Tuberkuloza (TBC) je kronična, progresivna infekcija kod koje nakon prvotne infekcije slijedi razdoblje latencije. TBC najčešće zahvaća pluća. Simptomi uključuju produktivni kašalj, povišenu temperaturu, gubitak tjelesne težine, i malaksalost. Dijagnoza se najčešće postavlja iz razmaza i kulture sputuma, te sve češće, brzim dijagnostičkim molekularnim testovima. Liječi se kombinacijom antimikrobnih lijekova tijekom najmanje 6 mjeseci.

(Vidi takošer Perinatalna tuberkuloza i Izvanplućna tuberkuloza.)

Mikobakterije su mali, spororastući, aerobni bacili. Razlikujemo ih po kompleksnoj staničnoj stijenci bogatoj lipidima koja je odgovorna za njihovu identifikaciju bojenjem po Ziehl Neelsenu (tj. otporni su na dekolorizaciju kiselinom nakon bojenja s karbolfusinom) i njihovu relativnu otpornost na bojenje po Gramu. Najčešća mikobakterijska infekcija je tuberkuloza, ostale su guba i različite infekcije okolišnim netuberkuloznim mikobakterijama, poput infekcije Mycobacterium avium kompleksom.

Tuberkuloza (TBC) je glavni infektivni uzročnik smrtnosti na svijetu, s 1,5 milijuna smrtnih slučajeva u 2020. godini, od kojih većina u nisko i srednje razvijenim zemljama (1). HIV/AIDS je najvažniji predisponirajući čimbenik za infekciju TBC-om i visoku smrtnost u dijelovima svijeta gdje su obje infekcije prisutne.

Literatura

• 1. World Health Organization (WHO): Global Tuberculosis Report 2021. Pristup 11/4/16.

Etiologija

Etiologija TBC-a

Izraz TBC odnosi se samo na bolest uzrokovanu s Mycobacterium tuberculosis (kojoj su ljudi glavni rezervoar). Ponekad se slična bolest javi kao posljedica infekcije srodnim mikobakterijama, poput M. bovis, M. africanum i M. microti - koje su zajedno s Mycobacterium tuberculosis poznate kao Mycobacterium tuberculosis kompleks. Ove tri bakterije, zajedno sa M. tuberculosis i druge manje uobičajene mikobakterije, poznate su kao Mycobacterium tuberculosis kompleks.

TBC se prenosi gotovo isključivo kapljičnim putem česticama koje sadrže M. tuberculosis. Čestice nastaju tijekom kašljanja, pjevanja i ostalh prisilnih respiratornih radnji u bolesnika koji imaju aktivnu laringealnu ili plućnu tuberkulozu, a čiji sputum ima značajan broj mikroorganizama (najčešće dovoljan da razmaz bude pozitivan). Osobe s plućnim kavitacijama su izrazito zarazne zbog velikog broja bakterija koje se nalaze u lezijama.

Kapljice (obično manje od 5 μ u promjeru) koje sadrže bacile mogu i do nekoliko sati lebdjeti u sobnom zraku, povećavajući mogućnost širenja. Međutim, nakon što ove kapljice padnu na površinu, teško ih je ponovo suspendirati u zrak (npr. brišući pod, trešnjom posteljine) kao čestice koje bi se mogle udahnuti. Iako takve radnje mogu raširiti čestice prašine koje sadrže bacile tuberkuloze, one su prevelike da bi došle do alveolarne površine i uzrokovale infekciju. Kontakt sa infektivnim materijalom (primjerice, kontaminiranim površinama, hranom i respiratorima) ne olakšava širenje bacila.

Neliječena aktivna plućna TBC vrlo je varijabilna u pogledu zaraznosti. Pojedini sojevi M. tuberculosis su zarazniji a pacijenti s pozitivnim razmazom sputuma su zarazniji od onih koji imaju samo pozitivnu kulturu. Bolesnici s kavitacijama (što je usko povezano s brojem mikobakterija u sputum) su zarazniji od bolesnika koji nemaju kavitacije. Respiratorni sekreti s nižom viskoznošću lakše se pretvaraju u aerosol, a učinkovitost kašlja i drugih respiratornih manevara u stvaranju aerosola uvelike varira.

Okolišni čimbenici su također važni. Prijenos je pojačan u prenatrpanim, slabo prozračenim zatvorenim prostorima tijekom čestih ili duljih kontakata s neliječenim bolesnicima koji izlučuju veliki broj bacila tuberkuloze. Sukladno s tim, ljudi koji žive u slabijim socioekonomskim uvjetima ili različitim ustanovama su posebno izloženi riziku. Povećan rizik oboljevanja imaju i zdravstveni djelatnici koji su u kontaktu s aktivnim slučajevima TBC-a.

Stoga se procjene zaraznosti jako razlikuju. Dakle, procjene kontagioznosti variraju. Neke studije ukazuju na to da je samo 1 od 3 bolesnika s neliječenom plućnom tuberkulozom izvor zaraze za bliske kontakte. SZO procjenjuje da svaki neliječeni pacijent zarazi 10 do 15 ljudi godišnje. Međutim, većina onih koji su zaraženi ne razviju aktivnu bolest.

Kontagioznost naglo opada nakon što se započne učinkovito liječenje. Mikroorganizmi postaju manje kontagiozni, čak i ako perzistiraju u iskašljaju, a kašalj se smanjuje. Epidemiološke studije kontakata u kućanstvu sugeriraju da prijenos prestaje unutar 2 tjedna od početka učinkovitog liječenja pacijenata, ali preciznije studije s čovjeka na životinju pokazuju da prijenos završava unutar nekoliko dana od početka liječenja.

RIjetko do prijenosa dolazi aerosolizacijom uzročnika nakon ispiranja zaraženih rana, u mikrobiološkim laboratorijima ili obdukcijskim dvoranama.

Tuberkuloza krajnika, limfnih čvorova, trbušnih organa, kostiju i zglobova nekada je bila često uzrokovana ingestijom mlijeka ili mliječnih proizvoda (npr. sira) kontaminiranih bakterijom M. bovis, ali ovaj je put prijenosa uvelike iskorijenjen u zemljama u kojima se mlijeko pasterizira i a krave koje imaju pozitivan nalaz tuberkulinske kožne probe eliminiraju. Tuberkuloza izazvana bakterijom M. bovis još uvijek se javlja u zemljama u kojima je goveđa tuberkuloza endemična (npr. neke zemlje Latinske Amerike) i kod imigranata iz tih zemalja. Sve veća popularnost sireva proizvedenih od nepasteriziranog mlijeka predstavlja novi problem ako sirevi dolaze iz zemalja s visokom incidencijom bovine TB (npr. Meksiko, Velika Britanija). Tuberkuloza goveda i ljudi može se prenijeti na druge vrste kao što su jazavci, jeleni, primati i životinje iz zooloških vrtova. Klaonice su povezane s zoonotskim prijenosom tuberkuloze.

Epidemiologija

Epidemiologija TBC-a

Na temelju istraživanja tuberkulinskih kožnih testova, procjenjuje se da je zaražena oko jedna četvrtina svjetske populacije. Među zaraženima, otprilike 15 milijuna će imati aktivnu bolest u bilo kojem trenutku.

Procjenjuje se da je 2016. godine bilo 10.4 milijuna novih slučajeva tuberkuloze u cijelom svijetu (140.5/100 000). Većina novih slučajeva zabilježena je u jugoistočnoj Aziji (45%), Africi (25%) i zapadnom Pacifiku (17% [1]).

Broj slučajeva varira ovisno o zemlji, dobi, rasi, spolu i socioekonomskom statusu. U 2016. godini, 64% novih slučajeva zabilježeno je u sedam zemalja. Najviše u Indiji, a potom u Indoneziji, Kini, Filipinima, Pakistanu, Nigeriji i Južnoj Africi (2). Nekoliko zemalja, uključujući Sjevernu Koreju, Lesoto, Mozambik, Filipine i Južnu Afriku, imalo je incidenciju veću od 500/100.000 (1).

Globalno, incidencija i smrtnost od tuberkuloze osjetljive na lijekove polako se smanjuju. Kumulativno smanjenje od 2015. do 2019. bilo je 9% (sa 142 na 130 novih slučajeva na 100 000), uključujući smanjenje od 2,3% između 2018. i 2019. Ovi trendovi su vjerojatno uzrokovani dijelom i globalnim naporima za kontrolu tuberkuloze koji su rezultirali dostupnošću lijekova za sve više ljudi oboljelih od TB i HIV infekcija. Međutim, globalna pandemija COVID-19 od 2020. do 2021. poremetila je druge javnozdravstvene programe, uključujući kontrolu tuberkuloze, i iako je prerano za kvantificiranje, WHO predviđa zaustavljanje ili preokret ovih opadajućih globalnih trendova (1).

U SAD-u je 2021. CDC-u prijavljeno 7860 novih slučajeva tuberkuloze sa stopom slučajeva od 2,4/100 000 (2). Tijekom pandemije COVID-19 2020. zabilježen je pad od 20% u odnosu na stope 2019. (3). Opseg i veličina ovog smanjenja od 20% u usporedbi s uobičajenim smanjenjem od 2 do 3% godišnje sugeriraju da je tijekom pandemije COVID-19 tuberkuloza bila nedovoljno prijavljena i/ili kasnila dijagnoza znatnog broja slučajeva. Više od polovice tih slučajeva zabilježeno je u bolesnika rođenih izvan SAD-a u zemljama visoke incidencije. Stopa TBC-a bila je mnogo viša u ljudi rođenih izvan SAD-a (11.5/100,000) nego u ljudi rođenih u SAD-u (0.7/100,000 [3]). Rizik infekcije je veći za osobe koje žive u grupnim objektima, poput skloništa, ustanove za dugotrajnu skrb ili odgojne ustanove te za osobe koje su u proteklih godinu dana živjeli kao beskućnici. U takvim visokorizičnim populacijama, incidencija može biti gotovo jednaka onoj u endemičnim područjima.

Ponovna pojava TBC–a u dijelovima SAD–a i drugih razvijenih zemalja u razdoblju od 1985. do 1992. povezana je s HIV infekcijom, beskućništvom, oslabljenom infrastrukturom javnog zdravstva i pojavom TBC– a rezistentnog na više lijekova (engl. multidrug resistant TBC = MDR–TB). MDR-TB i rifampin-rezistentna tuberkuloza (MDR/RR-TB) uvelike su kontrolirane u SAD-u učinkovitim javnozdravstvenim i institucionalnim mjerama kontrole infekcija, ali donedavno je infekcija uzrokovana ovim organizmima bila u porastu diljem svijeta. Međutim, čini se da se incidencija polako smanjuje diljem svijeta. Smanjenje incidencije tuberkuloze i poboljšana (molekularna) dijagnostika, liječenje i upravljanje slučajevima tuberkuloze osjetljive na lijekove i rezistentne tuberkuloze vjerojatna su objašnjenja. Iako slučajevi MDR/RR-TB čine manje od 4% slučajeva incidenata, dijagnoza i liječenje ovih slučajeva troše nerazmjeran dio sredstava za kontrolu tuberkuloze. MDR/RR-TB dovodi do neproporcionalnog udjela ljudske patnje, smrti i ekonomskih posljedica za oboljele osobe i njihove obitelji.

Rezistentna TB se u većini zemalja svijeta ne može brzo dijagnosticirati niti pravodobno započeti s učinkovitim liječenjem, uključujući i zbrinjavanje nuspojava lijekova druge linije. Ova situacija dovodi do daljnjeg prijenosa infekcije, niskih stopa izlječenja i pojačanog razvoja rezistencije. Ishodi liječenja XDR-TB su još manje povoljni: smrtnost je izuzetno visoka u bolesnika koinficiranih s HIV-om, čak i kada uzimaju antiretrovirusnu terapiju. Učinkovito liječenje i zbirnjavanje nuspojava, edukacija lokalnih zajednica i socijalna podrška su rezultirali povoljnijim epidemiološkim trendovima opadanja incidencije rezistentne tuberkuloze u nekoliko područja (npr. Peru, Tomsk regija Rusije). Indija i Kina tek počinju provoditi u cijeloj zemlji programe MDR-TB, i budućnost MDR-TB može uvelike utjecati na uspjeh ili neuspjeh tih programa.

