Živčana stanica (neuron) proizvodi i provodi akcijski potencijal duž aksona, zatim prenosi signal preko sinapse otpuštajući neuroprijenosnike (neurotransmitere) što aktivira reakciju u drugom neuronu ili ciljnoj stanici (npr. mišićna stanica, većina egzokrinih i endokrinih stanica). Signal može stimulirati ili inhibirati ciljnu stanicu, ovisno o neuroprijenosnicima i receptorima na koje djeluje.
U SŽS–u, međusobne sveze su složene. Impuls od jednog neurona do drugog može proći od aksona do tijela stanice, aksona do dendrita (prijemni ogranci neurona), od tijela stanice do tijela stanice ili od dendrita do dendrita. Neuron istodobno prima mnogo impulsa (ekscitirajuće i inhibirajuće) od drugih neurona i integrira ih u različite obrasce izbijanja.
Provođenje
Širenje (provođenje) akcijskog potencijala duž aksona je električno, uzrokovano promjenama iona Na+ i K+ na membrani aksona. Pojedini neuron proizvodi identični akcijski potencijal nakon svakog podražaja, provodeći ga konstantnom brzinom duž aksona. Brzina ovisi o promjeru aksona te stupnju mijelinizacije a kreće se od 1 do 4 m/s u malih nemijeliniziranih vlakana do 75 m/s u velikih mijeliniziranih vlakana. Brzina provođenja je veća u mijeliniziranih vlakana jer mijelinska ovojnica ima pravilno raspoređene pukotine (Ranvierovi čvorići) gdje je akson ogoljen. Električni impulsi skaču s jednog čvorića na sljedeći preskačući mijelinizirane dijelove aksona. Stoga, poremećaji koji dovode do promjene mijelinske ovojnice (npr. multipla skleroza) ometaju provođenje impulsa te uzrokuju različite neurološke simptome.
Prijenos
Prijenos akcijskog potencijala je kemijska reakcija uzrokovana otpuštanjem specifičnih neuroprijenosnika iz živčanih završetaka aksona (terminala). Neuroprijenosnici difuzijom prelaze sinaptičku pukotinu te se kratkotrajno vežu za specifične receptore na susjednom neuronu ili ciljnoj stanici. Ovisno o receptoru odgovor može biti ekscitacijski ili inhibicijski.
Jedna vrsta sinapse, električna sinapsa, ne uključuje neurotransmitere; ionski kanali izravno povezuju citoplazme presinaptičkih i postsinaptičkih neurona. Ovakav je prijenos akcijskog potencijala najbrži.
Tijelo živčane stanice stvara enzime koji sintetiziraju većinu neuroprijenosnika. Oni su pohranjeni u vezikulama u samim živčanim završecima. Količina neurotransmitera u jednoj vezikuli (najčešće više tisuća molekula) naziva se kvant. Akcijski potencijal po dolasku na terminal otvara aksonalne kalcijske kanale, utok kalcija u akson dovodi do spajanja membrane vezikula s membranom aksona što pak oslobađa neuroprijenosnike iz vezikula. To spajanje membrana stvara otvore kroz koje molekule bivaju egzocitozom izbačene u sinaptičku pukotinu.
Neurotransmisija
|
Akcijski potencijal otvara aksonalne kalcijske kanale (nije prikazano). Kalcij aktivira otpuštanje neurotransmitera (NT) iz vezikula u kojima su pohranjeni. Molekule NT ispunjavaju sinaptičku pukotinu. Neke se vežu za postsinaptičke receptore te izazivaju odgovor. Ostale bivaju ponovno uvučene i pohranjene u akson ili difundiraju u okolno tkivo.
|
Količina neuroprijenosnika u živčanim završecima najčešće je neovisna o aktivnosti samog živca te se održava relativno konstantnom mijenjanjem unosa prekursora neuroprijenosnika ili promjenom aktivnosti enzima koji sudjeluju u sintezi neuroprijenosnika. Stimulacija presinaptičkih receptora može smanjiti sintezu presinaptičkih neuroprijenosnika dok ju blokada receptora može povećati.
