Tuberkuloza (TBC) je kronična, progresivna infekcija kod koje nakon prvotne infekcije slijedi razdoblje latencije. TBC najčešće zahvaća pluća. Simptomi uključuju produktivni kašalj, povišenu temperaturu, gubitak tjelesne težine, i malaksalost. Dijagnoza se najčešće postavlja iz razmaza i kulture sputuma, te sve češće, brzim dijagnostičkim molekularnim testovima. Liječi se kombinacijom antimikrobnih lijekova tijekom najmanje 6 mjeseci.
(Vidi i: Perinatalna tuberkuloza)
Mikobakterije su mali, spororastući, aerobni bacili. Razlikujemo ih po kompleksnoj staničnoj stijenci bogatoj lipidima koja je odgovorna za njihovu identifikaciju bojenjem po Ziehl Neelsenu (tj. otporni su na dekolorizaciju kiselinom nakon bojenja s karbolfusinom) i njihovu relativnu otpornost na bojenje po Gramu. Najčešća mikobakterijska infekcija je tuberkuloza, a potom slijede lepra i različite infekcije uzrokovane mikobakterijama koje nalikuju tuberkulozi, a uzrokovane su Mycobacterium avium kompleksom.
TBC je vodeći infektivni uzrok pobola i smrtnosti u odraslih osoba u svijetu sa mortailitetom oko 1,7 milijuna ljudi u 2016. godini, uglavnom u zemljama sa niskim i srednjim primanjima. HIV/AIDS je najvažniji predisponirajući čimbenik za infekciju TBC-om i visoku smrtnost u dijelovima svijeta gdje su obje infekcije prisutne.
Etiologija
Izraz TBC odnosi se samo na bolest uzrokovanu s Mycobacterium tuberculosis (kojoj su ljudi glavni rezervoar). Ponekad se slična bolest javi kao posljedica infekcije srodnim mikobakterijama, poput M. bovis, M. africanum i M. microti - koje su zajedno s Mycobacterium tuberculosis poznate kao Mycobacterium tuberculosis kompleks.
TBC se prenosi gotovo isključivo kapljičnim putem česticama koje sadrže M. tuberculosis. Čestice nastaju tijekom kašljanja, pjevanja i ostalh prisilnih respiratornih radnji u bolesnika koji imaju aktivnu laringealnu ili plućnu tuberkulozu, a čiji sputum ima značajan broj mikroorganizama (najčešće dovoljan da razmaz bude pozitivan). Osobe s plućnim kavitacijama su izrazito zarazne zbog velikog broja bakterija koje se nalaze u lezijama.
Kapljice (obično manje od 5 μ u promjeru) koje sadrže bacile mogu i do nekoliko sati lebdjeti u sobnom zraku, povećavajući mogućnost širenja. Međutim, nakon što ove kapljice padnu na površinu, teško ih je ponovo suspendirati u zrak (npr. brišući pod, trešnjom posteljine) kao čestice koje bi se mogle udahnuti. Iako takve radnje mogu raširiti čestice prašine koje sadrže bacile tuberkuloze, one su prevelike da bi došle do alveolarne površine i uzrokovale infekciju. Kontakt sa infektivnim materijalom (primjerice, kontaminiranim površinama, hranom i respiratorima) ne olakšava širenje bacila.
Zaraznost bolesnika s neliječenom aktivnom plućnom tuberkulozom je varijabilna. Određeni sojevi M. tuberculosis su kontagiozniji, a bolesnici s pozitivnim razmazom iskašljaja su zarazniji od onih koji imaju samo pozitivnu kulturu. Bolesnici s kavitacijama (što je usko povezano s brojem mikobakterija u sputum) su zarazniji od bolesnika koji nemaju kavitacije.
Okolišni čimbenici su također važni. Prijenos je pojačan u prenatrpanim, slabo prozračenim zatvorenim prostorima tijekom čestih ili duljih kontakata s neliječenim bolesnicima koji izlučuju veliki broj bacila tuberkuloze. Sukladno s tim, ljudi koji žive u slabijim socioekonomskim uvjetima ili različitim ustanovama su posebno izloženi riziku. Povećan rizik oboljevanja imaju i zdravstveni djelatnici koji su u kontaktu s aktivnim slučajevima TBC-a.
Dakle, procjene kontagioznosti variraju. Neke studije ukazuju na to da je samo 1 od 3 bolesnika s neliječenom plućnom tuberkulozom izvor zaraze za bliske kontakte. SZO procjenjuje da svaki neliječeni pacijent zarazi 10 do 15 ljudi godišnje. Međutim, većina onih koji su zaraženi ne razviju aktivnu bolest.
Kontagioznost naglo opada nakon što se započne učinkovito liječenje. Mikroorganizmi postaju manje kontagiozni, čak i ako perzistiraju u iskašljaju, a kašalj se smanjuje. Studije kontakata u kućanstvu ukazuju da prijenos TBC-a prestaje u roku od 2 tjedna po započinjanju učinkovitog liječenja.
RIjetko do prijenosa dolazi aerosolizacijom uzročnika nakon ispiranja zaraženih rana, u mikrobiološkim laboratorijima ili obdukcijskim dvoranama.
TB krajnika, limfnih čvorova, trbušnih organa, kostiju i zglobova je najčešće bila uzrokovana konzumiranjem mlijeka ili mliječnih proizvoda (npr. sir) kontaminiranih s M. bovis, ali ovaj put prijenosa je uglavnom iskorijenjen u razvijenim zemljama ubijanjem krava koje imaju pozitivan tuberkulinski test i pasterizacijom mlijeka. Tuberkuloza urokovana M. bovis se još uvijek javlja u zemljama u razvoju i kod imigranata iz zemalja u razvoju u kojima je bovina tuberkuloza endemična (npr. neke zemlje latinske Amerike). Sve veća popularnost sireva proizvedenih od nepasteriziranog mlijeka predstavlja novi problem ako sirevi dolaze iz zemalja s visokom incidencijom bovine TB (npr. Meksiko, Velika Britanija).
Epidemiologija
Na temelju pozitivnih tuberkulinskih testova zaražena je otprilike jedna četvrtina svjetske populacije. Među zaraženima, otprilike 15 milijuna će imati aktivnu bolest u bilo kojem trenutku.
Procjenjuje se da je 2016. godine bilo 10.4 milijuna novih slučajeva tuberkuloze u cijelom svijetu (140.5/100 000). Većina novih slučajeva zabilježena je u jugoistočnoj Aziji (45%), Africi (25%) i zapadnom Pacifiku (17% [1]).
Broj slučajeva varira ovisno o zemlji, dobi, rasi, spolu i socioekonomskom statusu. U 2016. godini, 64% novih slučajeva zabilježeno je u sedam zemalja. Najviše u Indiji, a potom u Indoneziji, Kini, Filipinima, Pakistanu, Nigeriji i Južnoj Africi (2). Nekoliko zemalja, uključujući Sjevernu Koreju, Lesoto, Mozambik, Filipine i Južnu Afriku, imalo je incidenciju veću od 500/100.000 (1).
Stopa infekcije (za TB osjetljivu na antituberkulotike) i smrtnost se smanjuje. Između 2014. i 2015. došlo je do pada novih slučajeva za 1,5% čime se nastavlja trend opadanja koji se prati već godinama. Ovi trendovi su vjerojatno uzrokovani dijelom i globalnim naporima za kontrolu tuberkuloze koji su rezultirali dostupnošću lijekova za sve više ljudi oboljelih od TB i HIV infekcija.
U SAD-u, incidencija postupno pada od 1994. do 2014. godine U 2016. godini, CDC-u je prijavljeno 9287 novih slučajeva što označava incidenciju od 2,9/100,000, a to je tek neznatno manje u u odnosu na 2015. godinu. Više od polovice tih slučajeva zabilježeno je u bolesnika rođenih izvan SAD-a u zemljama visoke incidencije. Stopa TB među osobama rođenim u stranim zemljama (15,8/100.000) bila je mnogo viša nego među onima rođenima u SAD-u (1,4/100.000). Rizik infekcije je veći za osobe koje žive u grupnim objektima, poput skloništa, ustanove za dugotrajnu skrb ili odgojne ustanove te za osobe koje su u proteklih godinu dana živjeli kao beskućnici. U takvim visokorizičnim populacijama, incidencija može biti gotovo jednaka onoj u endemičnim područjima.
Ponovna pojava TBC–a u dijelovima SAD–a i drugih razvijenih zemalja u razdoblju od 1985. do 1992. povezana je s HIV infekcijom, beskućništvom, oslabljenom infrastrukturom javnog zdravstva i pojavom TBC– a rezistentnog na više lijekova (engl. multidrug resistant TBC = MDR–TB). Problem MDR-TB, uključujući ekstremnorezistentnu tuberkulozu (XDR-TB), raste u cijelom svijetu, a potaknut je neadekvatnim resursima, uključujući lošu dijagnostiku i terapiju. U SAD-u je uglavnom pod kontrolom učinkovitih mjera javnog zdravstva i kontrole infekcija u institucijama.