Literatura

• 1. World Health Organization (WHO): Global Tuberculosis Report 2021. Pristup 11/4/16.

• 2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Tuberculosis—Data and Statistics. Pristup 11/4/16.

• 3. Deutsch-Feldman M, Pratt RH, Price SF, et al: Tuberculosis—United States, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 70:409–414, 2021. doi: 10.15585/mmwr.mm7012a1

Patofiziologija

Patofiziologija TBC-a

Razlikujemo tri faze infekcije:

• primarna infekcija

• latentna infekcija

• aktivna infekcija

Bacili M. tuberculosis u početku izazivaju primarnu infekciju što rijetko uzrokuje akutnu bolest. U imunokompetentnih domaćina većina adenovirusnih infekcija su asimptomatske. Primarne infekcije su uglavnom asimptomatske (u oko 95% slučajeva), a nakon njih slijedi latentna faza. Varijabilni postotak latentnih infekcija se kasnije reaktivira uz razvoj simptoma i znakova bolesti.

Infekcija se najčešće ne prenosi u primarnoj fazi i u latentnom stadiju.

Primarna TBC infekcija

Za infekciju je potrebno udahnuti dovoljno malene čestice koje će izbjeći obranu gornjih dišnih puteva te će se nakupiti u donjem dišnom sustavu, najčešće u subpleuralnim prostorima srednjih i donjih režnjeva. Veće kapljice se zadržavaju u proksimalnim dišnim putevima i ne dovode do infekcije. Infekcija može biti posljedica infekcije samo jednom kapljicom respiratornog sekreta koja tipično prenosi nekoliko mikroorganizama. Moguće je da samo jedan mikororganizam izazove infekciju u prijemčljivih osoba, ali za zdrave ljude potrebno je višestruko izlaganje uzročnicima da bi se razvila bolest.

Kako bi došlo do infekcije, alveolarni makrofazi moraju fagocitirati bacile M. tuberculosis. Bacili koje makrofag ne uspije uništiti se u njemu umnožavaju te ga u konačnici, uz pomoć CD8 limfocita, unište. Tijekom tog procesa se oslobađaju kemoatraktanti, povećava se broj upalnih stanica u tom području i nastaje fokalni pneumonitis koji se pretvara u tipične tuberkule koji se vide na patohistološkom preparatu.

U prvim tjednima infekcije, neki zaraženi makrofagi migriraju u regionalne limfne čvorove (npr. hilarne, medijastinalne) odakle dospijevaju u krvotok. Može doći do hematogenog rasapa u bilo koji dio tijela, osobito u apiko-posteriorni dio pluća, epifize dugih kostiju, bubrege, trupove kralježaka i moždane ovojnice. Hematogeno širenje je manje vjerojatno u bolesnika s djelomičnim imunitetom zbog cijepljenja ili prethodne prirodne infekcije M. tuberculosis ili okolišnim mikobakterijama.

Latentna infekcija javlja se nakon većine primarnih infekcija. U 95% slučajeva otprilike tri tjedna nakon nesmetanog rasta, imunološki sustav potiskuje umnožavanje bacila prije nego što dođe do razvoja simptoma ili znakova bolesti. Žarišta infekcije u plućima ili na drugim mjestima postaju granulomi građeni od epiteloidnih stanica čije središte može biti kazeozno ili nekrotično. Bacili tuberkuloze mogu preživjeti godinama u takvom okruženju, a otpornost domaćina određuje hoće li se infekcija u konačnici povući bez liječenja, ostati latentna ili se aktivirati. Zarazna žarišta mogu ostaviti fibronodularne ožiljake u apeksima jednog ili oba plućna krila (Simonova žarišta, koja obično nastaju hematogenim širenjem iz drugog žarišta infekcije) ili malim područjima konsolidacije (Ghonova središta). Ghonov kompleks naziv je za Ghonovo žarište sa zahvaćenim limfnim čvorovima, a ukoliko dodje do njegove kalcifikacije naziva se Rankeov kompleks. Tuberkulinski test i testovi otpuštanja interferona gamma (IGRA) postaju pozitivni u latentnoj fazi infekcije. Mjesta latentne infekcije su dinamični procesi, odnosno nisu u potpunosti inaktivni kako se ranije vjerovalo.

Rijetko dolazi do neposrednog napredovanja primarnog žarišta što uzrokuje akutnu bolest s pneumonijom (ponekad kavitirajućom), pleuralnim izljevom i izrazito povećanim medijastinalnim ili hilarnim limfnim čvorovima (što u djece može pritisnuti bronhe). Mali pleuralni izljevi sadrže pretežito limfocite, mali broj uzročnika i povuku se za nekoliko tjedana. Ovaj slijed je češći kod male djece i nedavno zaraženih ili reinficiranih imunosuprimiranih pacijenata.

Primarna ekstrapulmonalna TBC se može manifestirati na bilo kojem mjestu, a bez znakova zahvaćanja pluća. TB limfadenopatija je najčešća ekstrapulmonalna prezentacija, a meningitis je najopasnija zbog svoje visoke smrtnosti u vrlo mladih i vrlo starih.

Aktivna TBC bolest

Zdravi ljudi koji su inficirani tuberkulozom imaju otprilike 5-10% rizika za razvoj aktivne bolesti što značajno varira ovisno o dobi i drugim rizičnim faktorima.

U oko 50 do 80% onih koji razviju aktivnu bolest TBC se reaktivira u prve 2 godine, no, do toga može doći i nakon nekoliko desetljeća.

Svaki zahvaćeni organ može biti mjesto reaktivacije, ali do nje najčešće dolazi u apeksima pluća jer su tamo pogodni lokalni uvjeti (npr. visok tlak O2). Ghonova žarišta i zahvaćeni limfni čvorovi su manje vjerojatna mjesta reaktivacije.

Bolesti koje narušavaju stanični imunitet (koji je neophodan za obranu protiv tuberkuloze) značajno olakšavaju reaktivaciju. Dakle, pacijenti koinficirani s HIV-om imaju oko 10% godišnji rizik od razvoja aktivne bolesti.

Ostali uvjeti koji omogućuju reaktivaciju, ali u manjoj mjeri nego zaraza HIV-om, uključuju šećernu bolest, karcinome glave i vrata, gastrektomiju, jejunoilealnu premosnicu, kroničnu bubrežnu bolest ovisnu o dijalizi i značajan gubitak težine.

• šećerna bolest

• karcinomi glave i vrata

• gastrektomija

• jejunoilealna premosnica

• kronična bubrežna bolest ovisna o dijalizi

• značajan gubitak tjelesne težine

• lijekovi koji suprimiraju imunološki sustav

Pacijenti koji zahtijevaju imunosupresiju nakon transplantacije solidnih organa imaju najviši rizik za reaktivaciju, ali i drugi imunosupresivi poput kortikosteroida i inhibitora TNF često uzrokuju reaktivaciju bolesti. Pušenje je također faktor rizika.

U nekih bolesnika, aktivna bolest nastaje zbog reinfekcije, a ne reaktivacije latentne bolesti. Ponovna infekcija je vjerojatniji mehanizam u područjima gdje je TB rasprostranjen i bolesnici su izloženi velikom inokulumu bacila. Reaktivacija latentne infekcije prevladava u područjima s niskom prevalencijom bolesti. U pojedinačnog pacijenta je teško utvrditi je li aktivna bolest posljedica reinfekcije ili reaktivacije.

TBC oštećuje tkiva reakcijama odgođene (kasne) preosjetljivosti tipično stvarajući granulome s histološki vidljivom kazeoznom nekrozom. Plućne lezije su karakteristične, ali nisu uvijek kavitarne, naročito u imunosuprimiranih osoba s poremećajem preosjetljivosti kasnog tipa. Pleuralni izljev se rjeđe javlja nego kod progresivne primarne TBC, ali može nastati uslijed neposrednog ili hematogenog širenja. Ruptura velikih tuberkuloznih promjena u pleuralnu šupljinu može izazvati empijem s ili bez bronhopulmonalne fistule i ponekad uzrokovati pneumotoraks. TB empijem se prije učinkovite terapije javljao kao komplikacija jatrogenog pneumotoraksa i najčešće je bio fatalan kao i iznenadna masivna hemoptiza zbog erozije plućne arterije koju uzrokuje rastuća kavitacija.

Tijek TB je izrazito varijabilan, a ovisi o virulentnosti organizma i obrani domaćina. Tijek bolesti može biti izrazito brz u pripadnika izoliranih populacija (npr. Indijanci) koji, za razliku od Europljana i njihovih američkih potomaka, nemaju imunost koja se razvijala stoljećima zbog selektivnog učinka na prirođeni i specifični imunitet. Tijek bolesti je indolentniji u Europljana i Amerikanaca.

Sindrom akutnog respiratornog distresa, koji najvjerojatnije uzrokovan preosjetljivošću na antigene TBC, razvija se rijetko nakon difuznog hematogenog rasapa ili rupture velike kaverne s rasapom u plućno tkivo.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi TBC-a

Primarna infekcija je gotovo uvijek asimptomatska, ali kada se simptomi pojave, obično su nespecifični i uključuju nisku temperaturu i umor bez izraženog kašlja.

U aktivnoj primarnoj tuberkulozi, čak iako se radi o umjereno teškoj ili teškoj bolesti, pacijenti ne moraju imati nikakvih simptoma, osim lošeg općeg osjećanja popraćenog anoreksijom, umorom, gubitkom tjelesne težine koje se razvija postupno kroz nekoliko tjedana, ili pak mogu imati neke specifičnije simptome. Kašalj je najčešći simptom. U početku, kašalj može biti minimalno produktivan, u jutarnjim satima može biti prisutan žuti ili zeleni sputum, ali kašalj može postati produktivniji s progresijom bolesti. Hemoptiza se javlja samo kod kavitarne TB zbog granulomatoznih oštećenja krvnih žila, ali ponekad i zbog gljivičnog rasta u kavitaciji.

Subfebriliteti su uobičajeni. Klasični simptom je obilno noćno preznojavanje, ali ono nije ni često ni specifično za TBC. Uslijed zahvaćanja plućnog parenhima, spontanog pneumotoraksa ili pleuralne TBC s izljevom može nastati dispneja.

Klinička prezentacija je često atipična u bolesnika koinficiranih s HIV-om jer je kod njih narušena reakcija odgođene preosjetljivosti. Bolesnici imaju veću vjerojatnost da razviju simptome izvanplućne ili raširene bolesti.

Izvanplućna TB uzrokuje razne sustavne i lokalizirane manifestacije ovisno o zahvaćenim organima.

Dijagnoza

Dijagnoza TBC-a

• rentgenska slika

• bojenje po Ziehl-Neelsen i kultivacija

• tuberkulinski (kožni) test (TST) ili test otpuštanja gama-interferona (IGRA)

• Ponekad testovi temeljeni na amplifikaciji nukleinskih kiselina (NAAT)

Na pulmonarnu tuberkulozu posumnjamo u slučaju:

• RTG slike pluća učinjene prilikom obrade zbog dišnih simptoma (kašlja koji traje >3 tjedna, hemoptize, boli u prsištu, dispneje), neobjašnjive bolesti, vrućice bez vodećeg simptoma ili pozitivnog tuberkulinskog kožnog testa

• IGRA - test probira ili tijekom ispitivanja kontakta

Sumnja na tuberkulozu je veća kod pacijenata koji imaju visoku temperaturu, kašalj u trajanju dužem od dva do tri tjedna, noćno znojenje, gubitak na tjelesnoj težini i/ili limfadenopatiju te kod bolesnika s mogućim kontaktom s TB (npr. preko zaraženih članova obitelji, prijatelja ili drugih kontakata, institucionalna izloženost ili putovanje u TB-endemska područja).

