Kronična limfocitna leukemija (KLL) je karakterizirana progresivnim nakupljanjem fenotipski zrelih malignih B limfocita. Primarna mjesta bolesti uključuju perifernu krv, koštanu srž, slezenu i limfne čvorove. Simptomi i znakovi bolesti mogu biti odsutni ili mogu biti prisutni limfadenopatija, splenomegalija, hepatomegalija, umor, povišena tjelesna temperatura, noćno znojenje, nenamjerni gubitak na tjelesnoj težini te rana sitost. Dijagnoza se postavlja protočnom citometrijom i imunofenotipizacijom periferne krvi. Liječenje se odgađa do razvoja simptoma, a obično se satoji od kemoterapije i imunoterapije. Međutim, razvojem novih lijekova, prva linija liječenja mogu biti ciljani lijekovi poput inhibitora Brutonove tirozin kinaze (Btk) i Bcl-2 s ili bez kemoterapije.
(See also Overview of Leukemia.)
Kronična limfocitna leukemija je najčešći tip leukemije u zapadnom svijetu. American Cancer Society procjenjuje da će u 2018. godini biti 20 940 novih slučajeva KLL i oko 4510 smrzi; većina slučajeva i skoro sve smrti će biti kod odraslih osoba. Prosječna dob bolesnika s KLL je 70 godina. KLL je ekstremno rijedak kod djece. Prosječni doživotni rizik razvoja KLL u oba spola je oko 0.57% (1 u 175 Amerikanaca).
Iako je uzrok KLL nepoznat, čini se da kod nekih postoji nasljedna komponenta. KLL je rijedak u Japanu i Kini, a incidencija nije povišena kod japanskih doseljenika u SAD, što ukazuje na postojanje genetskih čimbenika. KLL je češći kod Židova istočno europskog porijekla.
Patofiziologija
U kroničnoj limfocitnoj leukemiji, maligna transformacija se događa na razini CD5+ B limfocita. B limfociti postaju kontinuirano aktivirani kao posljedica mutacija što dovodi do monoklonalne B-limfocitoze (MBL). Daljnje nakupljanje genetskih abnormalnosti i posljedične onkogene transformacije mononoklonalnih B stanica dovodi do KLL-a. Limfociti se inicijalno nakupljaju u koštanoj srži i onda se šire u limfne čvorove i druga limfoidna tkiva te u konačnici dovode do splenomegalije, hepatomegalije i sistemskih simptoma poput umora, povišene tjelesne temperature, noćnog znojenja, rane sitosti te nenamjernog gubitka na tjelesnoj težini.
Poremećena hematopoeza kao posljedica progresije KLL-a dovodi do anemije, neutropenije, trombocitopenije te smanjene proizvodnje imunoglobulina. Hipogamaglobulinemija se događa kod dvije trećine bolesnika te povećava rizik od infektivnih komplikacija. Bolesnici imaju povećanu sklonost autoimunoj hemolitičkoj anemiji (s pozitivnim direktnim antiglobulinskim testom) te autoimunoj trombocitopeniji.
KLL se može razviti u B staničnu prolimfocitnu leukemiju te se može transformirati u non-Hodgkinov limfom visokog gradusa. 2 do 10% KLL-a se transformira u difuzni B-velikostanični limfom (takozvana Richterova transformacija).
Simptomi i znakovi
Na početku su bolesnici obično asimptomatski s postupnim razvojem nespecifičnih simptoma (primjer, umor, slabost, anoreksija, gubitak na tjelesnoj težini, povišena tjelesna temperatura i/ili noćno znojenje) koji zahtijevaju brzu evaluaciju. Više od 50% bolesnika ima limfadenopatiju. Limfadenopatija može biti lokalizirana (najčešće su zahvaćeni cervikalni i supraklavikularni čvorovi) ili generalizirana. Splenomegalija i hepatomegalija nisu tako česte poput limfadenopatije. Zahvaćenost kože (leukemija kože) je rijetko.
Dijagnoza
Sumnja na kroničnu limfocitnu leukemiju postoji kada je absolutna periferna limfocitoza> 5000/mcL. Protočnom citometrijom periferne krvi potvrđujemo klonalnost cirkulirajućih B stanica. Cirkulirajući limfociti bi trebali izražavati CD5, CD19, CD20, CD23, te kappa ili lambda lake lance. . Kod monoklonalne B limfocitoze je absolutni broj limfocita < 5000/mcL, ali uz dokaz klonalnosti. 1 do 2% monoklonalne B limfocitoze progredirala u KLL godišnje (1). Aspirat i biopsija koštane srži nisu nužni za dijagnozu KLL-a. Ukoliko se ipak učine, u koštanoj srži obično bude >30% limfocita.