Rezistentna TB se u većini zemalja svijeta ne može brzo dijagnosticirati niti pravodobno započeti s učinkovitim liječenjem, uključujući i zbrinjavanje nuspojava lijekova druge linije. Ova situacija dovodi do daljnjeg prijenosa infekcije, niskih stopa izlječenja i pojačanog razvoja rezistencije. Ishodi liječenja XDR-TB su još manje povoljni: smrtnost je izuzetno visoka u bolesnika koinficiranih s HIV-om, čak i kada uzimaju antiretrovirusnu terapiju. Učinkovito liječenje i zbirnjavanje nuspojava, edukacija lokalnih zajednica i socijalna podrška su rezultirali povoljnijim epidemiološkim trendovima opadanja incidencije rezistentne tuberkuloze u nekoliko područja (npr. Peru, Tomsk regija Rusije). Indija i Kina tek počinju provoditi u cijeloj zemlji programe MDR-TB, i budućnost MDR-TB može uvelike utjecati na uspjeh ili neuspjeh tih programa.
Literatura
-
1. WHO: Globalni izvještaj o tuberkulozi 2017 .: Sažetak. Pristup 11/4/16.
-
2. WHO: Tuberculosis Fact Sheet, 2017. Pristup 11/4/16.
-
3. CDC: Tuberculosis—United States, 2016. Pristup 11/4/16.
Patofiziologija
Razlikujemo tri faze infekcije:
-
primarna infekcija
-
latentna infekcija
-
aktivna infekcija
Bacili M. tuberculosis u početku izazivaju primarnu infekciju što rijetko uzrokuje akutnu bolest. Primarne infekcije su uglavnom asimptomatske (u oko 95% slučajeva), a nakon njih slijedi latentna faza. Varijabilni postotak latentnih infekcija se kasnije reaktivira uz razvoj simptoma i znakova bolesti.
Infekcija se najčešće ne prenosi u primarnoj fazi i u latentnom stadiju.
Primarna infekcija
Za infekciju je potrebno udahnuti dovoljno malene čestice koje će izbjeći obranu gornjih dišnih puteva te će se nakupiti u donjem dišnom sustavu, najčešće u subpleuralnim prostorima srednjih i donjih režnjeva. Veće kapljice se zadržavaju u proksimalnim dišnim putevima i ne dovode do infekcije. Infekcija može biti posljedica infekcije samo jednom kapljicom respiratornog sekreta koja tipično prenosi nekoliko mikroorganizama. Moguće je da samo jedan mikororganizam izazove infekciju u prijemčljivih osoba, ali za zdrave ljude potrebno je višestruko izlaganje uzročnicima da bi se razvila bolest.
Kako bi došlo do infekcije, alveolarni makrofazi moraju fagocitirati bacile M. tuberculosis. Bacili koje makrofag ne uspije uništiti se u njemu umnožavaju te ga u konačnici, uz pomoć CD8 limfocita, unište. Tijekom tog procesa se oslobađaju kemoatraktanti, povećava se broj upalnih stanica u tom području i nastaje fokalni pneumonitis koji se pretvara u tipične tuberkule koji se vide na patohistološkom preparatu.
U prvim tjednima infekcije, neki zaraženi makrofagi migriraju u regionalne limfne čvorove (npr. hilarne, medijastinalne) odakle dospijevaju u krvotok. Može doći do hematogenog rasapa u bilo koji dio tijela, osobito u apiko-posteriorni dio pluća, epifize dugih kostiju, bubrege, trupove kralježaka i moždane ovojnice. Hematogeno širenje je manje vjerojatno u bolesnika s djelomičnim imunitetom zbog cijepljenja ili prethodne prirodne infekcije M. tuberculosis ili okolišnim mikobakterijama.
Latentna infekcija javlja se nakon većine primarnih infekcija. U 95% slučajeva otprilike tri tjedna nakon nesmetanog rasta, imunološki sustav potiskuje umnožavanje bacila prije nego što dođe do razvoja simptoma ili znakova bolesti. Žarišta infekcije u plućima ili na drugim mjestima postaju granulomi građeni od epiteloidnih stanica čije središte može biti kazeozno ili nekrotično. Bacili tuberkuloze mogu preživjeti godinama u takvom okruženju, a otpornost domaćina određuje hoće li se infekcija u konačnici povući bez liječenja, ostati latentna ili se aktivirati. Zarazna žarišta mogu ostaviti fibronodularne ožiljake u apeksima jednog ili oba plućna krila (Simonova žarišta, koja obično nastaju hematogenim širenjem iz drugog žarišta infekcije) ili malim područjima konsolidacije (Ghonova središta). Ghonov kompleks naziv je za Ghonovo žarište sa zahvaćenim limfnim čvorovima, a ukoliko dodje do njegove kalcifikacije naziva se Rankeov kompleks. Tuberkulinski test i testovi otpuštanja interferona gamma(IGRA) postaju pozitivni u latentnoj fazi infekcije. Mjesta latentne infekcije su dinamični procesi, odnosno nisu u potpunosti inaktivni kako se ranije vjerovalo.
Rijetko dolazi do neposrednog napredovanja primarnog žarišta što uzrokuje akutnu bolest s pneumonijom (ponekad kavitirajućom), pleuralnim izljevom i izrazito povećanim medijastinalnim ili hilarnim limfnim čvorovima (što u djece može pritisnuti bronhe). Mali pleuralni izljevi sadrže pretežito limfocite, mali broj uzročnika i povuku se za nekoliko tjedana. Ovaj slijed je češći kod male djece i nedavno zaraženih ili reinficiranih imunosuprimiranih pacijenata.
Primarna ekstrapulmonalna TBC se može manifestirati na bilo kojem mjestu, a bez znakova zahvaćanja pluća. TB limfadenopatija je najčešća ekstrapulmonalna prezentacija, a meningitis je najopasnija zbog svoje visoke smrtnosti u vrlo mladih i vrlo starih.
Aktivna bolest
Zdravi ljudi koji su inficirani tuberkulozom imaju otprilike 5-10% rizika za razvoj aktivne bolesti što značajno varira ovisno o dobi i drugim rizičnim faktorima.
U oko 50 do 80% onih koji razviju aktivnu bolest TBC se reaktivira u prve 2 godine, no, do toga može doći i nakon nekoliko desetljeća.
Svaki zahvaćeni organ može biti mjesto reaktivacije, ali do nje najčešće dolazi u apeksima pluća jer su tamo pogodni lokalni uvjeti (npr. visok tlak O2). Ghonova žarišta i zahvaćeni limfni čvorovi su manje vjerojatna mjesta reaktivacije.
Bolesti koje narušavaju stanični imunitet (koji je neophodan za obranu protiv tuberkuloze) značajno olakšavaju reaktivaciju. Dakle, pacijenti koinficirani s HIV-om imaju oko 10% godišnji rizik od razvoja aktivne bolesti.
Ostali uvjeti koji omogućuju reaktivaciju, ali u manjoj mjeri nego zaraza HIV-om, uključuju šećernu bolest, karcinome glave i vrata, gastrektomiju, jejunoilealnu premosnicu, kroničnu bubrežnu bolest ovisnu o dijalizi i značajan gubitak težine.
Pacijenti koji zahtijevaju imunosupresiju nakon transplantacije solidnih organa imaju najviši rizik za reaktivaciju, ali i drugi imunosupresivi poput kortikosteroida i inhibitora TNF često uzrokuju reaktivaciju bolesti. Pušenje je također faktor rizika.
U nekih bolesnika, aktivna bolest nastaje zbog reinfekcije, a ne reaktivacije latentne bolesti. Ponovna infekcija je vjerojatniji mehanizam u područjima gdje je TB rasprostranjen i bolesnici su izloženi velikom inokulumu bacila. Reaktivacija latentne infekcije prevladava u područjima s niskom prevalencijom bolesti. U pojedinačnog pacijenta je teško utvrditi je li aktivna bolest posljedica reinfekcije ili reaktivacije.
TBC oštećuje tkiva reakcijama odgođene (kasne) preosjetljivosti tipično stvarajući granulome s histološki vidljivom kazeoznom nekrozom. Plućne lezije su karakteristične, ali nisu uvijek kavitarne, naročito u imunosuprimiranih osoba s poremećajem preosjetljivosti kasnog tipa. Pleuralni izljev se rjeđe javlja nego kod progresivne primarne TBC, ali može nastati uslijed neposrednog ili hematogenog širenja. Ruptura velikih tuberkuloznih promjena u pleuralnu šupljinu može izazvati empijem s ili bez bronhopulmonalne fistule i ponekad uzrokovati pneumotoraks. TB empijem se prije učinkovite terapije javljao kao komplikacija jatrogenog pneumotoraksa i najčešće je bio fatalan kao i iznenadna masivna hemoptiza zbog erozije plućne arterije koju uzrokuje rastuća kavitacija.
Tijek TB je izrazito varijabilan, a ovisi o virulentnosti organizma i obrani domaćina. Tijek bolesti može biti izrazito brz u pripadnika izoliranih populacija (npr. Indijanci) koji, za razliku od Europljana i njihovih američkih potomaka, nemaju imunost koja se razvijala stoljećima zbog selektivnog učinka na prirođeni i specifični imunitet. Tijek bolesti je indolentniji u Europljana i Amerikanaca.
Sindrom akutnog respiratornog distresa, koji najvjerojatnije uzrokovan preosjetljivošću na antigene TBC, razvija se rijetko nakon difuznog hematogenog rasapa ili rupture velike kaverne s rasapom u plućno tkivo.
Simptomi i znakovi
Kod aktivne plućne TBC, čak i kad je ona umjerena ili teška, bolesnik ne mora imati nikakvih simptoma osim što “se ne osjeća dobro” uz oslabljen apetit, umor i gubitak na tjelesnoj težini koji se razvija postupno tijekom nekoliko tjedana, a neki bolesnici mogu imati i specifične simptome. Kašalj je najčešći simptom. U početku, kašalj može biti minimalno produktivan, u jutarnjim satima može biti prisutan žuti ili zeleni sputum, ali kašalj može postati produktivniji s progresijom bolesti. Hemoptiza se javlja samo kod kavitarne TB zbog granulomatoznih oštećenja krvnih žila, ali ponekad i zbog gljivičnog rasta u kavitaciji.