Inicijalna obrada obuhvaća rentgensku sliku pluća, pregled sputuma i kulturu. Ako je dijagnoza aktivne tuberkuloze i dalje upitna, mogu se učiniti tuberkulinski test i IGRA. NAAT-ovi (npr. bazirani na lančanoj reakciji polimeraze [PCR]) su brzi i mogu biti dijagnostički.

Kao i kod većine kliničkih testova, statistički je veća vjerojatnost da će pozitivni rezultati testa na TBC biti lažno pozitivni kada je prethodna vjerojatnost infekcije TBC-om mala (vidi također Razumijevanje medicinskih testova i rezultata testova).

Jednom kada se dijagnosticira TBC, bolesnike treba testirati na HIV, a one s rizičnim faktomira i na virus hepatitisa B i hepatitisa C. Treba napraviti osnovne testove (npr. kompletnu krvnu sliku, osnovnu biokemiju krvi uključujući jetrenu i bubrežnu funkciju).

Rentgenska slika

U odraslih, multinodularni infiltrat iznad ili iza ključne kosti je karakteristični znak aktivne TBC te upućuje na reaktivaciju bolesti. Najbolje se vizualizira u anteroposteriornoj projekciji RTG-om pluća ili CT-om toraksa.

Infiltrati u srednjem ili donjem dijelu nisu specifični, ali bi trebali potaknuti sumnju na primarnu TBC u bolesnika (obično mlađih) čiji simptomi ili anamneza ukazuju na nedavnu infekciju, naročito ako postoji pleuralni izljev.

Također, mogu biti prisutni kalcificirani hilarni limfni čvorovi koji su rezultat primarne TC infekcije, ali i histoplazmoze u onim područjima gdje je bolest endemska (npr. rijeka Ohio Valley).

Tuberkuloza (RTG pluća)

Kavitarna lezija u gornjem desnom režnju vidljiva je na snimci pluća pacijenta s TBC-om.

ZEPHYR/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Pregled sputuma, kultura i testiranje

Pregled sputuma je osnova dijagnostike plućne tuberkuloze. Dugo se traži dijagnostički test koji se ne temelji na sputumu jer je sputum često teško prikupiti; dostupni su testovi daha i urina, a testovi urina pokazali su se korisnima u dijagnosticiranju tuberkuloze kod osoba zaraženih HIV-om. Ukoliko bolesnik ne može sam proizvesti sputum, njegova proizvodnja se može inducirati aerosolom hipertonične otopine NaCl-a. Ako je indukcija neuspješna može se učiniti bronhoskopija i uzeti bronhoalveolarni lavat. Zbog rizika prijenosa infekcije na medicinsko osoblje prilikom indukcije iskašljaja i bronhoskopije ti se postupci trebaju izvoditi samo u odabranim slučajevima kada nijedna druga metoda dijagnostike nije moguća. Potrebno je primjeniti odgovarajuće mjere opreza (npr. soba s negativnim tlakom, N-95 ili drugi sl. respiratori za uklanjanje malih čestica aerosola).

Prvi korak je najčešće mikroskopski pregled radi vizualizacije acidorezistentnih bacilima. Bacili tuberkuloze su nominalno gram-pozitivni, ali bojanje po Gramu nije dobra metoda detekcije. Najbolje je uzorke obojiti po Ziehl-Neelsenu ili Kinyounu za konvencionalnu svjetlosnu mikroskopiju ili fluor-kromom za fluorescentnu mikroskopiju. Mikroskopija razmaza lavata može detektirati oko 10,000 bacila/ml sputuma što ju čini nedovoljno osjetljivom kad je manje bacila prisutno u uzorku - kao što je slučaj kod reaktivacije bolesti ili u pacijenata s HIV koinfekcijom.

Iako je nalaz acidorezistentnih bacila u razmazu sputuma presumptivna dijagnoza TBC-a, za konačnu dijagnozu potreban je uzgoj u kulturi ili test amplifikacije nukleinskih kiselina (NAAT - nucleic acid amplification test).

Kultura je potrebna za izolaciju bakterije radi testiranja osjetljivosti na antituberkulotike i određivanje genotipa. Međutim, molekularno ispitivanje osjetljivosti na lijekove sve više zamjenjuje metode temeljene na kulturi. Kulturom se može detektirati mali broj bacila - do 10 bacila/ml sputuma te se mogu uzgojiti na krutom ili tekućem mediju. Međutim, kultivacije može potrajati i do tri mjeseca. Tekući mediji su osjetljiviji i omogućuju brži porast nego kruti medij te su rezultati dostupni za dva do tri tjedna. Brzi molekularni testovi za otkrivanje antigena MPB64 mogu potvrditi da su organizmi koji rastu na mikobakterijskoj kulturi M. tuberculosis.

Za dijagnozu tuberkuloze dostupne su dvije vrste NAAT-a:

• Xpert MTB/RIF

• ispitivanje linijske sonde

Xpert MTB/RIF je automatizirani brzi test amplifikacije nukleinske kiseline (NAAT) kojim se može istovremeno identificirati DNA M. tuberculosis u uzorku sputuma i rezistencija na rifampin (rifampicin) za samo 2 h. Xpert MTB/RIF je osjetljiviji od mikroskopije razmaza sputuma i jednako osjetljiv kao kultura u dijagnostici TBC-a. Novije verzije Xpert MTB/RIF Ultra (Xpert Ultra) mogu otkriti mutacije otpornosti na oba lijekovi prve linije i mnogi lijekovi druge linije.

Ispitivanje sondom može identificirati prisutnost M. tuberculosis i rezistenciju na rifampicin i izonijazid. Međutim, osjetljivost je niža od Xpert MTB/RIF. Ovo se testiranje provodi samo u uzorcima koji su pozitivni u mikroskopiji razmaza. Međutim, postoji nekoliko alternativa.

Postoje različiti dijagnostički algoritmi koji ovise o dostupnosti određenih testova.

Ako je Xpert MTB/RIF test na uzorku sputuma pozitivan, dijagnoza plućne tuberkuloze se smatra potvrđenom. U takvim slučajevima liječenje se može započeti na temelju osjetljivosti na rifampicin.

Ako su NAAT i razmaz na acidorezistentne bacile negativni ili ako su acidorezistentni bacili prisutni, a NAAT negativan o započinjanju terapije do nalaza kulture se odlučuje na temelju kliničke procjene.

Ispitivanja osjetljivosti na lijekove

Testiranje osjetljivosti na antituberkulotike (DSTs - drug susceptibility tests) bi trebalo učiniti na početnim izolatima svih pacijenata radi identifikacije učinkovite antituberkulotske terapije. Testiranje treba ponoviti ako bolesnik ima pozitivnu kulturu sputuma i nakon tri mjeseca liječenja ili ako kultura budeponovno pozitivna nakon što se postigla negativizacija. Tuberkulozu može uzrokovati više od jednog soja, svaki s različitim obrascima rezistencije na lijekove, osobito u okruženjima visoke transmisije.

Rezultati testiranja osjetljivosti na antituberkulotike se čekaju i do 8 tjedana ako se koriste konvencionalne bakteriološke metode, ali uz nove molekularne metode rezultati osjetljivosti na rifampicin ili rifampicin i izonijazid u sputumu su dostupni za nekoliko sati.

Testiranje ostalih uzoraka

Kod infiltrativnih promjena treba učiniti transbronhalnu biopsiju, kultivaciju uzorka, histološki pregled i molekularno testiranje.

Lavat želudca ima pozitivan rezultat kulture samo u manjem broju slučajeva te više nije uobičajena metoda dijagnostike, osim u male djece koja ne mogu proizvesti sputum. Međutim, sputum se može inducirati u djece koja su sklona suradnji.

Za uzgoj uzročnika treba učiniti obrisak ili uzeti bioptat. Kultura svježih uzoraka ostaje zlatni standard za otkrivanje M. tuberculosis u tkivu jer fiksacija može inhibirati PCR, a PCR ne razlikuje živi organizme od mrtvih. U idealnom slučaju, bioptati drugih tkiva bi se odmah trebali nasaditi na kulturu, ali NAAT se mogu koristiti za fiksirane uzorke tkiva (npr. bioptat limfnog čvora ako se histološkim pregledom otkrije granulomatozne promjene). U tom slučaju upoteba NAAT nije odobrena, ali može biti vrlo korisna, premda nije utvrđena njena pozitivna i negativna prediktivna vrijednost.

Kožno testiranje:

Uređaji za višestruke punkcije (tuberkulinski tine test) ne preporučaju se više za dijagnostiku TBC-a.

Najčešće se izvodi tuberkulinski kožni test (engl. tuberculin skin test = TST; Mantoux ili PPD—pročišćeni proteinski derivat). TST mjeri imunološki odgovor na M. tuberculosis te bi stoga trebao biti pozitivan i u latentnoj i u aktivnoj infekciji te ih ne može razlikovati.

Uobičajena doza od 5 tuberkulinskih jedinica (TU) PPD-a u 0,1 ml otopine se ubrizgava na volarnu stranu podlaktice. Izrazito je važno injekciju primijeniti intradermalno, a ne supkutano. Odmah nakon primjene bi se trebala pojaviti dobro ograničena oteklina ili otvrdnuće. Promjer induracije, a ne eritema, mjeri se poprečno na dužinu ruke 48 do 72 h nakon injekcije. Korištenje olovke za označavanje granica otvrdnuća na koži može pomoći u preciznijim mjerenjima, ali testovi očitavanja kože su inherentno varijabilni i podložni brojnim pogreškama, uključujući prednost terminalne znamenke, to jest, tendenciju favoriziranja snimanja 5- , rezultati od 10, 15 i 20 mm. U istraživačkim studijama, mjerenja obavljena kalibrom ili ravnalom gdje mjerni brojevi nisu bili odmah vidljivi čitatelju dala su manje pristrana očitanja.

S obzirom na poteškoće u razgraničenju i točnom mjerenju induracije, nije preporučljivo pridavati kliničku važnost manjim razlikama. Na primjer, očitanje od 9 mm vjerojatno se ne bi trebalo tumačiti kao različito od očitanja od 11 mm (tj. tretirati očitanje od 11 mm kao latentnu infekciju, a odbaciti očitanje od 9 mm kao nezaraženo). Među kontaktima u kućanstvu iu drugim okruženjima gdje se nedavni prijenos smatra izvjesnim, rezultati TST-a u prosjeku imaju oko 17 mm induracije. Klinički, korisno je zapamtiti da su nedavno zaraženi ljudi izloženi najvećem riziku od reaktivacije i da, ako su imunokompetentni, obično imaju snažan imunološki odgovor, koji se očituje velikim TST-om ili testom otpuštanja interferona gama (IGRA) rezultat.

TST odgovori imaju tendenciju da se smanjuju tijekom vremena, obično dugotrajno nakon prisutnosti održivih M. tuberculosis organizmi sposobni za reaktivaciju. Iako je kasna reaktivacija dobro dokumentirana, većina reaktivacija latentne infekcije događa se unutar godinu dana do 18 mjeseci od početne infekcije. Liječenje latentne tuberkuloze mnogo godina nakon što je vjerojatno došlo do infekcije može biti preporučljivo kada se razmišlja o imunosupresiji, ali zaostala infekcija koja će se vjerojatno reaktivirati možda više neće biti prisutna. Vraćanje kožnih testova koje se događa u odsutnosti liječenja ili anergije (bez reakcije na bilo koji kožni test) često se propusti jer se naknadno testiranje ne provodi. Vjerojatni razlog je spontano izlječenje. U okruženjima visoke transmisije, bolest često nastaje kao posljedica nedavni rađe nego daljinski infekcija, iako se mogu pojaviti oboje.