Drugi laboratorijski nalazi koji mogu biti prisutni su hipogamaglobulinemija (< 15% slučajeva), povišena laktat dehidrogenaza (LDH), povišeni urati i jetreni enzimi te rijetko hiperkalcemija. Citogenetske i molekularne analize iz periferne krvi u vrijeme dijagnoze pomažu u određivanju prognoze.
Klasifikacija je moguća na temelju Rai ili Binet sustava. Nijedan od navedenog sustava ne predviđa ranu progresiju bolesti. . Rutinske slikovne metode nisu preporučene za inicijalnu procjenu stadija bolesti. (vidi tablicu Klinički stadiji KLL-a).
Klinički stadiji kronične limfocitne leukemije*
|
Klasifikacija i stadij
|
Opis
|
|
*Sijela bolesti: Cervikalni, aksilarni i ingvinalni limfni čvorovi; jetra; i slezena
|
|
Rai
|
|
Stadij 0
|
Absolutna limfocitoza > 10,000/mcL u krvi i ≥ 30% limfocita u koštanoj srži
|
|
Stadij I
|
Stadij 0 plus uvećani limfni čvorovi
|
|
Stadij II
|
Stadij 0 plus hepatomegalija ili splenomegalija
|
|
Stadij III
|
Stadij 0 plus anemija s Hb < 11 g/dL
|
|
Stadij IV
|
Stadij 0 plus trombocitopenija s brojem trombocita <100,000/mcL
|
|
Binet
|
|
Stadij A
|
Absolutna limfocitoza > 10,000/mcL u krvi i ≥ 30% limfocita u koštanoj srži
Hb ≥ 10 g/dL
Trombociti ≥100,000/mcL
≤ 2 zahvaćena sijela*
|
|
Stadij B
|
Kao za stadij A, ali 3–5 zahvaćena sijela bolesti
|
|
Stadij C
|
Kao za stadij A ili B, ali Hb < 10 g/dL ili trombociti < 100,000/mcL
|
Literatura
-
1. Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SL, et al: Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 359(6):575–583, 2008.
Prognoza
Prirodan tijek bolesti kronične limfocitne leukemije je jako varijabilan. Preživljenje se kreće od 2 do 20 godina, s medijanom od oko 10 godina. Bolesnici koji se prezentiraju kao Rai stadij 0 do II mogu preživjeti 5 do 20 godina bez liječenja.
Drugi prognostički čimbenici u KLL-u su:
Vrijeme podvostručenja limfocita je broj mjeseci koji je potreban da se udvostruči absolutni broj limfocita. Neliječeni bolesnici koji imaju vrijeme podvostručenja limfocita <12 mjeseci imaju agresivniji tijek bolesti.
Specifične visokorizične citogenetske abnormalnosti su del(17p) i del(11q). Drugi nepovoljni prognostički čimbenici su nemutirani teški lanci imunoglobulina, prisustvo CD138 na protočnoj citometriji i ekspresija ZAP-70.
Liječenje
Kronična limfocitna leukemija se smatra neizlječivom s postojećim modalitetima liječenja, liječenje je usmjereno na smanjivanje simptoma. Stoga se liječenje odgađa dok bolesnici nemaju nešto od navedenoga:
-
Simptomi kao posljedica KLL-a
-
Progresivna limfocitoza s porastom >50% unutar 2 mjeseca
-
Vrijeme podvostručenja broja limfocita manje od 6 mjeseci
Simptomi koji zahtijevaju brzo liječenje kod bolesnika s KLL-om
-
Konstitucijski simptomi (povišena tjelesna temperatura, noćno znojenje, ekstremni umor, gubitak na tjelesnoj težini)
-
Značajna hepatomegalija, splenomegalija ili limfadenopatija
-
Učestale infekcije
-
Simptomatska anemija i/ili trombocitopenija
Liječenje usmjereno na bolest uključuje više opcija
-
Kemoimunoterapija
-
Ciljana terapija
-
Radioterapija
Potporno liječenje obuhvaća
-
Transfuzije koncentrata eritrocita za anemiju
-
Transfuzije trombocita za bolesnike koji krvare zbog trombocitopenije
-
Antimikrobno liječenje za bakterijske, gljivične ili virusne infekcije
Antibiotska terapija bi trebala biti baktericidna budući da neutropenija i hipogamaglobulinemija utječu na sposobnost uništavanja bakterija. Infuzije gama globulina se trebaju razmotriti kod bolesnika s hipogamaglobulinemoj i refraktornim infekcijama ili se mogu davati kao profilaksa kod bolesnika s ≥ 2 teške infekcije unutar 6 mjeseci.
