Talasemije su skupina nasljednih mikrocitnih, hemolitičkih anemija koje karakterizira defektna sinteza hemoglobina. Alfa-talasemija je osobito česta među stanovnicima afričkog, mediteranskog i jugoistočnoazijskog podrijetla. Beta-talasemija je češća kod ljudi mediteranskog, bliskoistočnog, jugoistočno-azijskog i indijskog porijekla. Simptomi i znakovi su posljedica anemije, hemolize, splenomegalije, hiperplazije koštane srži i, u slučaju multiplih transfuzija, opterećenja željezom. Dijagnoza se temelji na genetičkim testovima i kvantitativnoj analizi hemoglobina. Teški oblici se liječe transfuzijama, splenektomijom, kelatima i transplantacijom matičnih stanica.
(Vidi također Pregled hemolitičkih anemija.)
Patofiziologija
Patofiziologija
Talasemija je hemoglobinopatija a i jedna od najčešćih nasljednih bolesti sinteze hemoglobina. Normalna molekula Hb odraslih (Hb A) sadržava 2 para alfa i beta lanaca. Normalna krv odrasle osobe također sadrži ≤ 2,5% Hb A2 (sastavljen od alfa i delta lanaca) i < 1,4% hemoglobin F (fetalni hemoglobin), koji ima gama lance na mjestu beta lanaca. Talasemija nastaje zbog neravnoteže u sintezi globinskih lanaca uslijed smanjene produkcije barem jednoga polipeptidnog lanca (beta, alfa, gamma, delta).
Alfa-talasemija
Alfa-talasemija nastaje zbog smanjene proizvodnje alfa-polipeptidnog lanca zbog delecije jednog ili više alfa gena. Kod zdravih ljudi postoje četiri alela alfa gena (po dva na svakom od para kromosoma) zbog duplikacije alfa gena. Klasifikacija bolesti se temelji na broju i lokaciji delecije:
Beta-talasemija
Beta-talasemija nastaje zbog smanjene proizvodnje beta-polipeptidnog lanca zbog mutacija ili delecija u genu za beta globinski lanac, što dovodi do poremećene proizvodnje hemoglobina A. Posljedica može biti djelomičan gubitak funkcije (beta⁺ alel) ili potpuni gubitak (beta⁰ alel). Budući da postoje dva beta gena, moguća je heterozigotna, homozigotna ili kombinirana heterozigotna mutacija.
Pored toga, bolesnici mogu biti heterozigoti il homozigoti za 2 različita globinska gena (npr. beta i delta).
Beta-delta-talasemija je rjeđi oblik beta-talasemije u kojoj je poremećena proizvodnja i delta i beta lanca. Ove mutacije mogu biti heterozigotne ili homozigotne.
Simptomi i znakovi
Simptomi i znaci insuficijencije bubrega
Klinička obilježja talasemija su slična, ali se razlikuju po težini, ovisno o količini normalnog hemoglobina.
Alfa-talasemija
Bolesnici s jednim alfa + alelom nemaju znakova bolesti (tihi nositelji).
Heterozigoti s nedostatkom u 2 od 4 gena (dva alfa + alela ili jednog alfa 0 alela) imaju blagu do umjerenu mikrocitnu anemiju bez simptoma.
Defekti u 3 od 4 gena uzrokovani su nasljeđivanjem alfa + i alfa 0 (alfa/--;--/--) ozbiljno oštećuju proizvodnju alfa-lanca. Poremećena proizvodnja alfa-lanca rezultira stvaranjem tetramera viška beta-lanaca koji se nazivaju Hb H ili, u djetinjstvu, gama-lanaca koji se nazivaju Bartov hemoglobin. Bolesnici s hemoglobinom H često imaju simptomatsku hemolitičku anemiju i splenomegaliju.
Defekti sva 4 gena (dva alfa 0 alela) su letalni in utero jer hemoglobin bez α–lanaca ne može prenositi kisik.
Beta-talasemija
Kod beta-talasemije, klinički fenotip se dijeli u 3 skupine s obzirom na stupanj poremećaja proizvodnje beta globinskog lanca:
Beta-talasemija minor se pojavljuje u heterozigota, koji su obično asimptomatski s blagom do umjerenom mikrocitnom anemijom. Ovaj se fenotip također može pojaviti u blagim slučajevima beta +/beta +.