Ponovljena primjena TST-a može uzrokovati da se imunološki sustav prisjeti prethodne preosjetljivosti koja je s vremenom nestala, takozvano pojačanje. Neprepoznato, pojačanje može rezultirati nepotrebnim tretmanom kontakata, na primjer, u kontekstu istrage o izbijanju bolesti. Kako bi se izbjeglo pogrešno tumačenje pojačanja kao nedavne infekcije u postavkama gdje je naznačeno serijsko testiranje, preporučuje se osnovno testiranje u dva koraka. Ideja je ponovno testirati osobe s negativnim rezultatom TST-a unutar 1 do 4 tjedna kako bi se vidjelo ima li sjećanja na prethodnu preosjetljivost. Ako nije, taj rezultat je stvarno negativan. Međutim, pretpostavlja se da pozitivan rezultat TST-a pri ponovnom testiranju 1 do 4 tjedna nakon prvog testa ukazuje na već postojeću latentnu infekciju i pacijenti se liječe ili ne liječe na temelju kliničkih kriterija. Pojačavanje nije problem s ponovljenim IGRA testiranjem jer se ne ubrizgavaju antigeni.

Preporučene granične točke za pozitivnu TST reakciju ovise o kliničkom okruženju:

• 5 mm: Pacijenti s visokim rizikom za razvoj aktivne TBC ako se zaraze- oni koji imaju RTG nalaz preboljele TBC, oni koji su imunosuprimirani zbog HIV infekcije ili imunosupresivne terapije (npr. TNFalpha inhibitori, kortikosteroidi u dozama ekvivalentnima prednisonu 15 mg/dan > mjesec dana) ili koji su bliski kontakti bolesnika s infektivnom TB

• 10 mm: Bolesnici s određenim rizikom, npr. intravenski ovisnici, nedavni imigranti iz područja s visokom prevalencijom, oni koji borave u područjima visokog rizika (npr. zatvorima, beskućnici), bolesnici s određenim poremećajima (npr. silikoze, renalna insuficijencija, dijabetes, karcinomi glave ili vrata), gastrektomirani bolesnici ili bolesnici s jejunoilealnom premosnicom.

• 15 mm: Pacijenti koji nemaju faktore rizika i koje ne bi trebalo rutinski testirati

Lažno negativni rezultati TST-a može se pojaviti, najčešće u febrilnih pacijenata, starijih, zaraženih HIV-om (osobito ako je broj CD4 < 200 stanica/mcL [0,2 x 10⁹/L]), imunosuprimiran zbog poremećaja ili uzimanja određenih lijekova (npr. kortikosteroida, određenih bioloških imunomodulatora, određenih lijekova protiv raka), ili vrlo bolestan. Mnogi od tih ljudi ne pokazuju nikakvu reakciju na kožni test (anergija). Anergija je najvjerojatnije posljedica inhibirajućih protutijela ili premalog broja limfocita T koji bili raspoloživi za izazivanje značajne kožne reakcije jer je većina mobilizirana na mjesto akutne bolesti.

Lažno pozitivni TST rezultati mogu se pojaviti ukoliko pacijent ima netuberkuloznu mikobakterijsku infekciju ili je primio bacille Calmette-Guérin (BCG) cjepivo. Međutim, učinak BCG cijepljenja na tuberkulinski test slabi nakon nekoliko godina te je nakon tog razdoblja pozitivan test vjerojatno znak infekcije TBC-om. Infekcija nakon cijepljenja BCG-om događa se u uvjetima visoke transmisije. Ljudi koji dolaze u SAD iz područja s velikim opterećenjem često navode BCG kao razlog za svoj pozitivan TST, umjesto da budu stigmatizirani dijagnozom tuberkuloze, te se opiru liječenju latentne infekcije čak i kada je jasno indicirano. Vlasti sugeriraju da se status BCG cijepljenja treba zanemariti i pretpostaviti infekcija, ali to dovodi do pretjerane dijagnoze latentne TB infekcije, nepotrebne brige i liječenja te potencijalnih štetnih učinaka lijekova. Upotreba IGRA-a za dijagnosticiranje TB infekcije, iako ne bez problema s tumačenjem, uvelike je riješila kontroverzu BCG/latentne TB infekcije.

Rentgenska slika, PPD, test otpuštanja interferona-gama

Postoje dvije komercijalne IGRA-e s različitim platformama za testiranje, ali mnoge usporedne studije otkrivaju vrlo slične performanse. Izbor IGRA-e često je diktiran dostupnošću u određenom kliničkom okruženju.

IGRA je krvni test koji se temelji na oslobađanju IFN-gama kojega otpuštaju in vitro limfociti izloženi TB-specifičnim antigenima. IGRA jednako osjetljiv i ima bolju specifičnost od tuberkulinskog testa u testiranju kontakata iako njegovi rezultati nisu uvijek sukladni tuberkulinskom testu. BCG cijepljenje ne uzrokuje lažno pozitivne rezultate kod IGRA za razliku od tuberkulinskog testa. Kao i TST, IGRA ne razlikuje aktivnu od latentne TBC i iako se preosjetljivost limfocita javlja u oba stanja, jer je in vitro stimulacija limfocita antigenima TBC-a kratka, smatra se da IGRA vjerojatnije odražavaju nedavnu (senzibilizirani cirkulirajući limfociti), a ne daleku (senzibilizirane) memorijski limfociti) TBC infekcija. Stoga se smatra da IGRA bolje koreliraju s rizikom od reaktivacije u usporedbi s TST-om.

U područjima s niskim opterećenjem TBC-om gdje je dostupno više resursa za fokusiranje na latentnu infekciju, IGRA-i su u velikoj mjeri zamijenili TST jer imaju manje varijabilnosti povezane s operaterom, nemaju BCG smetnje, nedostatak pojačavanje, a ljudi se ne moraju vraćati na čitanje. Međutim, u područjima s niskim opterećenjem TBC-om, poput SAD-a, sve je manje ljudi u dovoljnoj opasnosti da opravda čak i jednokratno mnogo manje serijsko testiranje na TBC.

Upotreba IGRA je ograničena u zemljama s niskim resursima zbog relativno visokih troškova. Međutim, WHO naglašava liječenje latentne infekcije s visokim opterećenjem TBC-om kao nužnu komponentu globalne eliminacije TBC-a. Zbog interferencije BCG s TST-om, IGRA-i su očito specifičniji za latentnu TBC.

Prognoza

Prognoza za TBC

U imunokompetentnih bolesnika s plućnom TBC osjetljivom na antituberkulotike, čak i teška bolest sa velikim kavitacijama može se uspješno izliječiti odgovarajućim i pravovremeno započetom terapijom. Ipak, TBC uzrokuje ili doprinosi smrti u oko 10% slučajeva, često u bolesnika koji su oslabljeni iz drugih razloga. Diseminirana tuberkuloza i tuberkulozni meningitis mogu biti smrtonosni u do 25% slučajeva, usprkos odgovarajućem liječenju. Osim toga, postoji znatan morbiditet koji je rezultat zaostalog oštećenja tkiva (posebno pluća, ali bilo kojeg organa) koji ostaje nakon bakteriološkog liječenja. Oštećenje tkiva često je rezultat imunološkog odgovora na infekciju, najdramatičnije u upalni sindrom imunološke rekonstitucije (IRIS), ali se sve više prepoznaje u uznapredovalim slučajevima tuberkuloze, gdje upala izazvana tuberkulozom može dovesti do, na primjer, kronične respiratorne insuficijencije, stenoze gornjih dišnih putova, konstriktivnog perikarditisa i deformacija kostura.

Iako je oštećenje tkiva izazvano imunološkim sustavom veliki problem, nedostatak imunološkog odgovora još je veći problem. TBC je puno agresivnija u imunokompromitiranih bolesnika te može biti smrtonosna u roku od dva mjeseca od početka simptoma bez odgovarajućeg liječenja. Međutim, s učinkovitom antiretrovirusnom terapijom i odgovarajućim liječenjem antituberkuloticima, prognoza za bolesnike s HIV infekcijom, čak i uz MDR-TB, može biti dobra kao i kod imunokompetentnih bolesnika. Do lošijih ishoda došlo je kod bolesnika s tuberkulozom izrazito otpornom na lijekove zbog manje učinkovitog liječenja, ali to se ubrzano mijenja kako novi režimi liječe tuberkulozu visoko rezistentnu na lijekove.

Liječenje

Liječenje TBC-a

• mjere za sprečavanje prijenosa, ponekad uključujući respiratornu izolaciju

• antituberkulotici

Većinu bolesnika s nekompliciranom tuberkulozom i sve one s kompliciranom bolešću (npr. AIDS, hepatitis, dijabetes), neželjenim reakcijama na lijekove i rezistencijom na lijekove treba uputiti specijalisti za liječenje TBC (pulmologu). See also the Official American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, and the Infectious Diseases Society of America's 2016 Clinical Practice Guidelines: Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis.

Ovisno o stupnju bolesti i socijalnim prilikama, većina bolesnika s tuberkulozom može se liječiti ambulantno. Većina bolesnika s TBC može se liječiti ambulantno uz upute o tome kako spriječiti prijenos što uključuje:

• kućnu karantenu

• izbjegavanje posjeta (osim prethodno izloženih članova obitelji)

• pokrivanje usta prilikom kašlja maramicom ili laktom

Kirurške maske za lice za pacijente s tuberkulozom učinkovite su u ograničavanju prijenosa, ali mogu biti stigmatizirajuće i obično se ne preporučuju kooperativnim pacijentima, osim, na primjer, onima kojima je potrebno prethodno liječenje u bolnici ili klinici. Dugotrajni savjeti stručnjaka bili su pridržavanje mjera opreza za kontrolu prijenosa najmanje 2 tjedna nakon početka liječenja na koje pacijent reagira (kao što je vidljivo smanjenjem kašlja, groznice i umora). Međutim, postoje čvrsti dokazi koji ukazuju na to da učinkovito liječenje zaustavlja prijenos mnogo brže, unutar nekoliko sati ili dana od početka kroz subletalne učinke na organizme, što je mnogo prije pretvorbe sputuma pomoću razmaza sputuma ili kulture (obično traje 2 mjeseca). Ovo se otkriće čini točnim čak i u većini slučajeva otpornih na lijekove (kada se učinkovito liječe). Međutim, točno predviđanje vjerojatnosti da će liječenje biti učinkovito zahtijeva podatke testa osjetljivosti na lijekove (DST) o pacijentovom TB izolatu, i idealno dovoljno vremena za procjenu dobrog kliničkog odgovora. Također, lijekovi moraju odgovarati profilu DST, moraju se pouzdano unositi i postići terapijske razine u krvi. Stoga, iako učinkoviti lijekovi mogu zaustaviti prijenos unutar nekoliko sati, može biti potrebno nekoliko dana promatranja pacijenta koji je podvrgnut liječenju kako bi se osigurao dobar klinički odgovor. Za tuberkulozu koja je visoko otporna na lijekove, posljedice prijenosa su veće, a odgovor na liječenje može biti sporiji, stoga je potreban veći oprez prije nego što se uklone mjere opreza za kontrolu prijenosa.