Subfebriliteti su uobičajeni. Klasični simptom je obilno noćno preznojavanje, ali ono nije ni često ni specifično za TBC. Uslijed zahvaćanja plućnog parenhima, spontanog pneumotoraksa ili pleuralne TBC s izljevom može nastati dispneja.
Klinička prezentacija je često atipična u bolesnika koinficiranih s HIV-om jer je kod njih narušena reakcija odgođene preosjetljivosti. Bolesnici imaju veću vjerojatnost da razviju simptome izvanplućne ili raširene bolesti.
Izvanplućna TB uzrokuje razne sustavne i lokalizirane manifestacije ovisno o zahvaćenim organima.
Dijagnoza
-
rentgenska slika
-
bojenje po Ziehl-Neelsen i kultivacija
-
tuberkulinski (kožni) test (TST) ili test otpuštanja gama-interferona (IGRA)
-
molekularni testovi (ukoliko je to moguće)
Na pulmonarnu tuberkulozu posumnjamo u slučaju:
-
RTG slike pluća učinjene prilikom obrade zbog dišnih simptoma (kašlja koji traje >3 tjedna, hemoptize, boli u prsištu, dispneje), neobjašnjive bolesti, vrućice bez vodećeg simptoma ili pozitivnog tuberkulinskog kožnog testa
-
IGRA - test probira ili tijekom ispitivanja kontakta
Sumnja na tuberkulozu je veća kod pacijenata koji imaju visoku temperaturu, kašalj u trajanju dužem od dva do tri tjedna, noćno znojenje, gubitak na tjelesnoj težini i/ili limfadenopatiju te kod bolesnika s mogućim kontaktom s TB (npr. preko zaraženih članova obitelji, prijatelja ili drugih kontakata, institucionalna izloženost ili putovanje u TB-endemska područja).
Inicijalna obrada obuhvaća rentgensku sliku pluća, pregled sputuma i kulturu. Ako je dijagnoza aktivne tuberkuloze i dalje upitna, mogu se učiniti tuberkulinski test i IGRA. Testovi nukleinskih kiselina (npr. PCR) može biti dijagnostički.
Nakon što je postavljena dijagnoza TBC-a, bolesnike treba testirati na HIV infekciju, a one po potrebi i na hepatitis B i C. Osnovni laboratorijski testovi obuhvaćaju ispitivanje jetrene i bubrežne funkcije.
Rentgenska slika
U odraslih, multinodularni infiltrat iznad ili iza ključne kosti je karakteristični znak aktivne TBC te upućuje na reaktivaciju bolesti. Najbolje se vizualizira u anteroposteriornoj projekciji RTG-om pluća ili CT-om toraksa.
Infiltrati u srednjem ili donjem dijelu nisu specifični, ali bi trebali potaknuti sumnju na primarnu TBC u bolesnika (obično mlađih) čiji simptomi ili anamneza ukazuju na nedavnu infekciju, naročito ako postoji pleuralni izljev.
Također, mogu biti prisutni kalcificirani hilarni limfni čvorovi koji su rezultat primarne TC infekcije, ali i histoplazmoze u onim područjima gdje je bolest endemska (npr. rijeka Ohio Valley).
Pregled sputuma, kultura i testiranje
Pregled sputuma je osnova dijagnostike plućne tuberkuloze. Ukoliko bolesnik ne može sam proizvesti sputum, njegova proizvodnja se može inducirati aerosolom hipertonične otopine NaCl-a. Ako je indukcija neuspješna može se učiniti bronhoskopija i uzeti bronhoalveolarni lavat. Zbog rizika prijenosa infekcije na medicinsko osoblje prilikom indukcije iskašljaja i bronhoskopije ti se postupci trebaju izvoditi samo u odabranim slučajevima kada nijedna druga metoda dijagnostike nije moguća. Potrebno je primjeniti odgovarajuće mjere opreza (npr. soba s negativnim tlakom, N-95 ili drugi sl. respiratori za uklanjanje malih čestica aerosola).
Prvi korak je najčešće mikroskopski pregled radi vizualizacije acidorezistentnih bacilima. Bacili tuberkuloze su nominalno gram-pozitivni, ali bojanje po Gramu nije dobra metoda detekcije. Najbolje je uzorke obojiti po Ziehl-Neelsenu ili Kinyounu za konvencionalnu svjetlosnu mikroskopiju ili fluor-kromom za fluorescentnu mikroskopiju. Mikroskopija razmaza lavata može detektirati oko 10,000 bacila/ml sputuma što ju čini nedovoljno osjetljivom kad je manje bacila prisutno u uzorku - kao što je slučaj kod reaktivacije bolesti ili u pacijenata s HIV koinfekcijom.
Iako je nalaz acidorezistentnih bacila u razmazu sputuma presumptivna dijagnoza TBC-a, za konačnu dijagnozu potreban je uzgoj u kulturi ili test amplifikacije nukleinskih kiselina (NAAT - nucleic acid amplification test).
Kultura je potrebna za izolaciju bakterije radi testiranja osjetljivosti na antituberkulotike i određivanje genotipa. Kulturom se može detektirati mali broj bacila - do 10 bacila/ml sputuma te se mogu uzgojiti na krutom ili tekućem mediju. Međutim, kultivacije može potrajati i do tri mjeseca. Tekući mediji su osjetljiviji i omogućuju brži porast nego kruti medij te su rezultati dostupni za dva do tri tjedna. Brzi molekularni testovi za otkrivanje antigena MPB64 mogu potvrditi da su organizmi koji rastu na mikobakterijskoj kulturi M. tuberculosis.
Za dijagnozu tuberkuloze dostupne su dvije vrste NAAT-a:
Xpert MTB/RIF je automatizirani brzi test amplifikacije nukleinske kiseline (NAAT) kojim se može istovremeno identificirati DNA M. tuberculosis u uzorku sputuma i rezistencija na rifampin (rifampicin) za samo 2 h. Xpert MTB/RIF je osjetljiviji od mikroskopije razmaza sputuma i jednako osjetljiv kao kultura u dijagnostici TBC-a.
Ispitivanje sondom može identificirati prisutnost M. tuberculosis i rezistenciju na rifampicin i izonijazid. Međutim, osjetljivost je niža od Xpert MTB/RIF. Ovo se testiranje provodi samo u uzorcima koji su pozitivni u mikroskopiji razmaza.
Postoje različiti dijagnostički algoritmi koji ovise o dostupnosti određenih testova.
Ako je Xpert MTB/RIF test na uzorku sputuma pozitivan, dijagnoza plućne tuberkuloze se smatra potvrđenom. U takvim slučajevima liječenje se može započeti na temelju osjetljivosti na rifampicin.
Ako su NAAT i razmaz na acidorezistentne bacile negativni ili ako su acidorezistentni bacili prisutni, a NAAT negativan o započinjanju terapije do nalaza kulture se odlučuje na temelju kliničke procjene.
Ispitivanja osjetljivosti na lijekove
Testiranje osjetljivosti na antituberkulotike (DSTs - drug susceptibility tests) bi trebalo učiniti na početnim izolatima svih pacijenata radi identifikacije učinkovite antituberkulotske terapije. Testiranje treba ponoviti ako bolesnik ima pozitivnu kulturu sputuma i nakon tri mjeseca liječenja ili ako kultura budeponovno pozitivna nakon što se postigla negativizacija.
Rezultati testiranja osjetljivosti na antituberkulotike se čekaju i do 8 tjedana ako se koriste konvencionalne bakteriološke metode, ali uz nove molekularne metode rezultati osjetljivosti na rifampicin ili rifampicin i izonijazid u sputumu su dostupni za nekoliko sati.
Testiranje ostalih uzoraka
Kod infiltrativnih promjena treba učiniti transbronhalnu biopsiju, kultivaciju uzorka, histološki pregled i molekularno testiranje.
Lavat želudca ima pozitivan rezultat kulture samo u manjem broju slučajeva te više nije uobičajena metoda dijagnostike, osim u male djece koja ne mogu proizvesti sputum. Međutim, sputum se može inducirati u djece koja su sklona suradnji.
U idealnom slučaju, bioptati drugih tkiva bi se odmah trebali nasaditi na kulturu, ali NAAT se mogu koristiti za fiksirane uzorke tkiva (npr. bioptat limfnog čvora ako se histološkim pregledom otkrije granulomatozne promjene). U tom slučaju upoteba NAAT nije odobrena, ali može biti vrlo korisna, premda nije utvrđena njena pozitivna i negativna prediktivna vrijednost.
Kožno testiranje:
Uređaji za višestruke punkcije (tuberkulinski tine test) ne preporučaju se više za dijagnostiku TBC-a.
Najčešće se izvodi tuberkulinski kožni test (engl. tuberculin skin test = TST; Mantoux ili PPD—pročišćeni proteinski derivat). Pozitivan je i kod latentne i kod aktivne infekcije i stoga se to dvoje ne može razlikovati. Uobičajena doza od 5 tuberkulinskih jedinica (TU) PPD-a u 0,1 ml otopine se ubrizgava na volarnu stranu podlaktice. Izrazito je važno injekciju primijeniti intradermalno, a ne supkutano. Odmah nakon primjene bi se trebala pojaviti dobro ograničena oteklina ili otvrdnuće. Promjer induracije, a ne eritema, mjeri se poprečno na dužinu ruke 48 do 72 h nakon injekcije.