Beta-talasemija intermedia se manifestira kliničkom slikom koja je između one kod talasemije major i minor.
Beta-talasemija major (ili Cooley anemija) se javlja u homozigota ili složenih heterozigota (koji imaju beta 0 alel) i rezultira teškim nedostatkom beta globina. Kod ovih bolesnika nastaje teška anemija uz hiperaktivnost koštane srži. Beta-talasemija major se manifestira u prvoj i drugoj godini života sa simptomima teške anemije, čestom potrebom za transfuzijom i opterećenjem željezom. Bolesnici imaju žuticu, a javljaju se i rane na nogama i žučni kamenci (kao kod anemije srpastih stanica). Masivna splenomegalija je česta. Može doći do sekvestracije eritrocita u slezenu, što ubrzava destrukciju i normalnih transfundiranih eritrocita. Hiperaktivnost koštane srži uzrokuje zadebljanje kostiju lubanje i jagodica lica. Zahvaćanje dugih kostiju uzrokuje patološke prijelome i usporava rast, s odgađanjem puberteta.
U slučaju opterećenja željezom, dolazi do akumulacije željeza u srčani mišić što može uzrokovati srčano zatajenje. Sideroza jetre je tipična, i dovodi do poremećaja funkcije i ciroze jetre. Za prevenciju je potrebna kelacija željeza.
Dijagnoza
Dijagnoza talasemija
-
Obrada suspektne hemolitičke anemije
-
Razmaz periferne krvi
-
Elektroforeza hemoglobina
-
DNK testiranje (prenatalna dijagnostika)
Talasemija minor se obično otkrije kada se rutinskom citološkom analizom razmaza krvi i kompletne krvne slike ustanovi mikrocitna anemija uz povećan apsolutni broj eritrocita. Dijagnoza beta-talasemije se potvrđuje elektroforezom hemoglobina. Nije potrebna nikakva intervencija; kod žena se anemija može pogoršati trudnoćom.
Na teže oblike talasemije treba posumnjati kod bolesnika s pozitivnom obiteljskom anamnezom, indikativnim simptomima i mikrocitnom hemolitičkom anemijom. Kod sumnje na talasemiju treba učiniti laboratorijsku obradu mikrocitne hemolitičke anemije te kvantitativne hemoglobinske studije (mjerenje količine različitih tipova hemoglobina). Vrijednosti bilirubina, željeza i feritina su povišene.
Kod alfa-talasemija je postotak Hb F i Hb A2 normalan, a dijagnoza se postavlja na temelju genetičkih testova i isključivanjem ostalih uzroka mikrocitnih anemija. Dijagnoza je često isključivanje drugih uzroka mikrocitne anemije.
Kod beta–talasemije major anemija je teška, često s hemoglobinom ≤ 60 g/L. Broj eritrocita je povišen u odnosu na hemoglobin, a stanice su izrazito mikrocitne. Citološka analiza krvi važna je za dijagnostiku, a nalazi se povećan broj eritroblasta, stanica u obliku mete, malih blijedih eritrocita i bazofilija.
Povišene vrijednosti Hb A2 koje se otkrivaju kvantitativnom analizom hemoglobina su dijagnostičke za beta–talasemiju minor. Kod beta-talasemije major, koncentracija Hb F je obično povećana, ponekad i do 90%, a Hb A2 je povećan na > 3%.
Hb H bolest se utvrđuje elektroforezom na temelju brzo-migrirajućeg Hb H ili Bartovog hemoglobina. Specifični molekularni testovi se mogu učiniti za potvrdu dijagnoze, ali ne mijenjaju klinički pristup.
Rekombinantni DNA pristupi kartiranju gena (osobito lančana reakcija polimeraze [PCR]) postali su standard za prenatalnu dijagnozu i genetsko savjetovanje.
Ako se zbog anemije provede analiza koštane srži (npr. radi isključivanja drugih uzroka), nalazi se izrazita eritroidna hiperplazija.