Hospitalizacija

Glavne indikacije za bolničko liječenje su

• ozbiljna konkomitantna bolest

• potreba za dijagnostikom

• socijalne indikacije (npr. beskućništvo)

• Potreba za respiratornom izolacijom kao za ljude koji žive u zajedničkim prostorima gdje prethodno neeksponirani ljudi redovito borave (važno prije svega, ako se ne može osigurati učinkovit tretman)

Budući da su posljedice tuberkuloze otporne na lijekove tako velike, hospitalizacija uz respiratornu izolaciju za početak liječenja opravdana je barem dok klinički odgovor na liječenje nije siguran. Svi hospitalizirani bolesnici u početku moraju biti u respiratornoj izolaciji, po mogućnosti u sobi s negativnim tlakom i 6 do 12 izmjena zraka/h. Svatko tko ulazi u sobu treba nositi respirator (ne kiruršku masku) koji dobro pristaje i odgovara naputcima National Institute for Occupational Safety and Health za filtraciju čestica od 1 mikrona (N-95 i više). Zbog visokog rizika od izlaganja drugih hospitaliziranih bolesnika, unatoč tome što je liječenje adekvatno i pacijenti prestanu biti zarazni prije negativizacije razmaza sputuma, prestanak provođenja mjera respiratorne izolacije zahtijeva 3 negativna razmaza sputuma tijekom 2 dana, uključujući barem 1 ranojutarnji uzorak. Dva negativna NAAT-a u sputumu mogu se koristiti za isključivanje TBC-a u svrhu izolacije kod bolesnika koji se procjenjuju na temelju simptoma ili znakova, ali se ne mogu koristiti u bolesnika s poznatom TBC-om jer M. tuberculosis NAAT-i mogu detektirati DNK dugo nakon što liječenje učini bolesnika neinfektivnim. Međutim, otpuštanje pacijenata izravno kući iz soba za izolaciju bez obzira na status razmaza sputuma često ima smisla jer su članovi kućanstva (koji su prethodno bili izloženi) vjerojatno manje izloženi riziku od bolničkih pacijenata čije ih bolesti čine ranjivijima.

Često pitanje je koliko je dugo pacijentima potrebna hospitalizacija zbog tuberkuloze. S obzirom na to da se većina bolesnika s tuberkulozom, bez obzira na status razmaza sputuma, može dijagnosticirati i liječiti u cijelosti ambulantno dok žive kod kuće, ne bi trebala biti potrebna duljina hospitalizacije prije otpusta niti bi se otpust trebao temeljiti na statusu razmaza sputuma ili kulture. Kao što je navedeno, početak učinkovitog liječenja brzo smanjuje prijenos. U SAD-u, pacijenti s tuberkulozom često se prvi puta susreću u bolničkom odjelu za hitne slučajeve, primaju ih radi dijagnoze i započinju s liječenjem, dok se zdravstveni odjel obavještava o slučaju i pripremaju se istrage kontakta i liječenje pod nadzorom. Budući da se ovaj slijed prijema i respiratorne izolacije često događa, postoji pogrešan dojam da su hospitalizacija i respiratorna izolacija potrebne sve dok se na temelju testova sputuma ne procijeni da osoba nije zarazna. Ovaj zahtjev je netočan i kliničari bi se trebali usredotočiti na klinički odgovoran rani otpust.

Javnozdravstvena razmatranja

Kako bi se poboljšala suradljivost, osiguralo liječenje, i ograničio prijenos i razvoj sojeva otpornih na lijekove, javnozdravstveni programi pomno prate liječenje bolesnika, čak ako se bolesniici liječe kod privatnog liječnika. Skrb o TBC– u (uključujući kožno testiranje, RTG prsnog koša i lijekove) je besplatna u državnim bolnicama kako bi se smanjile prepreke za liječenje.

Sve više, izravno praćenje terapije (DOT) postaje dio optimalnog liječenja pacijenata. DOT uključuje nadzor od strane javnozdravstvenog osoblja za uzimanje svake doze lijeka. DOT povećava vjerojatnost sa 61% na 86% da će cijeli ciklus liječenja biti završen. DOT povećava vjerojatnost će se liječenje provesti u cijelosti sa 61% na 86% (91% s pojačanim DOT-om, u kojoj su dani poticaji poput bonova za transport, brige o djeci, terenskih radnika, i jela).

DOT je osobito važan

• za djecu i adolescente

• za bolesnike s HIV infekcijom, psihijatrijske bolesnike ili ovisnike

• nakon neuspjeha liječenja, recidiva ili razvoja otpornosti na lijek

U nekim programima, selektivno samostalno primijenjeno liječenje (SAT) je opcija za pacijente koji su predani liječenju. U idealnom slučaju, fiksne doze lijekova koriste se kako bi se izbjegla mogućnost monoterapije što može dovesti do rezistencije na lijekove. Mehanički uređaji za praćenje liječenja su predloženi radi boljeg pridržavanja SAT-a.

Odjeli za javno zdravstvo obično posjećuju kuće kako bi učinili sljedeće:

• procjenu mogućih prepreka liječenju (npr. izrazito siromaštvo, nestabilno kućanstvo, neodgovarajuća skrb o djetetu, alkoholizam ili mentalna bolest)

• evidenciju novooboljelih

• procjenu bliskih kontakata

Bliski kontakti su ljudi koji dulje vrijeme dijele isti prostor za disanje, obično stanovnici kućanstva, ali često uključuju i ljude na poslu, u školi i na mjestima za rekreaciju. Točno trajanje i stupanj kontakta koji predstavlja opasnost su varijabilni jer se TBC bolesnici uvelike razlikuju po zaraznosti. Za pacijente koji su vrlo zarazni, što dokazuje više članova obitelji s bolešću ili pozitivnim kožnim testovima, čak i relativno slučajne kontakte (npr. putnike u autobusu kojim se voze) treba uputiti na kožno testiranje procjenu latentne infekcije i preventivno liječenje ukoliko je potrebno. Bolesnici koji ne zaraze kontakte u kućanstvu imaju manju vjerojatnost da će zaraziti povremene kontakte.

Lijekovi prve linije

Lijekovi prvog izbora su izonijazid (INH), rifampicin (RIF), pirazinamid (PZA) i etambutol (EMB). Primjenjuju se zajedno u početnoj (inicijalnoj) fazi liječenja (Liječenje i doziranje vidi na [XRef] i tbl. [XRef]). Postoji nekoliko različitih Režimi liječenja tuberkuloze, odabran na temelju brojnih čimbenika. Doziranje lijekova prve linije može se raditi u različitim intervalima.

Izonijazid (INH) primjenjuje se kao peroralna terapija, jednom dnevno, dobro prodire u tkiva, uključujući i likvor te je visoko baktericidan. Ostaje pojedinačni najučinkovitiji i najjeftiniji lijek za TBC. Međutim, desetljeća nekontrolirane primjene (često kao jedinog lijeka, tj. monoterapije) u mnogim zemljama (osobito istočnoj Aziji) su uvelike povećala postotak otpornih sojeva. U SAD–u je oko 10% izolata otporno na izonijazid.

Neželjeni učinci izonijazida su osip, vrućica te rijetko anemija i agranulocitoza. Izonijazid uzrokuje asimptomatski, prolazni porast aminotransferaza u do 20% bolesnika i klinički (obično reverzibilan) hepatitis u oko 1/1000 bolesnika. Klinički manifestan hepatitis javlja se češće u bolesnika >35 godina, alkoholičara, babinjača i pacijenata s kroničnim bolestima jetre. Ne preporuča se mjesečna kontrola hepatograma osim ukoliko bolesnici imaju faktore rizika za bolesti jetre. Bolesnici s neobjašnjivim umorom, anoreksijom, mučninom, povraćanjem ili žuticom mogu imati znakove hepatotoksičnosti te liječenje treba obustaviti i procijeniti jetrenu funkciju. Oni koji imaju simptome i bilo kakvo značajnije povišenje aminotransferaza (ili asimptomatsko povišenja > 5 puta normale) po definiciji imaju hepatotoksičnost lijekai terapiju izonijazidom treba prekinuti.

Nakon oporavka bolesnicima se može ponovno dati polovična doza tijekom 2 do 3 dana. Ako se ova doza podnese (tipično u oko 1/2 bolesnika), ponovo se može nastaviti davati puna doza, uz pažljivo praćenje simptoma pogoršanja jetrene funkcije. Ako bolesnik prima i izonijazid i rifampin, moraju se ukinuti oba lijeka, te se svaki lijek mora pokušati ponovno uvesti zasebno. Vjerojatnije je da hepatotoksičnost uzrokuje izonijazid ili pirazinamid, nego rifampin.

Izonijazid uzrokuje manjak piridoksina (vitamin B6) što može dovesti do periferne neuropatije, najčešća u trudnica i dojilja ili pothranjenih bolesnika, dijabetičara, bolesnika s HIV-om, alkoholičara, onkoloških, uremičnih i starijih bolesnika. Dnevna doza od 25 do 50 mg piridoksina može spriječiti ovu komplikaciju, premda u djece i zdravih mladih odraslih osoba obično nije potrebna.

Izonijazid usporava metabolizam fenitoina u jetri zbog čega treba smanjiti dozu. Izonijazid može također izazvati burnu reakciju na disulfiram, lijek koji se ponekad rabi za liječenje alkoholizma. Izonijazid je siguran u trudnoći.

Rifampin (RIF) primijenjen na usta ima baktericidno djelovanje, dobro se apsorbira, dobro prodire u stanice i likvor te brzo djeluje. Također uništava umrtvljene uzročnike u makrofagima ili kazeoznim promjenama koje dovode do kasnog recidiva. Zbog toga se RIF mora primjenjivati tijekom čitavog liječenja.

Neželjeni učinci su kolestatska žutica (rijetko), vrućica, trombocitopenija i zatajenje bubrega. Rifampin ima nižu stopu hepatotoksičnosti od izonijazida. Interakcije lijekova treba uzeti u obzir prilikom korištenja rifampina. Ubrzava metabolizam antikoagulansa, oralnih kontraceptiva, kortikosteroida, digitoksina, oralnih antidijabetika, metadona i mnogih drugih lijekova. Interakcije rifampina i mnogih antiretrovirusnih lijekova su osobito složene te kombinirana upotreba zahtijeva konzultaciju specijalista. Rifampin u trudnoći je neškodljiv.

Za specijalne okolnosti postoje noviji rifamicini: rifabutin i rifapentin.

• Rifabutin se daje bolesnicima koji uzimaju lijekove (osobito antiretrovirusne) koji imaju značajne interakcije sa rifampicinom. Njegovo djelovanje je slično RIF, ali manje utječe na metabolizam drugih lijekova. Kada se koristi s klaritromicinom ili flukonazolom, rifabutin može izazvati uveitis.

• Rifapentin se koristi u režimu jedne doze tjedno i novom 4-mjesečnom režimu liječenja, ali se ne koristi kod djece ili pacijenata s HIV-om (zbog neprihvatljivih stopa neuspjeha liječenja) niti za izvanplućnu TBC. Također se koristi u DOT režimu od 12 doza, jednom/tjedan s izonijazidom za TB profilaksu. Ova profilaksa se ne preporuča djeci mlađoj od 2 godine, HIV bolesnicima koji su primali antiretrovirusnu terapiju, trudnicama ili ženama koje planiraju trudnoću jer je sigurnost u ovim skupinama nepoznata.

Godine 2020. nečistoće nitrozamina pronađene su u uzorcima RIF-a i rifapentin. Neke od ovih nečistoća su u dugotrajnim studijama na životinjama implicirane kao mogući karcinogeni, pri čemu je toksičnost uglavnom povezana s kumulativnom izloženošću. Međutim, za liječenje tuberkuloze, Centri za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC) favoriziraju kontinuiranu upotrebu RIF-a, ako je prihvatljiv za pacijenta, jer je izloženost vremenski ograničena i rizici neuzimanja RIF-a vjerojatno nadmašuju sve potencijalne rizike nitrozamina nečistoće.

Pirazinamid je oralni baktericidni lijek. Kada se koristi u intenzivna početna 2 mjeseca liječenja, skraćuje trajanje terapije za 6 mjeseci i sprječava razvoj rezistencije na rifampin.