Preporučeno bodovanje za pozitivnu reakciju ovisi o kliničkom okruženju:
-
5 mm: Pacijenti s visokim rizikom za razvoj aktivne TBC ako se zaraze- oni koji imaju RTG nalaz preboljele TBC, oni koji su imunosuprimirani zbog HIV infekcije ili imunosupresivne terapije (npr. TNFalpha inhibitori, kortikosteroidi u dozama ekvivalentnima prednisonu 15 mg/dan > mjesec dana) ili koji su bliski kontakti bolesnika s infektivnom TB
-
10 mm: Bolesnici s određenim rizikom, npr. intravenski ovisnici, nedavni imigranti iz područja s visokom prevalencijom, oni koji borave u područjima visokog rizika (npr. zatvorima, beskućnici), bolesnici s određenim poremećajima (npr. silikoze, renalna insuficijencija, dijabetes, karcinomi glave ili vrata), gastrektomirani bolesnici ili bolesnici s jejunoilealnom premosnicom.
-
15 mm: Pacijenti koji nemaju faktore rizika i koje ne bi trebalo rutinski testirati
Rezultati mogu biti lažno negativni, najčešće u febrilnih pacijenata, starijih, HIV pozitivnih (osobito ako je broj CD4+ stanica <200 stanica/μL) i teško bolesnih, anergičnih bolesnika, kod kojih mnogi ne pokazuju reakciju na bilo koji kožni test. Anergija je najvjerojatnije posljedica inhibirajućih protutijela ili premalog broja limfocita T koji bili raspoloživi za izazivanje značajne kožne reakcije jer je većina mobilizirana na mjesto akutne bolesti.
Lažno pozitivni rezultati mogu se pojaviti ako pacijent ima infekciju izazvanu netuberkuloznim mikobakterijama ili kod onih koji su primili BCG cjepivo. Međutim, učinak BCG cijepljenja na tuberkulinski test slabi nakon nekoliko godina te je nakon tog razdoblja pozitivan test vjerojatno znak infekcije TBC-om.
IGRA
IGRA je krvni test koji se temelji na oslobađanju IFN-gama kojega otpuštaju in vitro limfociti izloženi TB-specifičnim antigenima. IGRA jednako osjetljiv i ima bolju specifičnost od tuberkulinskog testa u testiranju kontakata iako njegovi rezultati nisu uvijek sukladni tuberkulinskom testu. Važno je naglasiti da su ti testovi često negativni u pacijenata koji su inficirani TBC-om prije više od 2 godine. BCG cijepljenje ne uzrokuje lažno pozitivne rezultate kod IGRA za razliku od tuberkulinskog testa.
Provode se dugotrajne studije kako bi se utvrdilo jesu li pacijenti s pozitivnim tuberkulinskim testoi i negativnim IGRA testom (pogotovo imunosuprimirani pacijenti) u niskom riziku reaktivacije bolesti.
Upotreba IGRA je ograničena u zemljama s niskim resursima zbog relativno visokih troškova.
Prognoza
U imunokompetentnih bolesnika s plućnom TBC osjetljivom na antituberkulotike, čak i teška bolest sa velikim kavitacijama može se uspješno izliječiti odgovarajućim i pravovremeno započetom terapijom. Ipak, TBC uzrokuje ili doprinosi smrti u oko 10% slučajeva, često u bolesnika koji su oslabljeni iz drugih razloga. Diseminirana tuberkuloza i tuberkulozni meningitis mogu biti smrtonosni u do 25% slučajeva, usprkos odgovarajućem liječenju.
TBC je puno agresivnija u imunokompromitiranih bolesnika te može biti smrtonosna u roku od dva mjeseca od početka simptoma bez odgovarajućeg liječenja. Međutim, s učinkovitom antiretrovirusnom terapijom i odgovarajućim liječenjem antituberkuloticima, prognoza za bolesnike s HIV infekcijom, čak i uz MDR-TB, može biti dobra kao i kod imunokompetentnih bolesnika. Lošije ishode treba očekivati u pacijenata s XDR-TB jer za njeno liječenje ima malo učinkovitih lijekova.
Liječenje
Većinu bolesnika s nekompliciranom tuberkulozom i sve one s kompliciranom bolešću (npr. AIDS, hepatitis, dijabetes), neželjenim reakcijama na lijekove i rezistencijom na lijekove treba uputiti specijalisti za liječenje TBC (pulmologu). (Vidi također Kliničke smjernice: Clinical Practice Guidelines: Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis liječenje tuberkuloze osjetljive na antituberkulotike (smjernice Američkog društva za torakalne bolesti, CDC i IDSA).
Većina bolesnika s TBC može se liječiti ambulantno uz upute o tome kako spriječiti prijenos što uključuje:
Kirurške maske oboljelima od tuberkuloze su stigmatizirajuće i općenito se ne preporučuju suradljivim bolesnicima. Mjere opreza su potrebne sve dok je bolesnik zarazan. U bolesnika s dokazanom osjetljivom ili MDR-TB, mjere opreza su na snazi sve dok se ne postigne klinički odgovor na liječenje što najčešće traje 1 do 2 tjedna- Međutim, za XDR-TB, odgovor na terapiju može biti sporiji, a posljedice prijenosa još i veće, stoga je potreban uvjerljiv odgovor na terapiju (npr. negativizacija razmaza ili kulture) za prekid izolacije.
Hospitalizacija
Glavne indikacije za bolničko liječenje su
-
ozbiljna konkomitantna bolest
-
potreba za dijagnostikom
-
socijalne indikacije (npr. beskućništvo)
-
Potreba za respiratornom izolacijom kao za ljude koji žive u zajedničkim prostorima gdje prethodno neeksponirani ljudi redovito borave (važno prije svega, ako se ne može osigurati učinkovit tretman)
Svi hospitalizirani bolesnici u početku moraju biti u respiratornoj izolaciji, po mogućnosti u sobi s negativnim tlakom i 6 do 12 izmjena zraka/h. Svatko tko ulazi u sobu treba nositi respirator (ne kiruršku masku) koji dobro pristaje i odgovara naputcima National Institute for Occupational Safety and Health za filtraciju čestica od 1 mikrona (N-95 i više). Zbog visokog rizika od izlaganja drugih hospitaliziranih bolesnika, unatoč tome što je liječenje adekvatno i pacijenti prestanu biti zarazni prije negativizacije razmaza sputuma, prestanak provođenja mjera respiratorne izolacije zahtijeva 3 negativna razmaza sputuma tijekom 2 dana, uključujući barem 1 ranojutarnji uzorak.
Savjeti i zamke
-
U bolnicama i klinikama, najveći rizik od prijenosa tuberkuloze je od pacijenata kojima nije dijagnosticirana tuberkuloza ili nije identificirana rezistencija na lijekove te primaju neadekvatnu terapiju, a ne od pacijenata s poznatom TB koji primaju učinkovitu terapiju.
|
Javnozdravstvena razmatranja
Kako bi se poboljšala suradljivost, osiguralo liječenje, i ograničio prijenos i razvoj sojeva otpornih na lijekove, javnozdravstveni programi pomno prate liječenje bolesnika, čak ako se bolesniici liječe kod privatnog liječnika. Skrb o TBC– u (uključujući kožno testiranje, RTG prsnog koša i lijekove) je besplatna u državnim bolnicama kako bi se smanjile prepreke za liječenje.
Sve više, izravno praćenje terapije (DOT) postaje dio optimalnog liječenja pacijenata. DOT uključuje nadzor od strane javnozdravstvenog osoblja za uzimanje svake doze lijeka. DOT povećava vjerojatnost će se liječenje provesti u cijelosti sa 61% na 86% (91% s pojačanim DOT-om, u kojoj su dani poticaji poput bonova za transport, brige o djeci, terenskih radnika, i jela).
DOT je osobito važan
-
za djecu i adolescente
-
za bolesnike s HIV infekcijom, psihijatrijske bolesnike ili ovisnike
-
nakon neuspjeha liječenja, recidiva ili razvoja otpornosti na lijek
U nekim programima, selektivno samostalno primijenjeno liječenje (SAT) je opcija za pacijente koji su predani liječenju. U idealnom slučaju, fiksne doze lijekova koriste se kako bi se izbjegla mogućnost monoterapije što može dovesti do rezistencije na lijekove. Mehanički uređaji za praćenje liječenja su predloženi radi boljeg pridržavanja SAT-a.
Odjeli za javno zdravstvo obično posjećuju kuće kako bi učinili sljedeće:
-
procjenu mogućih prepreka liječenju (npr. izrazito siromaštvo, nestabilno kućanstvo, neodgovarajuća skrb o djetetu, alkoholizam ili mentalna bolest)
-
evidenciju novooboljelih
-
procjenu bliskih kontakata
Bliski kontakti su ljudi s kojima bolesnici dulje vrijeme dijeli isti zrak, najčešće članovi kućanstva, no, često i osobe na poslu, u školi ili na mjestima za rekreaciju. Točno trajanje i stupanj kontakta koji predstavlja opasnost su varijabilni jer se TBC bolesnici uvelike razlikuju po zaraznosti. Kod bolesnika koji je jako zarazan, što se vidi prema brojnim oboljelim članovima obitelji ili pozitivnim kožnim testovima, čak i relativno površne kontakte (npr. putnici u autobusu kojim putuje bolesnik) bi trebalo uputiti na kožno testiranje i obradu latentne infekcije dok je manje vjerojatno da će bolesnik koji nije zarazio članove kućanstva zaraziti osobe u površnom kontaktu.
