazvučnim pregledom (znak dvostrukog mjehurića).

Znak dvostrukog mjehurića

Ova RTG snimka pokazuje tipičan znak dvostrukog mjehurića koji se vidi kod kompletne opstrukcije duodenuma. Manji mjehurić predstavlja proksimalni dilatirani dvanaesnik (bijela strelica), veći mjehurić predstavlja želudac (crna strelica): Ovaj znak se može vidjeti kod atrezije duodenuma, duodenalne membrane, anularnog pankreasa i preduodenalne portalne vene. Rijetko se može vidjeti i potpuna opstrukcija duodenuma kao posljedica stezanja Laddovim vrpcama kod pacijenta sa malrotacijom crijeva.

Uz dozvolu izdavača From Langer J: Gastroenterology and Hepatology: Pediatric Gastrointestinal Problems. Edited by M Feldman (series editor) and PE Hyman. Philadelphia, Current Medicine, 1997.

Dijagnoza

Dijagnoza sindroma Down

• Prenatalna biopsija korionskih resica i/ili amniocenteza s kariotipizacijom.

• Postnatalna kariotipizacija (ako prenatalna nije učinjena)

(See also Next-generation sequencing technologies.)

Na dijagnozu Downovog sindroma može se posumnjati prenatalno na temelju fizičkih anomalija otkrivenih

• Ultrazvučnim tehnikama

• Probir majčinog seruma

• Neinvazivni prenatalni probir

Fetalne ultrazvučne abnormalnosti uključuju povećanu nuhalnu translucenciju, defekt atrioventrikularnog kanala i atreziju dvanaesnika. Probir majčinog seruma može pokazati abnormalne razine plazma proteina A krajem prvog tromjesečja i alfa-fetoproteina, beta-hCG-a (humanog korionskog gonadotropina), nekonjugiranog estriola i inhibina početkom drugog tromjesečja (15. do 16. tjedna trudnoće). U novije vrijeme, neinvazivni prenatalni probir (NIPS), u kojem se testira fetalna DNA dobivena iz majčine cirkulacije, postao je metoda probira za trisomiju 21, jer ima dobru osjetiljivost i specifičnost.

Ako se sumnjalo na Downov sindrom na temelju testova probira majčinog seruma ili nalaza ultrazvuka, prepruča se potvrda prentatalnim ili postnatalnim testiranjem. Potvrdne metode uključuju biopsiju korionskih resica i / ili amniocentezu s kariotipizacijom. Kariotipizacija je metoda izbora za isključivanje pridružene translokacije kako bi roditelji mogli dobiti odgovarajuće genetičko savjetovanje glede rizika ponavljanja. Mogućnost prenatalnog potvrdnog testiranja nudi se svim pacijenticama s abnormalnim, neodređenim ili nejasnim rezultatom NIPS-a. Odluke o daljnjem postupanju, uključujući prekid trudnoće, ne bi se smjele temeljiti isljučivo na nalazu NIPS-a.

Probir majčinog seruma i dijagnostičko testiranje za Downov sindrom se preporuča svim ženama u prenatalnoj skrbi prije 20. tjedna trudnoće bez obzira na životnu dob.

prenatalni genetski probir

American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins–Obstetrics, Committee of Genetics i Society for Maternal–Fetal Medicine 2020 practice bulletin savjetuju da se testiranje cirkulirajuće fetalne DNA ponudi svim trudnicama bez obzira na životnu dob ili druge dodatne rizične faktore.

Ako dijagnoza nije donesena prenatalno, onda se neonatalna dijagnoza temelji na fizičkim anomalijama i potvrđuje citogenetskim testiranjem.