Njegovi su glavni neželjeni učinci probavne tegobe i hepatitis. Često uzrokuje hiperuricemiju koja je obično blaga i samo rijetko izaziva giht. Pirazinamid se učestalo koristi tijekom trudnoće, ali njegova sigurnost nije potvrđena.

Etambutol se daje na usta i najbolje se podnosi od svih lijekova 1. izbora. Njegovo glavno toksično djelovanje se očituje kao optički neuritis, a češći je uz veće doze (npr. 25 mg/kg) i u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom. Bolesnici u početku ne mogu razlikovati plavu od zelene boje nakon čega dolazi do pogoršanja vidne oštrine. Budući da je i jedno i drugo reverzibilno ako se rano otkrije, bolesnicima bi trebalo učiniti osnovne pretrage oštrine vida i raspoznavanja boja, te bi vid trebalo kontrolirati svakog mjeseca. Pacijentima koji uzimaju EMB > 2 mjeseca ili u dozama višima od onih u tablici treba jednom mjesečno testirati oštrinu vida i raspoznavanje boja. Oprez je opravdan ako je komunikacija ograničena jezičnom i kulturnom barijerom. Zbog sličnih razloga, etambutol se općenito izbjegava u male djece koja ne mogu očitati karticu za raspoznavanje boja, no, može se primijeniti ako je to potrebno zbog otpornosti na lijekove ili nepodnošenja lijekova. EMB se zamjenjuje drugim lijekom ako dođe do razvoja optičkog neuritisa, Tijekom  trudnoće se može primjenjivati bez bojazni. Otpornost na EMB je rjeđi nego u drugim lijekovima prve linije.

Lijekovi drugog izbora

Ostali antibiotici djelotvorni protiv tuberkuloze koriste se u prvom redu kada pacijenti imaju tuberkulozu rezistentnu na lijekove (DR-TB) ili ne podnose neki od lijekova prve linije. Dvije najvažnije skupine su aminoglikozidi (i usko povezan polipeptidni lijek, kapreomicin) i fluorokinoloni. Aminoglikozidi su dostupni samo za parenteralnu upotrebu.

Streptomicin, prvi i nekoć najčešće korišteni injekcioni lijek, sada se rijetko koristi i sve ga je teže nabaviti zbog njegove zamjene novijim injekcionim i oralnim lijekovima druge linije. Vrlo je učinkovit i baktericidan. U SAD–u je rezistencija na streptomicin još uvijek mala, iako je u svijestu uobičajena. Slabo prodire u likvor, te ga ne treba primjenjivati intratekalno ako su dostupni drugi lijekovi.

Nuspojave ovisne o dozi streptomicina uključuju renalno tubularno oštećenje, vestibularno oštećenje i ototoksičnost. Doza iznosi 15 mg/kg IM. Maksimum je obično 1 g za odrasle, smanjena na 0,75 g [10 mg/kg] za ≥ 60 godina. Da bi se ograničile nuspojave vezane uz dozu, daje se 5 dana/tjedno do ukupno 2 mjeseca. Potom se, ako je potrebno, iduća 2 mjeseca može primjenjivati dvaput/tjedan. U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, primjena lijeka se mora reducirati (npr. 12 do 15 mg/kg/dozi 2 ili 3 puta/tjedno). Bolesnike treba kontrolirati zbog mogućih nuspojava (odgovarajuće pretrage ravnoteže, sluha i razinu kreatinina u serumu).

Nuspojave streptomicina uključuju osip, vrućicu, agranulocitozu i serumsku bolest. Injekciju često prate perioralno crvenilo i trnci koji se brzo povlače. Streptomicin je kontraindiciran tijekom trudnoće jer uzrokuje vestibularnu toksičnost i ototoksičnost fetusa.

Kanamicin i amikacin mogu biti djelotvorni čak i kada se razvije rezistencija na streptomicin. Bubrežna i neurološka toksičnost slične su onima kod streptomicina. kanamicin bio široko korišten injekcija za MDR-TB, ali amikacin ga brzo zamjenjuje u sve neuobičajenim situacijama u kojima su potrebne injekcije.

Kapreomicin, srodni neaminoglikozidni baktericidni lijek za parenteralnu primjenu daje se u sličnim dozama kao i streptomicin, a ima slične učinke i nuspojave aminoglikozida. Bio je to važan lijek za MDR-TB jer su izolati otporni na streptomicin često osjetljivi na kapreomicin, a podnosi se nešto bolje od aminoglikozida kada je potrebna produljena primjena. Kao i svi injekcijski lijekovi, bolno ga je davati i slabije se podnosi od novijih, oralnih režima otpornih na lijekove, koji se sada obično preferiraju.

Neki florokinoloni (levofloksacin, moksifloksacin) su najaktivniji i najsigurniji TBC lijekovi nakon izonijazida i rifampina; ipak, prije uvođenja novog 4-mjesečnog režima liječenja s moksifloksacinom, florokinoloni nisu bili prva linija lijekova za TBC dobro osjetljivu na izonijazid i rifampin. Moksifloksacin je, čini se, jednako aktivan kao i izonijazid kada se koristi s rifampinom ili rifapentinom.

Ostali lijekovi iz druge linije liječenja uključuju etionamid, cikloserin i para-aminosalicilnu kiselinu (PAK). Ti su lijekovi manje učinkoviti i toksičniji od drugih lijekova protiv tuberkuloze, ali su bili neophodni do pojave potpuno oralnih režima liječenja (vidi niže).

Noviji lijekovi protiv tuberkuloze uključuju bedakilin, delamanid, pretomanid i sutezolid. Oni su bili rezervirani za visoko rezistentnu tuberkulozu ili za pacijente koji ne podnose druge lijekove druge linije, ali se sve više koriste u potpuno oralnim režimima otpornosti na lijekove.

Rezistencija na lijekove

Rezistencija na lijekove izaziva zabrinutost. Rezistencija na lijekove se razvija kroz spontane genetske mutacije. Nepotpuna, nepravilna ili monoterapija potiče selekciju otpornih organizama. Međutim, kad se jednom razvije i razmnoži otporni soj, on može na isti način steći otpornost na druge lijekove. Na ovaj način organizam može postepeno postati rezistentan na više antibiotika.

Međutim, u bilo kojeg pacijenta, najčešći razlog za tuberkulozu otpornu na lijekove (DR-TB) je prijenos s osobe na osobu, često od osoba za koje se ne sumnja, nedijagnosticiranih ili neadekvatno liječenih osoba s rezistentnom tuberkulozom. U svijetu samo jedna trećina osoba s MDR-TB ima pristup učinkovitom liječenju. U nekim dijelovima svijeta gdje je ispitivanje rezistencije bacila neodgovarajuće ili nedostupno, mnogi pacijenti koji ne reagiraju na prvu liniju liječenja vjerojatno imaju neprepoznatu MDR-TB. Pokazalo se da uporaba brzog molekularnog testiranja na tuberkulozu i rezistenciju na rifampin smanjuje širenje rezistentne tuberkuloze.

Kategorije rezistencije na lijekove definirane su na temelju antibiotika na koje je organizam otporan. U siječnju 2021. WHO je revidirao svoju definiciju XDR-TB i službeno definirao pre-XDR-TB (4). U SAD-u je u siječnju 2022. CDC preporučio hibridne definicije, dopuštajući korištenje definicija SZO-a ili alternativa prikladnih u SAD-u:

• MDR-TB je otporna na INH i RIF, s ili bez rezistencije na druge lijekove.

• Prije XDR-TB: Otpornost na izoniazid i rifampin, kao i na bilo koji fluorokinolon; Alternativna definicija CDC-a: Otpornost na izoniazid, rifampicin i injekcije druge linije (amikacin, kapreomicin i kanamicin)

• Ekstenzivno rezistentna tuberkuloza na lijekove (XDR-TB): Otpornost na izoniazid, rifampicin, bilo koji fluorokinolon i najmanje jedan dodatni lijek skupine A (lijekovi skupine A su levofloksacin, moksifloksacin, bedakilin i linezolid. Oni su najsnažniji lijekovi druge linije koji se koriste za tuberkulozu otpornu na lijekove i zahtijevaju duže režime liječenja.); Alternativna definicija CDC-a: Otpornost na izoniazid, rifampin, bilo koji fluorokinolon i bedakilin ili linezolid (ili oboje)

Dijagnoza MDR-TB i posljedična potreba za primjenom lijekova druge linije ima veliko značenje u smislu duljine, cijene i uspješnosti liječenja. Međutim, novi, kraći, potpuno oralni režimi DR-TB učinili su liječenje lakšim i učinili ta pitanja manje razdjelnicom između kliničkog uspjeha i neuspjeha.

Prijavljena su brojna izbijanja MDR-TB, a globalno opterećenje ostaje visoko, djelomično zbog dijagnostičkih ograničenja i ograničenja liječenja; u 2020. oko 71% bakteriološki dokazanih slučajeva imalo je pristup testiranju na rezistenciju na rifampin (zamjena za identifikaciju MDR-TB), što je poboljšanje u odnosu na 61% prijavljenih 2019. U 2020. WHO je prijavio 157 903 nova slučaja MDR-TB u cijelom svijetu, ali to je bilo samo 38% od procijenjenog ukupnog broja slučajeva (3). WHO procjenjuje da je samo oko 1 od 3 osobe koje svake godine razviju MDR/RR-TB uključene u liječenje (3).

Novi lijekovi protiv tuberkuloze bedakvilin, delamanid i pretomanid te fluorokinolon moksifloksacin oralni su lijekovi vrlo aktivni protiv sojeva otpornih na lijekove koji koriste kraće trajanje liječenja od drugih režima. Oni brzo zaustavljaju prijenos i imaju veće stope dovršetka i izlječenja, pa je vjerojatno da će pomoći u kontroli epidemije rezistentne tuberkuloze. Međutim, uspjeh će i dalje ovisiti o snažnim globalnim obvezama da se omogući pristup molekularnoj dijagnostici i učinkovitom liječenju, kao i potpunom nadzoru liječenja. Godine 2020. 65 zemalja koristilo je kraće, oralne režime liječenja DR-TB.

Procjenjuje se da su troškovi pacijenata s rezistentnom tuberkulozom i njezinim liječenjem katastrofalni u čak 49% slučajeva.

Načini liječenja

Liječenje svih bolesnika s novom, prethodno neliječenom tuberkuloze treba se sastojati od

• 2 mjeseca početne intenzivne faze

• 4 do 7 mjeseci faze produženog liječenja

Inicijalna intentivna terapija je s 4 antibiotika (vivi tablicu za doziranje):

• Izonijazid (INH)

• Rifampin (RIF)

• Pirazinamid (PZA)

• Etambutol (EMB)

Ovi lijekovi mogu se davati svakodnevno tijekom ove faze ili svakodnevno dva tjedna, nakon čega se daju 2 ili 3 puta tjedno tijekom 6 tjedana. Naizmjenično davanje (obično većim dozama) je obično zadovoljavajuće zbog sporog rasta bacila tuberkuloze i rezidualnog antibiotskog djelovanja na rast (rast bakterija je često odgođen i nakon što koncentracije antibiotika padnu ispod minimalne inhibitorne koncentracije). Međutim, dnevna terapija se preporučuje za bolesnike s MDR-TB ili HIV coinfection. Režimi koji uključuju manje od dnevnog doziranja moraju se provesti kao DOT jer je svaka doza sve važnija.

Nakon dva mjeseca intenzivnog liječenja s četiri lijeka, PZA i EMB se obično prekidaju, ovisno o profilu rezistencije originalnog izolata.

Produženo liječenje ovisi o:

• rezultatima ispitivanja osjetljivosti lijeka na početne izolate (gdje su dostupni)

• prisutnosti ili odsutnosti kavitarnih lezija na početnom RTG-u prsnog koša

• rezultatima kultura uzetih nakon dva mjeseca liječenja

Ako je kultura pozitivna dva mjeseca nakon započetog liječenja potrebno je dulje trajanje terapije.