Interakcija neuroprijenosnika i receptora mora se završiti brzo tako da se isti receptori mogu brzo ponovno aktivirati. S neurotransmiterima koji su stupili u interakciju s receptorima mogu se dogoditi sljedeće stvari:
-
Mogu se brzo prebaciti natrag u presinaptički terminal živca pomoću aktivnih procesa ovisnih o ATP (ponovna pohrana).
-
Mogu ih uništiti enzimi u blizini receptora.
-
Mogu difundirati u okolno područje i biti uklonjeni.
Neurotransmiteri koji su ponovno uneseni u aksonalni terminal opet ulaze u vezikule za naredni ciklus.
Receptori:
Neurotransmiterski receptori su složeni proteini koji se protežu kroz staničnu membranu. Njihova vrsta određuje je li određeni neurotransmiter ekscitacijski ili inhibicijski. Receptori koji se kontinuirano stimuliraju neurotransmiterima ili lijekovima postaju neosjetljivi (regulirani na niže); oni koji nisu stimulirani svojim neurotransmiterima ili su kronično blokirani lijekovima postaju preosjetljivima (regulirani na više). Pozitivna i negativna povratna sprega ima jak utjecaj na razvoj tolerancije i fizičke ovisnosti. Ova spoznaja je izuzetno bitna kod transplantacije tkiva i organa gdje denervacija uskraćuje receptorima neurotransmitere. Simptomi ustezanja se mogu barem djelomično objasniti fenomenom odvikavanja uzrokovanog promjenom afiniteta i gustoće receptora.
Većina neuroprijenosnika primarno djeluje na postsinaptičke receptore, ali poneki se receptori nalaze na presinaptičkim neuronima te vrše kontrolu otpuštanja neuroprijenosnika.
Jedna porodica receptora, nazvan ionotropni receptori (npr, N-metil-d-glutamate, kinat-kviskvalat, nikotinski acetilkolin, glicin i γaminomaslačna kiselina [GABA] receptori), sastoje se od ionskih kanala koji se otvaraju vezanjem na neurotransmiter i izvršavaju vrlo brzi odgovor. U drugoj obitelji, nazvanoj metabotropnim receptorima (npr serotoninski, α- i βadrenergički i dopaminski receptori), neurotransmiteri stupaju u interakciju s G proteinima i aktiviraju drugu molekulu (drugi glasnik kao što je cAMP), koja katalizira lanac događaja putem fosforilacije proteina, mobilizacije kalcija, ili oboje. Stanične promjene koje posreduje drugi glasnik su sporije i dopuštaju finije podešavanje od brzog odgovora preko ionotropnih neurotransmitera. Daleko je više neurotransmitera koji aktiviraju specifične receptore nego druge glasnike.
Glavni neuroprijenosnici i receptori:
Postoji najmanje sto tvari koje mogu djelovati kao neurotransmiteri, od kojih je 18 vrlo značajno Nekolicina ih se javlja u malo drugačijim oblicima.
glutamat i aspartat:
Ove aminokiseline su glavni ekscitacijski neuroprijenosnici u SŽS–u. Nalaze se u korteksu, malom mozgu i kralježničnoj moždini. Glutamat neurone potiče na povećanu sintezu dušičnog oksida (NO). Višak glutamata može biti toksičan povisujući intracelularni kalcij, slobodne radikale i aktivnost proteinaza. Ovi neurotransmiteri mogu doprinijeti toleranciji na opioide te posredovati hiperalgeziju.
Glutamatni receptori su klasificirani kao NMDA (N–metil–D–aspartat) receptori i kao ne–NMDA receptori. Fenciklidin (PCP, poznat kao “anđeoski prah”) i memantin (koristi se za liječenje Alzheimerove bolesti) se vežu na NMDA receptore.
GABA
GABA je glavni inhibitorni neuroprijenosnik u mozgu. Radi se o aminokiselini koja se stvara iz glutaminske kiseline dekarboksiliracijom uz pomoć glutamat dekarboksilaze. Nakon interakcije s receptorima, GABA se aktivnim transportom prenosi natrag u živčane završetke gdje se metabolizira. Glicin, koji je po funkciji sličan GABA, se javlja uglavnom u interneuronima (Renshawove stanice) kralježnične moždine te krugovima koji relaksiraju mišiće antagoniste.