Pridružena medicinska stanja

Određeni dobno -specifični rutinski nadzor oboljele dojenčadi i djece pomaže u utvrđivanju stanja povezanih sa sindromom Down (vidi smjernice Američke akademije za pedijatriju za kliničko praćenje djece sa sindromom Down iz 2011. (Health Supervision for Children with Down Syndrome)

• Ehokardiografija: prenatalni pregled ili pri porodu

• Probir štitnjače (razine TSH): kod rođenja, sa 6 mjeseci, sa 12 mjeseci, a nakon toga jednom godišnje

• Procjene sluha: pri rođenju, nakon toga svakih 6 mjeseci do uspostavljanja normalnog sluha (oko 4. godine života), a zatim jednom godišnje (ili češće ako je indicirano)

• Oftalmološke procjene: do 6 mjeseci, a zatim jednom godišnje do 5. godinae života; onda svake 2 godine do 13. godine te svake 3 godine do 21. godine života (po potrebi i češće)

• Rast: Visina, težina i opseg glave se provjeravaju na svakom kliničkom pregledu koristeći se krivuljama rasta za Down sindrom

• Testiranje na opstruktivnu apneju pri spavanju: završeno do 4. godine života

Rutinski probir za atlantoaksijalnu nestabilnosti i celijakiju se više ne preporuča, djeca se testiraju na temelju kliničke sumnje. Preporuča se da se bolesnicima s anamnezom boli u vratu, radikularne boli, slabosti ili bilo kojim drugim neurološkim simptomom koji upućuje na mijelopatiju, napravi RTG snimka vratne kralježnice u neutralnom položaju; ako nema sumnjivih abnormalnosti, treba napraviti RTG snimku u položaju fleksije i ekstenzije.

Liječenje

Liječenje kod sindroma Down

• Posebne manifestacije liječene

• Genetičko savjetovanje

Osnovni poremećaj se ne može izliječiti. Liječenje ovisi o specifičnim manifestacijama, a praćenje je ujednačeno za svu djecu. Neke prirođene srčane mane se kirurški ispravljaju. Hipotireoza se liječi nadomještanjem hormona štitnjače.

Liječenje bi također trebalo uključivati genetičko savjetovanje obitelji, društvenu potporu i obrazovne programe primjerene razini intelektualnog funkcioniranja bolesnika ( vidi: Intelektualne poteškoće).

Ključne točke

• Downov sindrom uključuje dodatni kromosom 21, blo da se radi o zasebnom kromosomu ili o translokaciji na drugi kromosom.

• Na dijagnozu se može posumnjati prenatalno na temelju anomalija uočenih fetalnim ultrazvukom (npr. povećana nuhalna translucencija, srčana greška, atrezija duodenuma) ili na temelju analize slobodne fetalne DNA iz majčine krvi ili probirom više markera kod majke i to razine plazma proteina A krajem 1. tromjesečja i razine alfa -fetoproteina, beta-humanog korionskog gonadotropina (beta-hCG-a), nekonjugiranog estriola i inhibina početkom 2. tromjesečja.

• Dijagnozu treba potvrditi kariotipizacijom, bilo prenatalno biopsijom korionskih resica u 1. tromjesečju ili amniocentezom u 2. tromjesečju, bilo postnatalno iz uzorka krvi.

• Očekivani životni vijek je skraćen ponajprije zbog srčanih bolesti, a u manjoj mjeri i zbog podložnosti infekcijama, akutnoj mijeloičnoj leukemiji i ranom nastupu Alzheimerove bolesti; ipak, značajno je produžen zadnjih desetljeća pa neki dožive 80-te godine života.

• Preporučaju se rutinski dobno - specifični pregledi za otkrivanje povezanih zdravstvenih stanja (npr. srčane mane, hipotireoza).

• Potrebno je liječiti specifične manifestacije, te osigurati socijalnu i obrazovnu potporu uz genetičko savjetovanje.

Više informacija

Ovo su izvori na engleskom jeziku koji mogu biti korisni. Imajte na umu da PRIRUČNIK nije odgovoran za sadržaj ovih izvora.

• American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins–Obstetrics, Committee of Genetics, and the Society for Maternal–Fetal Medicine: Screening for fetal chromosomal abnormalities: ACOG practice bulletin, number 226 (2020)

• American Academy of Pediatrics: Guidelines on health supervision for children with Down syndrome (2011)