Ako su i kultura i razmaz negativni, bez obzira na rendgensku sliku prsnog koša, ili ako su kultura ili razmaz pozitivni, a na RTG-u se ne vide kavitacije, primjena INH i RIF se nastavlja još četiri mjeseca (ukupno 6 mjeseci).

Ako se na rendgenu vide kavitacije, a kultura i razmaz su pozitivni, s primjenom INH i RIF se nastavlja još 7 mjeseci (sveukupno 9 mjeseci).

Kod bilo kojeg načina primjene, EMB se ukida ako antibiogram ne pokaže rezistenciju niti na jedan lijek. U produženoj fazi liječenja lijekovi se mogu primjenjivati svakodnevno, ili dvaput ili triput tjedno (kod HIV negativnih bolesnika). Bolesnicima s negativnim kulturama i razmazima nakon dva mjeseca liječenja i bez kavitacija na RTG-u prsišta, koji su HIV negativni, može se jednom tjedno davati INH plus rifapentin.

Pacijenti koji imaju pozitivne kulture nakon dva mjeseca liječenja treba ponovno evaluirati kako bi se utvrdio uzrok. Procjena za MDR-TB, što je čest uzrok, treba biti temeljita. Kliničari bi također trebali isključiti i druge uobičajene uzroke (npr. nepridržavanje terapije, izražene ili velike kavitacije, rezistenciju na lijek, malapsorpciju lijekova).

I u inicijalnoj i u produženoj fazi liječenja, mora se primijeniti ukupni broj doza (izračunatih po dozama/tjedno pomnoženih s brojem tjedana). Stoga, ako se bilo koja doza preskoči, liječenje se produljuje.

A novi 4-mjesečni režim opisano je u kliničkom ispitivanju objavljenom 2021., koje je izvijestilo da je 4-mjesečni režim liječenja tuberkuloze koji je uključivao rifapentin 1200 mg oralno jednom dnevno i moksifloksacin 400 mg oralno jednom dnevno (1, 2) nije bio inferioran standardnom 6-mjesečnom režimu rifampina, izoniazida, pirazinamida i etambutola. Nije bilo razlika u ozbiljnim nuspojavama između režima od 4 i 6 mjeseci.

Razmatranja prije korištenja kraćeg režima rifapentin-moksifloksacin uključuju sljedeće:

• Testiranje bi trebalo pokazati osjetljivost na fluorokinolone, izoniazid i rifampicin.

• Hrana bogata mastima povećava apsorpciju rifapentina u crijevima.

• Rifapenti–moksifloksacin režim može biti skuplji u kratkom roku od standardnog 6-mjesečnog režima.

Zbog cijene 4-mjesečnog režima, vjerojatno je da će mnogi javnozdravstveni programi nastaviti koristiti standardni 6-mjesečni režim za većinu slučajeva i rezervirati opciju 4-mjesečnog režima za nekomplicirane slučajeve u kojima je pridržavanje 6-mjesečnog režima režim je problematičan (npr. kada pacijent mora putovati prije nego što istekne 6 mjeseci).

Liječenje tuberkuloze otporne na lijekove (DR-TB) donedavno je varirao s obrascem rezistencije na lijekove, bio je dug (18 do 24 mjeseca) i naporan za pacijente zbog dugotrajnih injekcija i teških nuspojava, te je bio skup za primjenu, posebno kada je bila potrebna produljena hospitalizacija. Više od tuberkuloze osjetljive na lijekove, DR-TB zahtijeva liječenje od strane stručnjaka u centrima za liječenje s odgovarajućim sustavima podrške. Međutim, rezultati nedavnih ispitivanja potpuno oralnih režima za DR-TB uz korištenje novih lijekova mijenjaju stopu uspjeha, podnošljivost i troškove liječenja DR-TB. Režim s tri lijeka koji se sastoji od bedakvilina, pretomanida i linezolida (poznat kao BPaL režim) imao je povoljne rezultate u nekontroliranom kliničkom ispitivanju na 109 osoba s tuberkulozom izrazito otpornom na lijekove (XDR-TB), kao i s netolerantnim na liječenje ili bez reakcije multirezistentna TBC. U ovom je ispitivanju 90% bolesnika imalo povoljan ishod, dok su ishodi za bolesnike s XDR-TB povijesno bili manje od 50% povoljni, a često i mnogo lošiji kada su bili prisutni komorbiditeti (6). Toksičnost lijeka od linezolid je bilo glavno ograničenje ispitivanja, ali kasnija ispitivanja testiraju niže doze linezolid i druge varijacije potpuno oralnih režima za visoko rezistentnu tuberkulozu. Evolucija potpuno oralnih, kraćih, bolje podnošljivih režima za visoko rezistentnu tuberkulozu prekretnica je u globalnoj kontroli tuberkuloze, ali još uvijek je potrebna velika predanost zemalja dijagnosticiranju i učinkovitom liječenju takvih slučajeva i sprječavanju njihovog širenja.

Drugi oblici liječenja

Ponekad može biti potrebna kirurška resekcija perzistentne TBC kaverne. Glavna indikacija za resekciju je perzistentna, MDR–TBC pozitivna kultura u bolesnika s područjima nekrotičnog plućnog tkiva u koja antibiotici ne mogu prodrijeti. Ostale indikacije uključuju nekontroliranu hemoptizu i bronhijalnu stenozu.

Tiamin (vitamin B1) je široko rasprostranjen u hrani ([XRef]). Ali s povećanjem pristupa brzom molekularnom testiranju rezistencije na lijekove i kraćim tretmanom rezistencije na lijekove koji se bolje podnosi, broj pacijenata s kroničnom rezistentnošću na lijekove s destrukcijom pluća koji zahtijevaju operaciju vjerojatno će se s vremenom smanjiti. U međuvremenu, pristup kirurzima vještim u kirurgiji tuberkuloze često znači razliku između uspjeha i neuspjeha liječenja kod pacijenata koji imaju uznapredovale slučajeve s teškim oštećenjem pluća. Čak i uz bakteriološko izlječenje, dugoročni štetni učinci operacije na kardiorespiratornu funkciju zahtijevaju daljnja istraživanja.

Kortikosteroidi se koriste za liječenje TBC kada glavni uzrok bolesti upala i daju se za pacijente sa sindromom akutnog respiratornog distresa ili infekcijama zatvorenih prostora, kao što su meningitis i perikarditis. Odraslima i djeci >25 kg daje se deksametazon 12 mg PO ili IV svakih 6 h, a djeci <25 kg se daje 8 mg. Liječenje se nastavlja 2 do 3 tjedna. Kortikosteroidi koji su potrebni zbog drugih indikacija ne predstavljaju opasnost za oboljele s aktivnom TBC koji primaju učinkovitu antituberkuloznu terapiju.

Literatura

• 1. Dorman SE, Nahid P, Kurbatova EV, et al: Four-month rifapentine regimens with or without moxifloxacin for tuberculosis. N Engl J Med 384(18):1705–1718, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2033400

• 2. Carr W, Kurbatova E, Starks A, et al: Interim guidance: 4-Month rifapentine-moxifloxacin regimen for the treatment of drug-susceptible pulmonary tuberculosis—United States, 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 71(8):285–289, 2022. doi: 10.15585/mmwr.mm7108a1

• 3. World Health Organization (WHO): Global Tuberculosis Report 2021. Pristup 11/4/16.

• 4. WHO: WHO announces updated definitions of extensively drug-resistant tuberculosis. Pristup 11/4/16.

• 5. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Surveillance definitions for extensively drug resistant (XDR) and pre-XDR tuberculosis. Pristup 11/4/16.

• 6. Conradie F, Diacon AH, Ngubane N, et al: Treatment of highly drug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med 382(10):893–902, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa1901814

Probir za TB

Probir latentne TBC infekcije (LTBI) se provodi kožnim tuberkulinskim testom (TST) ili IGRA-om. Indikacije za ispitivanje uključuju:

• bliske kontakte osobe koja ima aktivnu plućnu tuberkulozu

• RTG dokaz prošle TBC infekcije

• faktore rizika za izloženost tuberkulozi (npr. migrante koji su imigrirali unatrag 5 godina iz područja visokog rizika, siromaštvo, intravenske ovisnike droga, određene zdravstvene djelatnike, poput respiratornih terapeuta koji rade s populacijom od visokog rizika)

• faktore rizika za razvoj aktivne TBC (npr. HIV infekcija ili drugi uzroci oslabljene imunosti, gastrektomirani bolesnici, bolesnici s jejunoilealnim premosnicama, silikozom, bubrežnom insuficijencijom, dijabetesom, karcinomima glave ili vrata te uznapredovalom životnom dobi (npr. >70 god.)

• Ijatrogenu imunosupresiju kortikosteroidima, TNF-inhibitorima ili kemoterapijom

U SAD–u većina djece i odraslih bez specifičnih rizičnih čimbenika se ne treba testirati kožnim testom kako bi se izbjegle lažno pozitivne reakcije.

Pozitivni TST ili IGRA rezultat (vidi Kožno testiranje za kriterije) sugerira latentnu TBC infekciju (LTBI). Bolesnici s pozitivnim kožnim testom ili IGRA-om se obrađuju na druge čimbenike rizika te im se mora učiniti RTG prsnog koša. Kod pacijenata u kojih se nađu abnormalnosti na radiološkoj snimci pluća suspektna za TBC potrebna je evaluacija TBC-a , uključujući pregled sputuma mikroskopski i kulturu.

Updated guidelines for testing of LTBI Nadopunjene smjernice za testiranje TBC-a od strane CDC-a.

Booster reakcija

Neki bolesnici s prethodnim izlaganjem TBC-u, koji su BCG-irani ili inficirani netuberkuloznim mikobakterijama, mogu imati negativan TST ili IGRA-u. Međutim, sam TST može djelovati kao pojačivač imuniteta tako da naknadno testiranje nakon jednog tjedna ili čak i nakon nekoliko godina može biti pozitivno (booster reakcija). Stoga će kod ljudi koji se redovito testiraju (npr. zdravstveni radnici) drugi rutinski test biti pozitivan, dajući lažni dojamrecentne infekcije (i stoga zahtijevati daljnje testiranje i liječenje). U okolnostima kod kojih je indicirano ponovno testiranje na LTBI, drugi TST treba učiniti 1 do 4 tjedna nakon prvoga kako bi se utvrdila booster reakcija jer je malo vjerojatno da bi u osobe moglo doći do konverzije u tako kratkom vremenskom razmaku. Naknadni TST se izvodi i tumači normalno.

Novi IGRA za LTBI ne uključuje injekciju antigena i stoga ne uzrokuje boostanje. Također, na njega ne utječe preosjetljivosti nakon BCG cijepljenja i infekcije okolišnim mikobakterijama koje nisu M. kansasii, M. szulgai, i M. marinum.

Liječenje LTBI

Liječenje latentne tuberkuloze indicirano je za:

• ljudi kod kojih je negativan TST postao pozitivan u prethodne dvije godine

• osobe s radiološkim promjenama u skladu sa starom TB, ali bez dokaza o aktivnoj TBC

Ostale indikacije za preventivno liječenje uključuju:

• ljudi koji imaju visok rizik razvoja TBC ukoliko se zaraze (npr. HIV pozitivni, osobe s jatrogenom imunosupresijom)

• kod djece <5 godina koja su u bliskom kontaktu s osobom koja ima razmaz pozitivan na TBC bez obzira na to je li postojala konverzija PPD

Ostale osobe sa slučajno nađenim pozitivnim TST ili IGRA-om, ali bez tih faktora rizika su često tretirani za LTBI, ali liječnici trebaju procijeniti individualni rizik od toksičnosti i koristi terapije.