GABA receptori su klasificirani kao GABA A (aktiviraju kloridne kanale) i GABAB (pojačavaju stvaranje cAMP). GABAA receptori su mjesta djelovanja nekih neuroaktivnih lijekova uključujući benzodijazepine, barbiturate, pikrotoksin i muscimol. GABAB receptore aktivira baklofen, koji se koristi u terapiji mišićnog spazma (npr. u multiploj sklerozi)
serotonin
Serotonin (5–hidroksitriptamin ili 5–HT) se proizvodi u nuclei raphes te neuronima ponsa i gornjeg dijela moždanog debla. Triptofan se hidroksilira uz pomoć triptofan hidroksilaze u 5–hidroksitriptofan, zatim se dekarboksilira u serotonin. Razina serotonina regulira se unosom triptofana i intraneuronalnom monoaminoksidazom (MAO), koja razgrađuje serotonin. U konačnici, serotonin se izlučuje u urinu kao 5-hidroksiindoacetat ili 5-HIAA.
Serotoninski (5-HT) receptori (s najmanje 15 podtipova) klasificirani su kao 5-HT1 (S 4 podtipa), 5-HT2, 5-HT3. Selektivni agonisti receptora serotonina (npr sumatriptan) mogu prekinuti migrene.
acetilkolin
Acetilkolin je glavni neurotransmiter bulbospinalnih motornih neurona, autonomnih preganglionskih vlakana, postganglionskih kolinergičkih (parasimpatičkih) vlakana, i mnogih neurona u središnjem živčanom sustavu (primjerice, u bazalnim ganglijima, motornom korteksu). Sintetizira se iz kolina i acetil koenzima A uz pomoć kolin acetiltransferaze, a njegovo djelovanje se brzo prekida lokalnom hidrolizom u kolin i acetat pomoću acetilkolinesteraze. Razine acetilkolina regulirane su kolin acetiltransferazom i ponovnom pohranom kolina. Razine ovog neurotransmitera su smanjene kod pacijenata s Alzheimerovom bolesti.
Kolinergički receptori su klasificirani kao nikotinski N1 (u srži nadbubrežne žlijezde i autonomnim ganglijima) i N2 (u skeletnim mišićima) ili muskarinski M1 do M5 (prisutan posvuda u živčanom sustavu). M1 se javlja u autonomnom živčanom sustavu, striatumu, korteksu i hipokampusu; M2 se javlja u autonomnom živčanom sustavu, srcu, crijevnim glatkim mišićima, te u strukturama stražnje lubanjske jame.
Dopamin stupa u interakciju s receptorima na nekim perifernim živčanim vlaknima i s mnogim neuronima središnjeg živčanog sustava (primjerice, u supstanciji nigri, mezencefalonu, ventralnom tegmentalnom području i hipotalamusu). Dopaminergički neuroni preuzimaju aminokiselinu tirozin, te je pretvaraju pomoću tirozin hidroksilaze u 3,4 -dihidroksifenilalanin (dopu), koja se dekarboksilira aromatskom-laminokiselinskom dekarboksilazom u dopamin. Nakon otpuštanja i interakcije s receptorima dopamin se aktivno vraća u terminal živca. Tirozin hidroksilaza i MAO (koji razgrađuje dopamin) reguliraju razinu dopamina u živčanim završecima.
Dopaminski receptori su podijeljeni od D1 do D5. D3 i D4 receptori imaju važnu ulogu u kontroli misli (ograničavanje negativnih simptoma shizofrenije); dok aktivacija D2 receptora kontrolira ekstrapiramidni sustav. Međutim, afinitet receptora ne predviđa funkcionalni odgovor (intrinzičnu aktivnost). Ropinirol, koji ima visoki afinitet za D3 receptore ima intrinzičnu aktivnost putem aktivacije D2 receptora.