Lijekovi prve linije
Lijekovi prvog izbora su izonijazid (INH), rifampicin (RIF), pirazinamid (PZA) i etambutol (EMB). Primjenjuju se zajedno u početnoj (inicijalnoj) fazi liječenja (Liječenje i doziranje vidi na vidi stranicu i tbl. tablicu).
doziranje antituberkulotika prvog izbora*
|
LIJEK
|
Odrasli i djeca
|
DNEVNO††
|
Jednom/tjedan
|
Dvaput/tjedan
|
Triput/tjedan
|
|
Specifični režimi liječenja su objašnjeni u tekstu
|
|
†Dnevno se smatra bilo 5 ili 7 dana/tjedno. Sve za doziranje < 7 dana/tjedno mora se dati kao izravno promatrana terapija.
|
|
‡Samo u fazi nastavka.
|
|
§Maksimalna doza.
|
|
N/A = nije primjenjivo.
|
|
Izonijazid
|
Odrasli (najviše)
|
5 mg/kg (300 mg)
|
15 mg/kg (900 mg)
|
15 mg/kg (900 mg)
|
15 mg/kg (900 mg)
|
|
Djeca (najviše)
|
10–20 mg/kg (300 mg)
|
N/A
|
20–40 mg/kg (900 mg)
|
N/A
|
|
rifampin
|
Odrasli (najviše)
|
10 mg/kg (600 mg)
|
N/A
|
10 mg/kg (600 mg)
|
10 mg/kg (600 mg)
|
|
Djeca (najviše)
|
10–20 mg/kg (600 mg)
|
N/A
|
10–20 mg/kg (600 mg)
|
N/A
|
|
Rifabutin
|
Odrasli (najviše)
|
5 mg/kg (300 mg)
|
N/A
|
5 mg/kg (300 mg)
|
5 mg/kg (300 mg)
|
|
Djeca:
|
10–15 mg/kg (300 mg)
|
N/A
|
10–20 mg/kg (300 mg)
|
10–20 mg/kg (600 mg)
|
|
Rifapentin‡
|
Odrasli
|
N/A
|
10 mg/kg (600 mg)
|
N/A
|
N/A
|
|
Djeca:
|
N/A
|
N/A
|
N/A
|
N/A
|
|
Pirazinamid
|
Odrasli (cijele tablete):
|
|
|
|
|
|
40-55 kg
|
1 g
|
N/A
|
2 g
|
1,5 g
|
|
56-75 kg
|
1,5 g
|
N/A
|
3 g
|
2.5 g
|
|
≥ 76 kg§
|
2 g
|
N/A
|
4 g
|
3 g
|
|
Djeca (najviše)
|
15–30 mg/kg (2 g)
|
N/A
|
50 mg/kg (2 g)
|
N/A
|
|
Etambutol
|
Odrasli (cijele tablete):
|
|
|
|
|
|
40-55 kg
|
800 mg
|
N/A
|
2000 mg
|
1200 mg
|
|
56-75 kg
|
1200 mg
|
N/A
|
2800 mg
|
2000 mg
|
|
≥ 76 kg§
|
1600 mg
|
N/A
|
4000 mg
|
2400 mg
|
|
Djeca (najviše)
|
15–20 mg/kg (1 g)
|
N/A
|
50 mg/kg (2,5 g)
|
N/A
|
Izonijazid (INH) primjenjuje se kao peroralna terapija, jednom dnevno, dobro prodire u tkiva, uključujući i likvor te je visoko baktericidan. Ostaje pojedinačni najučinkovitiji i najjeftiniji lijek za TBC. Međutim, desetljeća nekontrolirane primjene (često kao jedinog lijeka, tj. monoterapije) u mnogim zemljama (osobito istočnoj Aziji) su uvelike povećala postotak otpornih sojeva. U SAD–u je oko 10% izolata otporno na izonijazid.
Neželjeni učinci izonijazida su osip, vrućica te rijetko anemija i agranulocitoza. Izonijazid uzrokuje asimptomatski, prolazni porast aminotransferaza u do 20% bolesnika i klinički (obično reverzibilan) hepatitis u oko 1/1000 bolesnika. Klinički manifestan hepatitis javlja se češće u bolesnika >35 godina, alkoholičara, babinjača i pacijenata s kroničnim bolestima jetre. Ne preporuča se mjesečna kontrola hepatograma osim ukoliko bolesnici imaju faktore rizika za bolesti jetre. Bolesnici s neobjašnjivim umorom, anoreksijom, mučninom, povraćanjem ili žuticom mogu imati znakove hepatotoksičnosti te liječenje treba obustaviti i procijeniti jetrenu funkciju. Oni koji imaju simptome i bilo kakvo značajnije povišenje aminotransferaza (ili asimptomatsko povišenja > 5 puta normale) po definiciji imaju hepatotoksičnost lijekai terapiju izonijazidom treba prekinuti.
Nakon oporavka bolesnicima se može ponovno dati polovična doza tijekom 2 do 3 dana. Ako se ova doza podnese (tipično u oko 1/2 bolesnika), ponovo se može nastaviti davati puna doza, uz pažljivo praćenje simptoma pogoršanja jetrene funkcije. Ako bolesnik prima i izonijazid i rifampin, moraju se ukinuti oba lijeka, te se svaki lijek mora pokušati ponovno uvesti zasebno. Vjerojatnije je da hepatotoksičnost uzrokuje izonijazid ili pirazinamid, nego rifampin.
Izonijazid uzrokuje manjak piridoksina (vitamin B6) što može dovesti do periferne neuropatije, najčešća u trudnica i dojilja ili pothranjenih bolesnika, dijabetičara, bolesnika s HIV-om, alkoholičara, onkoloških, uremičnih i starijih bolesnika. Dnevna doza od 25 do 50 mg piridoksina može spriječiti ovu komplikaciju, premda u djece i zdravih mladih odraslih osoba obično nije potrebna.
Izonijazid usporava metabolizam fenitoina u jetri zbog čega treba smanjiti dozu. Izonijazid može također izazvati burnu reakciju na disulfiram, lijek koji se ponekad rabi za liječenje alkoholizma. Izonijazid je siguran u trudnoći.
Rifampin (RIF) primijenjen na usta ima baktericidno djelovanje, dobro se apsorbira, dobro prodire u stanice i likvor te brzo djeluje. Također uništava umrtvljene uzročnike u makrofagima ili kazeoznim promjenama koje dovode do kasnog recidiva. Zbog toga se RIF mora primjenjivati tijekom čitavog liječenja.
Neželjeni učinci su kolestatska žutica (rijetko), vrućica, trombocitopenija i zatajenje bubrega. Rifampin ima nižu stopu hepatotoksičnosti od izonijazida. Interakcije lijekova treba uzeti u obzir prilikom korištenja rifampina. Ubrzava metabolizam antikoagulansa, oralnih kontraceptiva, kortikosteroida, digitoksina, oralnih antidijabetika, metadona i mnogih drugih lijekova. Interakcije rifampina i mnogih antiretrovirusnih lijekova su osobito složene te kombinirana upotreba zahtijeva konzultaciju specijalista. Rifampin u trudnoći je neškodljiv.
Za specijalne okolnosti postoje noviji rifamicini: rifabutin i rifapentin.
-
Rifabutin se daje bolesnicima koji uzimaju lijekove (osobito antiretrovirusne) koji imaju značajne interakcije sa rifampicinom. Njegovo djelovanje je slično RIF, ali manje utječe na metabolizam drugih lijekova. Kada se koristi s klaritromicinom ili flukonazolom, rifabutin može izazvati uveitis.
-
Rifapentin se primjenjuje u dozi jednom/tjedno(vidi tablicu), ali se ne koristi u djece ili bolesnika s HIV-om (zbog neprihvatljivih stopa neuspjeha liječenja) ili za liječenje izvanplućne TBC. Također se koristi u DOT režimu od 12 doza, jednom/tjedan s izonijazidom za TB profilaksu. Ova profilaksa se ne preporuča djeci mlađoj od 2 godine, HIV bolesnicima koji su primali antiretrovirusnu terapiju, trudnicama ili ženama koje planiraju trudnoću jer je sigurnost u ovim skupinama nepoznata.
Pirazinamid je oralni baktericidni lijek. Kada se koristi u intenzivna početna 2 mjeseca liječenja, skraćuje trajanje terapije za 6 mjeseci i sprječava razvoj rezistencije na rifampin.
Njegovi su glavni neželjeni učinci probavne tegobe i hepatitis. Često uzrokuje hiperuricemiju koja je obično blaga i samo rijetko izaziva giht. Pirazinamid se učestalo koristi tijekom trudnoće, ali njegova sigurnost nije potvrđena.