Liječenje se općenito sastoji od INH osim u slučaju sumnje na rezistenciju (npr. izlaganje poznatom slučaju rezistenog soja). Doza iznosi 300 mg dnevno 9 mjeseci za većinu odraslih, a 10 mg/kg 9 mjeseci za djecu. Druga mogućnost u bolesnika s otpornošću ili nepodnošenjem INH je RIF 600 mg jednom dnevno tijekom četiri mjeseca. DOT s INH uz rifapentin jednom tjedno kroz 3 mjeseca je također učinkovito.

Trenutne smjernice o liječenju LTBI dostupne na stranici CDC-a: Current guidelines for treatment of LTBI

Glavna ograničenja pri liječenju LTBI su loša suradljivost i hepatotoksičnost.

• hepatotoksičnost

• loša suradljivost

Kada se koristi za LTBI, INH uzrokuje klinički hepatitis u 1/1000 slučajeva. Hepatitis obično prestaje ako se promptno prekine liječenje s INH. Bolesnici liječeni zbog LTBI trebali bi prestati uzimati lijek ako osjete bilo koji novi simptom, osobito neobjašnjivi umor, gubitak apetita ili mučninu. Hepatitis uzrokovan RIF–om je rjeđi od onoga izazvanog INH–om, no, česte su interakcije lijekova.

Samo oko 50% pacijenata dovrši preporučene 9-mjesečnu terapiju izonijazidom. Pridržavanje je bolje s 4 mjeseca rifampina. Mjesečna kontrola radi praćenja simptoma i poticanja provođenja punog liječenja su standardno dobra klinička i javnozdravstvena praksa.

Prevencija

Prevencija tuberkuloze

Opće preventivne mjere uključuju boravak kod kuće, izbjegavanje posjetitelja, pokrivanje usta kod kašlja s rupčićem ili rukom.

Cijepljenje

BCG cjepivo, napravljeno od atenuiranog soja M. bovis, daje se otprilike u > 80% djece diljem svijeta, primarno u najopterećenijim zemljama. Sveukupna prosječna učinkovitost je vjerojatno oko 50%. BCG jasno smanjuje stopu izvanplućne tuberkuloze u djece, posebno tuberkulozni meningitis, a može spriječiti i TB infekciju. Dakle, smatra se da je vrijedna mjera prevencije u regijama s visokom incidencijom. Imunizacija BCG-om ima samo nekoliko indikacija u SAD-U, osim neizbježnog izlaganja djeteta zaraznom slučaju TBC-a koji se ne može učinkovito liječiti pre-XDR ili XDR-TBC) i moguće prethodno neinficirane zdravstvene radnike koji su redovito bili izloženi MDR-TBC ili XDR-TBC.

Premda cijepljenje BCG–om često dovodi do konverzije TST, reakcija je obično manja nego odgovor na prirodnu infekciju TBC–om, te obično brže i nestaje. TST reakcija zbog BCG je rijetko >15 mm i 15 godina nakon BCG primjene je rijetko >10 mm. CDC preporučuje da se sve reakcije u djece koja su dobila BCG pripišu TBC infekciji (te shodno tome liječe) zbog opasnosti od teških komplikacija neliječene latentne infekcije. Na rezultat IGRA-e ne utječe BCG cjepivo i idealno bi trebao biti korišten u bolesnika koji su primili BCG da se potvrdi da je pozitivan TST zbog infekcije M. tuberculosis.

Posebne skupine stanovništva

Djeca

Djeca zaražena tuberkulozom imaju veću vjerojatnost od odraslih da razviju aktivnu bolest koja se obično manifestira kao izvanplućna bolesti. Limfadenitis (škrofula) je najčešća izvanplućna manifestacija, ali TBC također može uzrokovati bolest kralješka (Pottova bolest), epifiz dugih kostiju, središnjeg živčanog sustava i moždanih ovojnica.

Klinička prezentacija aktivne tuberkuloze u djece je varijabilna zbog čega je dijagnoza otežana. Većina djece ima blage simptome, a karakterističan je zvučni kašalj.

Dobivanje uzorka za kulturu često zahtijeva jedno od sljedećeg:

• aspirat želudca

• indukcija sputuma

• invazivne postupke poput bronhoalveolarne lavaže

Najčešći znak na RTG-u toraksa je hilarna limfadenopatija, no, moguć je i nalaz segmentalne atelektaze. Adenopatija može napredovati, čak i nakon početka liječenja, te može izazvati lobarnu atelektazu, koja najčešće regredira tijekom liječenja. Kavitarna bolest je rjeđa nego u odraslih, a većina djece izlučuje puno manje mikroorganizama i nisu zarazni.

Strategije liječenja slične su onima za odrasle osim što se lijekovi moraju dozirati strogo na temelju tjelesne težine djeteta (vidi tablicu Doziranje anti-TBC lijekova prve linije).

Starije osobe

Reaktivirana bolest može zahvatiti bilo koji organ, no, češće zahvaća pluća, mozak, bubrege, duge kosti, kralješke ili limfne čvorove. Reaktivacija može imati blage simptome te se može previdjeti odgađajući odgovarajuću dijagnostiku tjednima i mjesecima. Česta prisutnost drugih bolesti u starijoj dobi dodatno komplicira dijagnozu.

Bez obzira na njihovu dob, štićenici staračkih domova koji su nekad bili TST negativni imaju povećan rizik od bolesti zbog nedavnog prijenosa što može uzrokovati pneumoniju u apikalnim, srednjim ili donjim plućnim režnjevima, kao i pleuralni izljev. Pneumonija se ne mora prepoznati kao TBC te može trajati i širiti se na druge usprkos liječenju antibioticima širokog spektra.

U SAD–u su milijarna tuberkuloza i tuberkulozni meningitis, za koje se obično misli da pogađaju uglavnom malu djecu, češći u starijih.

Rizike i korist od preventivnog liječenja treba pažljivo procijeniti prije započinjanja terapije. INH je hepatotoksičan u 4 do 5% bolesnika >65 godina (u usporedbi s 1 do 2% bolesnika <65 godina). U starijih je kemoprofilaksa indicirana samo ako se, od prethodno negativne reakcije, TST poveća za ≥15 mm. Bliski kontakti bolesnika s aktivnom bolešću kao i drugih s visokim rizikom, a koji imaju negativan TST ili IGRA-om, trebaju primiti preventivnu terapiju ukoliko nije kontraindicirana.

Osobe s HIV infekcijom

Osjetljivost tuberkulinskog testa je općenito loša u imunokompromitiranih jer oni mogu biti anergični. U nekim studijama, IGRA se čini boljim testom od TST u imunokompromitiranih bolesnika iako ova prednost još nije sasvim utvrđena.

U bolesnika s neliječenom HIV infekcijom i LTBI, aktivna tuberkuloza razvija se u 5 do 10% slučajeva godišnje dok se kod zdravih osoba aktivna bolest razvije u istom postotku, ali tijekom cijelog života. Početkom 1990-ih godina, polovica HIV pozitivnih bolesnika zaraženih TBC–om koji nisu liječeni ili su bili zaraženi s otpornim sojem je umiralo uz prosječno preživljenje od samo 60 dana. Ishodi su danas nešto bolji zbog ranije dijagnoze TBC-a i antiretrovirusnog liječenja u razvijenim zemljama, no, TBC u HIV pozitivnih bolesnika i dalje predstavlja veliki problem. U zemljama s ograničenim pristupom lijekovima i testiranju na tuberkulozu i HIV infekciju, smrtnost je i dalje visoka među pacijentima koinficiranim HIV-om i tuberkulozom rezistentnom na više lijekova ili ekstenzivno rezistentnom tuberkulozom.

Diseminacija bacila tijekom primarne infekcije je obično opsežnija u bolesnika s HIV infekcijom. Zbog toga je veći udio TBC ekstrapulmonalan. Tuberkulomi (tuberkulozne solidne lezije u plućima ili SŽS-u) se javljaju češće i destruktivnije su. HIV smanjuje i upalnu reakciju i kavitaciju plućnih promjena. Kao rezultat toga, rentgenska slika može odgovarati nespecifičnoj upali pluća, a može čak biti uredna.

TBC s negativnim razmazom na acidorezistentne bacile je češća u slučajevima HIV koinfekcije. Zbog TBC s negativnim razmazom, HIV-TB se smatra stanjem s malim brojem bacila.

TBC se može razviti u ranom stadiju AIDS– a te može biti prva manifestacija bolesti. Hematogeni rasap TBC–a u osoba inficiranih HIV–om stvara tešku, često zbunjujuću bolest sa simptomima obiju infekcija. U pacijenata s AIDS-om, mikobakterijska bolest koja se razvija kada je broj CD4+ ≥ 200/mcL (0.2 × 10⁹/L) je gotovo uvijek TBC. U suprotnosti tome, ovisno o vjerojatnosti izlaganju TBC-u, mikobakterijska infekcija koja se razvija kada je broj CD4+ < 50/mcL (0.05 × 10⁹/L) je najčešće Mycobacterium avium komplekom (MAC). Infekcija s MAC nije zarazna, a kod osoba zaraženih HIV-om, zahvaća krv i u koštanu srž.

Bolesnici s HIV infekcijom koji nisu bili dijagnosticirani prije prezentiranja s TBC-om, trebali bi primiti 2 tjedna antimikobakterijskog liječenja prije početka antiretrovirusne terapije kako bi se smanjio rizik od razvoja imunorekonstruktivnog inflamatornog sindroma (IRIS). TBC u osoba zaraženih HIV–om obično dobro odgovara na uobičajene načine liječenja kad in vitro istraživanja pokazuju osjetljivost na lijekove. Međutim, uz sojeve osjetljive na više lijekova, ishodi nisu tako povoljni jer su lijekovi toksičniji i manje učinkoviti. Liječenje osjetljive TBC bi trebalo nastaviti 6 do 9 mjeseci nakon konverzije kulture uzročnika iz sputuma u negativnu, no, može se smanjiti na 6 mjeseci ako su tri zasebna razmaza sputuma prije započetog liječenja negativna ukazujući na to kako postoji malo uzročnika. Trenutne preporuke sugeriraju da se, ako je kultura sputuma pozitivna nakon 2 mjeseca liječenja, liječenje produlji na 9 mjeseci.

Bolesnici zaraženi HIV–om čija je tuberkulinska reakcija ≥5 mm trebali bi dobiti kemoprofilaksu.

Potrebno je konzultirati trenutne preporuke o liječenju TBC-a od stran CDC-a: CDC TB treatment guidelines

Ključne točke

• TBC uzrokuje primarnu, često asimptomatsku, infekciju nakon čega slijedi latentna infekcija te u nekih bolesnika, faza aktivne bolesti.

• Otprilike jedna četvrtina svjetske populacije je zaražena tuberkulozom, a oko 15 milijuna ima ili će imati aktivnu bolest u nekom trenutku.

• Aktivna bolest je vjerojatnija u bolesnika s oštećenim imunitetom, naročito u onih s HIV infekcijom.

• Na bolest treba posumnjati na temelju simptoma, čimbenika rizika, tuberkulinskog kožnog testa i testa otpuštanja interferona gama. Za potvrdu dijagnoze potrebno je ispitati sputum (mikroskopski pregled razmaza i kultura) i/ili molekularni testovi.

• Liječenje se provodi s više lijekova kroz nekoliko mjeseci.

• Rezistencija na lijekove je glavni problem i razvija se zbog neodgovarajućeg uzimanja terapije, propisivanje neodgovarajućih lijekova i neadekvatnog provođenja antibiograma.

Više informacija

Mogu bit korisni sljedeći alati za procjenu: Imajte na umu da PRIRUČNIK nije odgovoran za sadržaj ovih izvora.

• Official American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, and the Infectious Diseases Society of America: Clinical Practice Guidelines: Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis (2016)

• Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Updated guidelines for testing of latent TB infection

• CDC: Treatment Regimens for Latent TB Infection (LTBI)

• CDC: TB Treatment Guidelines