Noradrenalin je neurotransmiter većine postganglionskih simpatičkih vlakana i mnogih neurona središnjeg živčanog sustava (primjerice, u locus caeruleus i hipotalamusu). Prekursor tirozin se pretvara u dopamin, koji se hidroksilira pomoću dopamin βhidroksilaze u noradrenalin. Nakon otpuštanja i interakcije s receptorima, dio noradrenalina se degradira pomoću katehol O-metiltransferaze (COMT), a ostatak se aktivno vraća u terminal živca, gdje se razgrađuje pomoću MAO. Tirozin hidroksilaza, dopamin βhidroksilaza i MAO reguliraju intraneuronalnu razinu noradrenalina.
Adrenergički receptori su klasificirani kao α1 (postsinaptički u simpatičkom sustavu), α2 (presinaptički u simpatičkom sustavu i postsinaptički u mozgu), β1 (u srcu), ili β2 (u drugim simpatički inerviranim strukturama).
endorfini i enkefalini
Endorfini i enkefalini su opioidi. Endorfini su veliki polipeptidi koji aktiviraju mnoge centralne neurone (primjerice, u strukturama kao što su hipotalamus, amigdala, talamus i locus caeruleus). Tijelo stanica sadrži veliki polipeptid, pro-opiomelanokortin, koji je prethodnica α-, β- I γ-endorfina. Ovaj polipeptid se transportira niz akson i cijepa na dijelove; jedan je βendorfin, koji se nalazi u neuronima koji se projiciraju u periakveduktalnu sivu tvar, limbičke strukture, te velike neurone u mozgu koji sadrže katekolamin. Nakon oslobađanja i interakcije s receptorima, βendorfin se hidrolizira peptidazama.
Met-enkefalin i Leu-enkefalin su mali polipeptidi prisutni u mnogim centralnim neuronima (primjerice, u strukturama kao što su globus pallidus, talamus, nucleus caudatus, i centralna siva tvar). Njihova prethodnica, proenkefalin, formira u tijelu stanice, a zatim se cijepa određenim peptidazama u aktivne peptide. Te tvari se također nalaze u kralježničnoj moždini, gdje moduliraju signale boli. Neurotransmiteri signala boli u stražnjim rogovima kralježnične moždine su glutamat i tvar P. Enkefalini smanjuju količinu neurotransmitera koja se otpušta i hiperpolariziraju (čine više negativnom) postsinaptičku membranu, čime se smanjuje stvaranje akcijskih potencijala i osjet boli na razini postcentralne brazde. Nakon otpuštanja i interakcije s peptidergičkim receptorima, enkefalini se hidroliziraju u manje, neaktivne peptide i aminokiseline. Brza inaktivacija egzogenih enkefalina sprječava da ove tvari budu klinički korisne. Umjesto toga, kao analgetici se koriste stabilnije molekule (npr, morfin).
Endorfin-enkefalin (opioidni) receptori klasificiraju se kao μ1 i μ2 (utječu na senzomotoričku integraciju i analgeziju), δ1 i δ2 (utječu na motornu integraciju, kognitivne funkcije i analgeziju), te κ1, κ2, i κ3 (utječu na regulaciju ravnoteže vode, analgeziju, i unos hrane). σreceptori, trenutno klasificirani kao neopioidni i uglavnom lokalizirani u hipokampusu, vežu PCP. Novi podaci ukazuju na prisutnost mnogo više podtipova receptora, s farmakološkim posljedicama. Komponente molekularnih preteča receptora mogu biti preuređene tijekom sinteze receptora u svrhu proizvodnju nekoliko varijanti receptora (npr. 27 varijanta cijepanja μ opioidnog receptora). Također, dva receptora se mogu spojiti (dimerizirati) kako bi stvorili novi receptor.
ostali neurotransmitori
Dinorfini su skupina od 7 peptida sličnih aminokiselinskih sljedova. Oni su, kao i enkefalini, opioidi.
Tvar P, peptid, nalazi se u središnjim neuronima (u habenuli, supstanciji nigri, bazalnim ganglijima, moždini i hipotalamusu), a vrlo je koncentrirana u ganglijima dorzalnog korijena. Njeno izlučivanje se aktivira intenzivnim aferentnim bolnim podražajima. Modulira neuronalnu reakciju na bol i raspoloženje; a modulira i mučninu i povraćanje kroz aktivaciju NK1A receptora koji su smješteni u moždanom deblu.