Etambutol se daje na usta i najbolje se podnosi od svih lijekova 1. izbora. Njegovo glavno toksično djelovanje se očituje kao optički neuritis, a češći je uz veće doze (npr. 25 mg/kg) i u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom. Bolesnici u početku ne mogu razlikovati plavu od zelene boje nakon čega dolazi do pogoršanja vidne oštrine. Budući da je i jedno i drugo reverzibilno ako se rano otkrije, bolesnicima bi trebalo učiniti osnovne pretrage oštrine vida i raspoznavanja boja, te bi vid trebalo kontrolirati svakog mjeseca. Pacijenti koji uzimaju etambutol duže od dva mjeseca ili u dozama višim od onih navedenih u gornjoj tablici trebali bi imati mjesečne kontrole vidne oštrine i testiranje vida. Oprez je opravdan ako je komunikacija ograničena jezičnom i kulturnom barijerom. Zbog sličnih razloga, etambutol se općenito izbjegava u male djece koja ne mogu očitati karticu za raspoznavanje boja, no, može se primijeniti ako je to potrebno zbog otpornosti na lijekove ili nepodnošenja lijekova. EMB se zamjenjuje drugim lijekom ako dođe do razvoja optičkog neuritisa, Tijekom trudnoće se može primjenjivati bez bojazni. Otpornost na EMB je rjeđi nego u drugim lijekovima prve linije.
Lijekovi drugog izbora
Ostali antibiotici djelotvorni protiv tuberkuloze koriste se u prvom redu kada pacijenti imaju tuberkulozu rezistentnu na lijekove (DR-TB) ili ne podnose neki od lijekova prve linije. Dvije najvažnije skupine su aminoglikozidi (i usko povezan polipeptidni lijek, kapreomicin) i fluorokinoloni. Aminoglikozidi su dostupni samo za parenteralnu upotrebu.
Streptomicin, nekoć najviše korišten aminoglikozid, je vrlo učinkovit i baktericidan. U SAD–u je rezistencija na streptomicin još uvijek mala, iako je u svijestu uobičajena. Slabo prodire u likvor, te ga ne treba primjenjivati intratekalno ako su dostupni drugi lijekovi.
Neželjeni učinci ovisni o dozi obuhvaćaju oštećenje bubrežnih kanalića, vestibularno oštećenje i ototoksičnost. Doza iznosi 15 mg/kg IM. Maksimum je obično 1 g za odrasle, smanjena na 0,75 g [10 mg/kg] za ≥ 60 godina. Da bi se ograničile nuspojave vezane uz dozu, daje se 5 dana/tjedno do ukupno 2 mjeseca. Potom se, ako je potrebno, iduća 2 mjeseca može primjenjivati dvaput/tjedan. U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, primjena lijeka se mora reducirati (npr. 12 do 15 mg/kg/dozi 2 ili 3 puta/tjedno). Bolesnike treba kontrolirati zbog mogućih nuspojava (odgovarajuće pretrage ravnoteže, sluha i razinu kreatinina u serumu).
Alergijske reakcije su osip, vrućica, agranulocitoza i serumska bolest. Injekciju često prate perioralno crvenilo i trnci koji se brzo povlače. Streptomicin je kontraindiciran u trudnoći zbog ototoksičnosti i potencijalnog oštećenja 8. kranijalnog živca fetusa.
Kanamicin i amikacin mogu biti učinkoviti čak i ako se razvila rezistencija na streptomicin. Njihova je bubrežna i neurološka toksičnost slična onoj streptomicina. Kanamicin je najrašireniji parenteralni lijek za MDR-TB.
Kapreomicin, srodni neaminoglikozidni baktericidni lijek za parenteralnu primjenu daje se u sličnim dozama kao i streptomicin, a ima slične učinke i nuspojave aminoglikozida. On je važan lijek za MDR–TB jer su izolati otporni na streptomicin često osjetljivi na kapreomicin, a čini se da se i bolje podnosi od aminoglikozida u slučajevima kad je potrebna dugotrajnija primjena.
Neki fluorokinoloni (levofloksacin, moksifloksacin) su najaktivniji i najsigurniji antituberkulozni lijekovi nakon izonijazida i rifampina, ali oni nisu prva linija lijekovi za TB osjetljivu na INH i RIF. Čini se da je moksifloksacin aktivan kao izonijazid kada se koristi s rifampicinom.
Ostali lijekovi druge linije su etionamid, cikloserin i paraaminosalicilna kiselina (PAS). Oni su manje učinkoviti i toksičniji od lijekova prve linije, no, korisni su za liječenje MDR–TBC.
Bedakvilin, delamanid i sutezolid su novi antituberkulotici koji su obično rezervirani za visoko rezistentnu TB (precizni pokazatelji još uvijek nisu u potpunosti definirani) ili za pacijente koji ne podnose druge lijekove 2. linije.
Otpornost na lijekove
Otpornost na lijekove se razvija kroz spontane genetske mutacije. Nepotpuna, nepravilna ili monoterapija potiče selekciju otpornih organizama. Međutim, kad se jednom razvije i razmnoži otporni soj, on može na isti način steći otpornost na druge lijekove. Na ovaj način organizam može postepeno postati rezistentan na više antibiotika.
MDR-TB je otporna na INH i RIF, s ili bez rezistencije na druge lijekove. Prijavljene su brojne epidemije MDR-TB sa porastom globalnog tereta ove bolesti. Svjetska zdravstvena organizacija procjenjuje da se 220.000 do 440.000 novih slučajeva dogodilo u svijetu 2011. godine. U nekim dijelovima svijeta gdje je ispitivanje rezistencije bacila neodgovarajuće ili nedostupno, mnogi pacijenti koji ne reagiraju na prvu liniju liječenja vjerojatno imaju neprepoznatu MDR-TB. Otpornost na više lijekova ima značajne negativne implikacije za kontrolu TBC-a. Alternativni režimi liječenja zahtijevaju dulje vrijeme terapije s manje učinkovitim, toksičnijim i skupljim lijekovima 2. linije.
Pre-XDR-TB je MDR-TB uz otpornost na bilo fluorokinolone ili parenteralne lijekove, ali ne oboje.
XDR-TB proširuje profil rezistencije MDR-TB te uključuje fluorokinolone i najmanje jedan parenteralni lijek (primjerice, streptomicin, amikacin, kanamicin, kapreomicin). Ova dodatna rezistencija ima zastrašujuće terapeutske implikacije. Iako se neke pacijente s XDR-TB može izliječiti, smrtnost je veća, a ishod ovisi o broju preostalih učinkovitih lijekova kao i razmjeru oštećenja pluća bacilima TBC-a.
Kirurško uklanjanje lokaliziranih područja nekrotičnog tkiva u plućima pluća je važno u liječenju uznapredovalih slučajeva MDR-TB ili XDR-TB, ali nije dostupno u područjima s visokom incidencijom.
Rezistentni sojevi se mogu prenijeti s čovjeka na čovjeka. Osoba koja je zaražena rezistentnim sojem od druge osobe ima primarnu rezistenciju na lijek. Nešto više od polovice svih slučajeva MDR-TB prethodno nisu bili liječeni, vjerojatno zbog prijenosa (često reinfekcije s) MDR ili XDR sojeva. Nesputani prijenos rezistentnih sojeva u kolektivima, kao što su bolnice, klinike, zatvori, skloništa i izbjeglički kampovi, je jedan od glavnih prepreka za globalnu kontrolu.
Nekoliko novih antituberkulotika koji mogu biti aktivni protiv rezistentnih sojeva su u pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima, ali neće biti dostupni još nekoliko godina. Nadalje, ako se programi liječenja ne pojačaju (npr. potpuni nadzor svake doze i bolja dostupnost kulture i antibiograma) vjerojatan je postupni razvoj rezistencije i na nove lijekove.
Uspješno liječenje rezistentne TBC ovisi o istodobnoj upotrebi više aktivnih lijekova tako da je rezistencija prema jednom lijeku premoštena baktericidnim učinkom 2., 3. ili 4. lijeka. Nadalje, svi lijekovi se moraju savjesno uzimati dulje vrijeme. Bilo kakav propust u pridržavanju liječenja može dovesti do daljnje otpornost na lijek i/ili neuspjeha liječenja.
Novi antituberkulotici bedakvilin, delamanid i sutezolid su aktivni protiv rezistentnih sojeva i mogu pomoći u kontroli epidemije rezistentne TBC. Međutim, uspjeh će i dalje ovisiti o snažnim globalnim nastojanjima za postavljanje rane dijagnozeTBC, odgovarajućeg liječenja te osiguravanje nadzora uzimanja svake doze (DOT).
Načini liječenja
Liječenje svih bolesnika s novom, prethodno neliječenom tuberkuloze treba se sastojati od
Početna intenzivna faza terapije je s četiri antibiotika: INH, RIF, PZA i EMB (za doziranje).
Ovi lijekovi mogu se davati svakodnevno tijekom ove faze ili svakodnevno dva tjedna, nakon čega se daju 2 ili 3 puta tjedno tijekom 6 tjedana. Naizmjenično davanje (obično većim dozama) je obično zadovoljavajuće zbog sporog rasta bacila tuberkuloze i rezidualnog antibiotskog djelovanja na rast (rast bakterija je često odgođen i nakon što koncentracije antibiotika padnu ispod minimalne inhibitorne koncentracije). Međutim, dnevna terapija se preporučuje za bolesnike s MDR-TB ili HIV coinfection. Režimi koji uključuju manje od dnevnog doziranja moraju se provesti kao DOT jer je svaka doza sve važnija.
Nakon dva mjeseca intenzivnog liječenja s četiri lijeka, PZA i EMB se obično prekidaju, ovisno o profilu rezistencije originalnog izolata.
Produženo liječenje ovisi o:
-
rezultatima ispitivanja osjetljivosti lijeka na početne izolate (gdje su dostupni)
-
prisutnosti ili odsutnosti kavitarnih lezija na početnom RTG-u prsnog koša
-
rezultatima kultura uzetih nakon dva mjeseca liječenja
Ako je kultura pozitivna dva mjeseca nakon započetog liječenja potrebno je dulje trajanje terapije.