Radiološki nalazi učinjeni iz drugih razloga kod pacijenata s beta-talasemijom major pokazuju promjene zbog kronične hiperaktivnosti koštane srži. Analizom kostiju lubanje nalazi se stanjivanje korteksa, proširenje diploa, trabekule u obliku sunčanih zraka uz zrnatu ili matiranu građu. I duge kosti imaju stanjeni korteks, proširenje srži i područja osteoporoze. Kralješci su također zrnate građe ili matirani poput mliječnog stakla. Falange postaju pravokutne ili bikonveksne. Snimanje prsnog koša može otkriti dokaz paravertebralne ekstramedularne hematopoeze.
Prognoza
Prognoza za talasemiju
Bolesnici s beta–talasemijom minor ili alfa–talasemijom minor imaju normalan životni vijek. Prognoza Hb H bolesti i beta-talasemije intermedia je varijabilna.
Očekivani životni vijek je kod osoba s beta-talasemijom major skraćen, uglavnom zbog komplikacija kroničnih transfuzija.
Liječenje
Liječenje
-
Često je potrebna transfuzija eritrocita, s ili bez kelatora željeza
-
Splenektomija je potrebna u slučaju splenomegalije
-
Transplantacija alogeničnih krvotvornih matičnih stanica
-
Luspatercept za liječenje beta talasemije ovisne o transfuziji
Alfa-talasemija minor ili beta-talasemija minor ne zahtijevaju liječenje.
Kod Hb H bolesti je potrebna splenektomija u slučaju teške anemije ili splenomegalije.
Bolesnici s beta-talasemijom intermedija trebaju dobivati što manje transfuzija kako bi se izbjeglo preopterećenje željezom. Međutim, supresija abnormalne hematopoeze periodičnim transfuzijama eritrocia može biti korisna kod teško pogođenih pacijenata. Kod bolesnika s beta-talasemijom major, transfuzijama treba održavati hemoglobin između 90 do 100 g/L kako bi se izbjegle teške kliničke manifestacije.
Kako bi se prevenirale ili odgodile komplikacije zbog opterećenja željezom, višak (transfuzijskog) željeza mora biti uklonjen (npr. kelacijom željeza). Terapija kelacije općenito se započinje kada su serumske razine feritina > 1000 ng/mL (> 1000 mcg/L) ili nakon otprilike 1 do 2 godine planiranih transfuzija. Splenektomijom se smanjuje potreba za transfuzijom kod bolesnika sa splenomegalijom.
Luspatercept je injektibilni rekombinantni fuzijski protein koji inhibira signalizaciju beta puta transformirajućeg faktora rasta. U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju na pacijentima s beta-talasemijom, smanjio je potrebe za transfuzijom za 33% kod 21% pacijenata (u usporedbi s 4,5% kontrolnih skupina). Luspatercept je opcija za liječenje pacijenata ovisnih o transfuziji (1).
je jedina kurativna opcija i trebala bi se razmotriti kod svih pacijenata.
Literatura
-
1. Cappellini MD, Viprakasat V, Taher A, et al: Ispitivanje faze 3 luspatercept u bolesnika s β-talasemijom ovisnom o transfuziji. N Engl J Med 382(13):1219–1231, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1910182
Ključne točke
-
Talasemije nastaju zbog smanjene produkcije barem jednog globinskog polipeptidnog lanca (beta, alfa, gama, delta); rezultirajući abnormalni eritrociti su mikrocitni, često nepravilnog oblika i skloni hemolizi (što uzrokuje anemiju).
-
Masivna splenomegalija je česta i može dovesti do sekvestracije eritrocita u slezeni što ubrzava razaranje eritrocita (uključujući i transfundirane eritrocite).
-
Opterećenje željezom je često kao posljedica povećane apsorpcije (zbog inefektivne eritropoeze) i čestih transfuzija.
-
Dijagnoza se temelji na elektroforezi hemoglobina.
-
Transfuzije se daju prema potrebi, ali treba pratiti preopterećenje željezom i primjenjivati terapiju kelacije.
-
Splenektomijom se smanjuje potreba za transfuzijom kod bolesnika sa splenomegalijom.
-
Alogena transplantacija matičnih stanica je kurativna metoda.
Više informacija
Mogu bit korisni sljedeći alati za procjenu: Imajte na umu da THE MANUAL nije odgovoran za sadržaj ovog izvora.