Inicijalno liječenje
Cilj kemoimunoterapije je
Ne postoji standardni kemoimunoterapijski protokol. Odabir inicijalne terapije ovisi o karakteristikama bolesnika, obilježjima vezanih uz bolest poput prisutnosti del(17p) i ciljevima liječenja.
Purinski analozi (primjer, fludarabin) kao i alkilirajući agensi (bendamustin, klorambucil, ciklofosfamid) se koriste u kombinaciji s rituksimabom koji je anti CD20 monoklonalno protutijelo. Neliječeni bolesnici koji mogu podnijeti kemoterapiju se obično liječe kombinacijom fludarabina, ciklofosfamida i rituksimaba. Alternativno, stariji, neliječeni bolesnici se obično liječe bendamustinom i rituksimabom budući da se ovaj protokol laše podnosi. (1).
KLL s del(17p) je često refraktoran na kemoimunoterapiju, ali ibrutinib je pokazao uspjeh u liječenju. Ibrutinib je novi oralni inhibitor Brutonove tirozin kinaze (Btk), enzima ključnog za aktivaciju nekoliko signalnih putova koji utječu na preživljenje KLL stanica. U tijeku su studije koje uspoređuju monoterapiju ibrutinibom naspram ibrutiniba u kombinaciji s kemoimunoterapijom.
Stariji bolesnici s komorbiditetima se liječe klorambucilom u kombinaciji s anti CD20 monoklonalnim protutijelom obinutuzumabom. Obinutuzumab djeluje na isti stanični protein u KLL-u kao rituksimab. Obinutuzumab u kombinaciji s klorambucilom se pokazao superiornijim rituksimabu i klorambucilu u produljenju preživljenja bez progresije bolesti i postizanju kompletne remisije (2).
Relapsni ili refraktorni KLL
Relapsni ili refraktorni KLL se treba potvrditi histološki prije ponovnog liječenja. Mora se isključiti transformacija u velikostanični limfom (Richterova transformacija). Asimptomatski bolesnici s ponovnom pojavom KLL-a se pozorno prate radi razvoja simptoma koji zahtijevaju liječenje. Čimbenici koji utječu na odabir liječenja pri relapsu su:
Ibrutinib (Btk inhibitor) može poboljšati odgovor i produljiti preživljenje bez progresije bolesti u relapsnom ili refraktornom KLL-u. Ibrutinib se daje do razvoja toksičnosti ili progresije bolesti. Druge efikasne ciljane terapije za relapsni KLL su idelalisib (peroralni inhibitor fosfoinozitid 3'-kinaze [PI3K] delta) i venetoklaks (peroralni inhibitor Bcl-2). Venetoklaks se koristi kod bolesnika koji imaju del(17p) te su primili makar jednu prethodnu terapiju.
Monoterapija s anti CD20 monoklonalnim protutijelom (rituksimab, ofatumumab, obinutuzumab) mogu privremeno smanjiti simptome.
Alogena transplantacija koštane srži se treba razmotriti kod fit bolesnika.
Radioterapija
Palijativno zračenje se može primijeniti na područje limfadenopatije ili na jetru i slezenu ukoliko nema odgovora na kemoterapiju. Zračenje cijelog tijela u malim dozama je ponekad uspješno za privremeno smanjivanje simptoma.
Literatura
-
1. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J et al: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 17:928–942, 2016.
-
2. Goede V, Fischer K, Busch R, et al: Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. New Engl J Med 370:1101–1111, 2014.
Ključni pojmovi
-
Kronična limfocitna leukemija (KLL) je indolentna limfoproliferativna maligna bolest koja zahvaća zrele limfocite te se uglavnom javlja u starijih osoba
-
KLL je najčešći tip leukemije u zapadnom svijetu
-
Tijek bolesti je izrazito varijabilan
-
Liječenje nije kurativno i nije indicirano do pojave simptoma
-
Kemoimunoterapija smanjuje simptome i produljuje preživljenje