Ako su i kultura i razmaz negativni, bez obzira na rendgensku sliku prsnog koša, ili ako su kultura ili razmaz pozitivni, a na RTG-u se ne vide kavitacije, primjena INH i RIF se nastavlja još četiri mjeseca (ukupno 6 mjeseci).
Ako se na rendgenu vide kavitacije, a kultura i razmaz su pozitivni, s primjenom INH i RIF se nastavlja još 7 mjeseci (sveukupno 9 mjeseci).
Kod bilo kojeg načina primjene, EMB se ukida ako antibiogram ne pokaže rezistenciju niti na jedan lijek. U produženoj fazi liječenja lijekovi se mogu primjenjivati svakodnevno, ili dvaput ili triput tjedno (kod HIV negativnih bolesnika). Bolesnicima s negativnim kulturama i razmazima nakon dva mjeseca liječenja i bez kavitacija na RTG-u prsišta, koji su HIV negativni, može se jednom tjedno davati INH plus rifapentin.
Pacijenti koji imaju pozitivne kulture nakon dva mjeseca liječenja treba ponovno evaluirati kako bi se utvrdio uzrok. Procjena za MDR-TB, što je čest uzrok, treba biti temeljita. Kliničari bi također trebali isključiti i druge uobičajene uzroke (npr. nepridržavanje terapije, izražene ili velike kavitacije, rezistenciju na lijek, malapsorpciju lijekova).
I u inicijalnoj i u produženoj fazi liječenja, mora se primijeniti ukupni broj doza (izračunatih po dozama/tjedno pomnoženih s brojem tjedana). Stoga, ako se bilo koja doza preskoči, liječenje se produljuje.
Postupak kod otporne TBC ovisi o otpornosti na lijek. Općenito, kod MDR-TB je potrebno produljeno liječenje (18 do 24 mjeseca) s 4 ili 5 aktivnih lijekova. Pretpostavljena aktivnost lijekova temelji se na testovima osjetljivosti na lijekove, poznatom izvoru zaraze, prethodnom korištenju antituberkulotika ili profilu osjetljivosti u zajednici. Liječenje treba uključivati sve preostale aktivne lijekove prve linije (uključujući PZA, ako je soj osjetljiv) plus parenteralni lijek 2. linije, fluorokinolon i druge lijekove 2. linije prema potrebi do postizanja režima liječenja sa 4 ili 5 lijekova. Sastavljanje režima liječenja za XDR-TB je još izazovnije, često zahtijeva upotrebu netestiranih i visoko toksičnih lijekova, kao što su klofazimin i linezolid.
Kontrola nuspojava ovako dugih i kompleksnih liječenja je i dalje izazov. TBC stručnjak s iskustvom rada s rezistentnom-TB bi trebao biti uključen u liječenje i brigu o tim bolesnicima. DOT je esencijalan kako bi se spriječio razvoj dodatne rezistencije zbog nepridržavanja uzimanja terapije.
Drugi oblici liječenja
Ponekad može biti potrebna kirurška resekcija perzistentne TBC kaverne. Glavna indikacija za resekciju je perzistentna, MDR–TBC pozitivna kultura u bolesnika s područjima nekrotičnog plućnog tkiva u koja antibiotici ne mogu prodrijeti. Ostale indikacije uključuju nekontroliranu hemoptizu i bronhijalnu stenozu.
Kortikosteroidi se koriste za liječenje TBC kada glavni uzrok bolesti upala i daju se za pacijente sa sindromom akutnog respiratornog distresa ili infekcijama zatvorenih prostora, kao što su meningitis i perikarditis. Odraslima i djeci >25 kg daje se deksametazon 12 mg PO ili IV svakih 6 h, a djeci <25 kg se daje 8 mg. Liječenje se nastavlja 2 do 3 tjedna. Kortikosteroidi koji su potrebni zbog drugih indikacija ne predstavljaju opasnost za oboljele s aktivnom TBC koji primaju učinkovitu antituberkuloznu terapiju.
Probir za TB
Probir latentne TBC infekcije (LTBI) se provodi kožnim tuberkulinskim testom (TST) ili IGRA-om. Indikacije za ispitivanje uključuju:
-
bliske kontakte osobe koja ima aktivnu plućnu tuberkulozu
-
RTG dokaz prošle TBC infekcije
-
faktore rizika za izloženost tuberkulozi (npr. migrante koji su imigrirali unatrag 5 godina iz područja visokog rizika, siromaštvo, intravenske ovisnike droga, određene zdravstvene djelatnike, poput respiratornih terapeuta koji rade s populacijom od visokog rizika)
-
faktore rizika za razvoj aktivne TBC (npr. HIV infekcija ili drugi uzroci oslabljene imunosti, gastrektomirani bolesnici, bolesnici s jejunoilealnim premosnicama, silikozom, bubrežnom insuficijencijom, dijabetesom, karcinomima glave ili vrata te uznapredovalom životnom dobi (npr. >70 god.)
-
Ijatrogenu imunosupresiju kortikosteroidima, TNF-inhibitorima ili kemoterapijom
U SAD–u većina djece i odraslih bez specifičnih rizičnih čimbenika se ne treba testirati kožnim testom kako bi se izbjegle lažno pozitivne reakcije.
Pozitivan TST ili IGRA (vidi stranicu kriteriji) sugerira LTBI. Bolesnici s pozitivnim kožnim testom ili IGRA-om se obrađuju na druge čimbenike rizika te im se mora učiniti RTG prsnog koša. Bolesnike s promjenama na RTG-u koje upućuju na TBC je potrebno obraditi za aktivnu tuberkulozu kao što je gore opisano, uključujući i pretragu sputuma i uzgoj uzročnika u kulturi.
Najnoviji naputci za testiranje i liječenje LTBI nalaze se na web stranici Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (www.cdc.gov).
Booster reakcija
Neki bolesnici s prethodnim izlaganjem TBC-u, koji su BCG-irani ili inficirani netuberkuloznim mikobakterijama, mogu imati negativan TST ili IGRA-u. Međutim, sam TST može djelovati kao pojačivač imuniteta tako da naknadno testiranje nakon jednog tjedna ili čak i nakon nekoliko godina može biti pozitivno (booster reakcija). Stoga će u bolesnika koji se redovito testiraju (npr. zdravstveni radnici), 2. rutinski test biti pozitivan, odajući lažni dojam nedavne infekcije, a time i nalažući dodatno testiranje i liječenje. U okolnostima kod kojih je indicirano ponovno testiranje na LTBI, drugi TST treba učiniti 1 do 4 tjedna nakon prvoga kako bi se utvrdila booster reakcija jer je malo vjerojatno da bi u osobe moglo doći do konverzije u tako kratkom vremenskom razmaku. Naknadni TST se izvodi i tumači normalno.
Novi IGRA za LTBI ne uključuje injekciju antigena i stoga ne uzrokuje boostanje. Također, na njega ne utječe preosjetljivosti nakon BCG cijepljenja i infekcije okolišnim mikobakterijama koje nisu M. kansasii, M. szulgai, i M. marinum.
Liječenje LTBI
Liječenje latentne tuberkuloze indicirano je za:
-
ljudi kod kojih je negativan TST postao pozitivan u prethodne dvije godine
-
osobe s radiološkim promjenama u skladu sa starom TB, ali bez dokaza o aktivnoj TBC
Ostale indikacije za preventivno liječenje uključuju:
-
ljudi koji imaju visok rizik razvoja TBC ukoliko se zaraze (npr. HIV pozitivni, osobe s jatrogenom imunosupresijom)
-
kod djece <5 godina koja su u bliskom kontaktu s osobom koja ima razmaz pozitivan na TBC bez obzira na to je li postojala konverzija PPD
Ostale osobe sa slučajno nađenim pozitivnim TST ili IGRA-om, ali bez tih faktora rizika su često tretirani za LTBI, ali liječnici trebaju procijeniti individualni rizik od toksičnosti i koristi terapije.
Liječenje se općenito sastoji od INH osim u slučaju sumnje na rezistenciju (npr. izlaganje poznatom slučaju rezistenog soja). Doza iznosi 300 mg dnevno 9 mjeseci za većinu odraslih, a 10 mg/kg 9 mjeseci za djecu. Druga mogućnost u bolesnika s otpornošću ili nepodnošenjem INH je RIF 600 mg jednom dnevno tijekom četiri mjeseca. DOT s INH uz rifapentin jednom tjedno kroz 3 mjeseca je također učinkovito.
Glavna ograničenja pri liječenju LTBI su loša suradljivost i hepatotoksičnost.
-
hepatotoksičnost
-
loša suradljivost
Kada se koristi za LTBI, INH uzrokuje klinički hepatitis u 1/1000 slučajeva. Hepatitis obično prestaje ako se promptno prekine liječenje s INH. Bolesnici liječeni zbog LTBI trebali bi prestati uzimati lijek ako osjete bilo koji novi simptom, osobito neobjašnjivi umor, gubitak apetita ili mučninu. Hepatitis uzrokovan RIF–om je rjeđi od onoga izazvanog INH–om, no, česte su interakcije lijekova.
Samo oko 50% pacijenata dovrši preporučene 9-mjesečnu terapiju izonijazidom. Pridržavanje je bolje s 4 mjeseca rifampina. Mjesečna kontrola radi praćenja simptoma i poticanja provođenja punog liječenja su standardno dobra klinička i javnozdravstvena praksa.
Prevencija
Opće preventivne mjere uključuju boravak kod kuće, izbjegavanje posjetitelja, pokrivanje usta kod kašlja s rupčićem ili rukom.
Cijepljenje
BCG cjepivo, izrađeno od oslabljenog soja M. bovis daje se >80% djece u svijetu, prije svega u zemljama s visokim teretom bolesti. Sveukupna prosječna učinkovitost je vjerojatno oko 50%. BCG jasno smanjuje stopu izvanplućne tuberkuloze u djece, posebno tuberkulozni meningitis, a može spriječiti i TB infekciju. Dakle, smatra se da je vrijedna mjera prevencije u regijama s visokom incidencijom. Imunizacija s BCG ima nekoliko indikacija u SAD-u, osim neizbježne izloženosti djeteta infektivnom TB slučaju koji se ne može učinkovito liječiti (tj. pre-XDR ili XDR-TB), a možda i ranije neinficirani zdravstveni radnici redovno izloženi MDR-TB ili XDR-TB.
Premda cijepljenje BCG–om često dovodi do konverzije TST, reakcija je obično manja nego odgovor na prirodnu infekciju TBC–om, te obično brže i nestaje. TST reakcija zbog BCG je rijetko >15 mm i 15 godina nakon BCG primjene je rijetko >10 mm. CDC preporučuje da se sve reakcije u djece koja su dobila BCG pripišu TBC infekciji (te shodno tome liječe) zbog opasnosti od teških komplikacija neliječene latentne infekcije. Na rezultat IGRA-e ne utječe BCG cjepivo i idealno bi trebao biti korišten u bolesnika koji su primili BCG da se potvrdi da je pozitivan TST zbog infekcije M. tuberculosis.
Posebne skupine stanovništva
Djeca
Djeca zaražena tuberkulozom imaju veću vjerojatnost od odraslih da razviju aktivnu bolest koja se obično manifestira kao izvanplućna bolesti. Limfadenitis (škrofula) je najčešća izvanplućna manifestacija, ali TBC također može uzrokovati bolest kralješka (Pottova bolest), epifiz dugih kostiju, središnjeg živčanog sustava i moždanih ovojnica.
Klinička prezentacija aktivne tuberkuloze u djece je varijabilna zbog čega je dijagnoza otežana. Većina djece ima blage simptome, a karakterističan je zvučni kašalj.
Dobivanje uzorka za kulturu često zahtijeva jedno od sljedećeg:
Najčešći znak na RTG-u toraksa je hilarna limfadenopatija, no, moguć je i nalaz segmentalne atelektaze. Adenopatija može napredovati, čak i nakon početka liječenja, te može izazvati lobarnu atelektazu, koja najčešće regredira tijekom liječenja. Kavitarna bolest je rjeđa nego u odraslih, a većina djece izlučuje puno manje mikroorganizama i nisu zarazni.
Protokoli liječenja su slični onima za odrasle, osim što se lijekovi doziraju isključivo na temelju težine djeteta(vidi tablicu).
Starije osobe
Reaktivirana bolest može zahvatiti bilo koji organ, no, češće zahvaća pluća, mozak, bubrege, duge kosti, kralješke ili limfne čvorove. Reaktivacija može imati blage simptome te se može previdjeti odgađajući odgovarajuću dijagnostiku tjednima i mjesecima. Česta prisutnost drugih bolesti u starijoj dobi dodatno komplicira dijagnozu.
Bez obzira na njihovu dob, štićenici staračkih domova koji su nekad bili TST negativni imaju povećan rizik od bolesti zbog nedavnog prijenosa što može uzrokovati pneumoniju u apikalnim, srednjim ili donjim plućnim režnjevima, kao i pleuralni izljev. Pneumonija se ne mora prepoznati kao TBC te može trajati i širiti se na druge usprkos liječenju antibioticima širokog spektra.
U SAD–u su milijarna tuberkuloza i tuberkulozni meningitis, za koje se obično misli da pogađaju uglavnom malu djecu, češći u starijih.
Rizike i korist od preventivnog liječenja treba pažljivo procijeniti prije započinjanja terapije. INH je hepatotoksičan u 4 do 5% bolesnika >65 godina (u usporedbi s 1 do 2% bolesnika <65 godina). U starijih je kemoprofilaksa indicirana samo ako se, od prethodno negativne reakcije, TST poveća za ≥15 mm. Bliski kontakti bolesnika s aktivnom bolešću kao i drugih s visokim rizikom, a koji imaju negativan TST ili IGRA-om, trebaju primiti preventivnu terapiju ukoliko nije kontraindicirana.
Pacijenti s HIV-om
Osjetljivost tuberkulinskog testa je općenito loša u imunokompromitiranih jer oni mogu biti anergični. U nekim studijama, IGRA se čini boljim testom od TST u imunokompromitiranih bolesnika iako ova prednost još nije sasvim utvrđena.
U bolesnika s neliječenom HIV infekcijom i LTBI, aktivna tuberkuloza razvija se u 5 do 10% slučajeva godišnje dok se kod zdravih osoba aktivna bolest razvije u istom postotku, ali tijekom cijelog života. Početkom 1990-ih godina, polovica HIV pozitivnih bolesnika zaraženih TBC–om koji nisu liječeni ili su bili zaraženi s otpornim sojem je umiralo uz prosječno preživljenje od samo 60 dana. Ishodi su danas nešto bolji zbog ranije dijagnoze TBC-a i antiretrovirusnog liječenja u razvijenim zemljama, no, TBC u HIV pozitivnih bolesnika i dalje predstavlja veliki problem. U zemljama u razvoju, smrtnost je i dalje visoka kod pacijenata koinficiranih HIV-om i MDR-TB ili XDR-TB.
Diseminacija bacila tijekom primarne infekcije je obično opsežnija u bolesnika s HIV infekcijom. Zbog toga je veći udio TBC ekstrapulmonalan. Tuberkulomi (tuberkulozne solidne lezije u plućima ili SŽS-u) se javljaju češće i destruktivnije su. HIV smanjuje i upalnu reakciju i kavitaciju plućnih promjena. Kao rezultat toga, rentgenska slika može odgovarati nespecifičnoj upali pluća, a može čak biti uredna.
TBC s negativnim razmazom na acidorezistentne bacile je češća u slučajevima HIV koinfekcije. Zbog TBC s negativnim razmazom, HIV-TB se smatra stanjem s malim brojem bacila.
TBC se može razviti u ranom stadiju AIDS– a te može biti prva manifestacija bolesti. Hematogeni rasap TBC–a u osoba inficiranih HIV–om stvara tešku, često zbunjujuću bolest sa simptomima obiju infekcija. U pacijenata s ADIS-om, mikobakterijska bolest koja se razvija dok je broj CD4 stanica ≥200/μL je gotovo uvijek TBC. Za razliku od toga, ovisno o vjerojatnosti izlaganja TBC–u, mikobakterijska infekcija koja se razvija kad je broj CD4+ <50/μL je obično uzrokovana M. avium kompleksom (MAC). Infekcija s MAC nije zarazna, a kod osoba zaraženih HIV-om, zahvaća krv i u koštanu srž.
Kod HIV-om zaraženih bolesnika koji nisu bili dijagnosticiran prije prezentacije TBC-a, trebalo bi proći dva tjedna od provedenog antimikobakterijskog liječenja prije početka antiretrovirusnog liječenja kako bi se smanjio rizik razvoja upalnog sindroma imunološke rekonstitucije (IRIS - immune reconstitution inflammatory syndrome). TBC u osoba zaraženih HIV–om obično dobro odgovara na uobičajene načine liječenja kad in vitro istraživanja pokazuju osjetljivost na lijekove. Međutim, uz sojeve osjetljive na više lijekova, ishodi nisu tako povoljni jer su lijekovi toksičniji i manje učinkoviti. Liječenje osjetljive TBC bi trebalo nastaviti 6 do 9 mjeseci nakon konverzije kulture uzročnika iz sputuma u negativnu, no, može se smanjiti na 6 mjeseci ako su tri zasebna razmaza sputuma prije započetog liječenja negativna ukazujući na to kako postoji malo uzročnika. Trenutne preporuke sugeriraju da se, ako je kultura sputuma pozitivna nakon 2 mjeseca liječenja, liječenje produlji na 9 mjeseci.
Bolesnici zaraženi HIV–om čija je tuberkulinska reakcija ≥5 mm trebali bi dobiti kemoprofilaksu.
Liječenje treba provoditi prema aktualnim CDC preporukama za liječenje TBC-a.
Ključne točke
-
TB uzrokuje primarnu, često asimptomatsku, infekciju nakon čega slijedi latentna infekcija te u nekih bolesnika, faza aktivne bolesti.
-
Otprilike jedna četvrtina svjetske populacije je zaražena tuberkulozom, a oko 15 milijuna ima ili će imati aktivnu bolest u nekom trenutku.
-
Aktivna bolest je vjerojatnija u bolesnika s oštećenim imunitetom, naročito u onih s HIV infekcijom.
-
Na bolest treba posumnjati na temelju simptoma, čimbenika rizika, tuberkulinskog kožnog testa i testa otpuštanja interferona gama. Za potvrdu dijagnoze potrebno je ispitati sputum (mikroskopski pregled razmaza i kultura) i/ili molekularni testovi.
-
Liječenje se provodi s više lijekova kroz nekoliko mjeseci.
-
Rezistencija na lijekove je glavni problem i razvija se zbog neodgovarajućeg uzimanja terapije, propisivanje neodgovarajućih lijekova i neadekvatnog provođenja antibiograma.
Više informacija