Dušikov oksid (NO) je labilni plin koji posreduje u mnogim živčanim procesima. Generira se iz arginina pomoću NO sintaze. Neurotransmiteri koje povećavaju intracelularnu razinu Ca++ (npr. tvar P, glutamat, acetilkolin) stimuliraju sintezu NO u neuronima koji eksprimiraju NO-sintetazu. NO bi mogao biti unutarstanični glasnik; mogao bi difundirati izvan stanice u drugi neuron i proizvesti fiziološke odgovore (npr dugoročno pojačavanje [jačanje određenih presinaptičkih i postsinaptičkih odgovora-oblik učenja]) ili pojačavati glutamatnu (NMDA-receptor-posredovanu) neurotoksičnost (npr. u Parkinsonovoj bolesti, moždanom udaru, ili Alzheimerovoj bolesti).
Tvari s manje čvrsto utvrđenim ulogama u neurotransmisiji su histamin, vazopresin, vazoaktivni intestinalni peptid, karnozin, bradikinin, kolecistokinin, bombezin, somatostatin, kortikotropin-oslobađajući faktor, neurotenzin, a možda i adenozin.
poremećaji povezani s defektima u neurotransmisiji
Poremećaji ili tvari koje mijenjaju proizvodnju, otpuštanje, vezivanje, raspad i ponovni unos neurotransmitera ili mijenjaju broj i afinitet receptora mogu uzrokovati neurološke i psihijatrijske simptome. Lijekovi koji modificiraju neurotransmisiju mogu ublažiti ili ukloniti te poremećaje (npr. Parkinsonovu bolest, depresiju).
Primjeri poremećaja povezanih s defektima u neurotransmisiji
|
Poremećaj
|
Patofiziologija
|
Liječenje
|
|
* Eaton-Lambert sindrom je paraneoplastički sindrom posredovan protutijelima koji se tipično javlja kod malostaničnog karcinoma pluća. Može postojati prije nego se tumor manifestira.
|
|
CRF = kortikotropin (ACTH) -otpuštajući faktor; GABA = γaminomaslačna kiselina; 5-HT = serotonin; IVIG = IV imunoglobulin; MAO = monoaminooksidaza; MAO-B = MAO tipa B; NMDA = N-metil-d-aspartat; PIP2 = fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat.
|
|
Neravnoteža neuroprijenosnika
|
|
Alzheimerova bolest
|
izvanstanični depoziti βamiloida, unutarstanični neurofibrilarni čvorići i senilni plakovi, osobito u limbičkom sustavu (npr. hipokampus), u asocijativnom području korteksa, te u neuronima koji sintetiziraju i koriste acetilkolin (primjerice, u Meynertovoj bazalnoj jezgri i njezinim širokim projekcijama u korteks)
|
Inhibitori kolinesteraze (donepezil, rivastigmin, galantamin) odgađaju sinaptičku razgradnju acetilkolina te time umjereno poboljšavaju kognitivne funkcije i pamćenje.
Memantin, antagonist NMDA– receptora, može usporiti napredovanje bolesti i povećati autonomiju bolesnika
|
|
Anksioznost
|
Može biti posljedica smanjene GABA aktivnosti, zbog neravnoteže endogenih inhibitora, stimulatora GABA receptora, ili oboje
Može uključivati neravnotežu noradrenalinskog i 5-HT odgovora
|
Benzodiazepini povećavaju vjerojatnost otvaranja kloridnih kanala ovisnih o GABA aktivacijom GABAA receptora
SSRI su lijekovi izbora za dugotrajno liječenje, jer se na benzodiazepine može razviti tolerancija
|
|
Autizam
|
Moguća hiperserotoninemija, vidljiva u 30–50% autističnih bolesnika, bez dokaza za centralni poremećaj 5–HT
|
SSRI i risperidon mogu biti korisni
|
|
Ozljeda mozga
|
Ozljede (npr, trauma, hipoksija, dugotrajne napadaje) stimuliraju prekomjerno oslobađanje ekscitatornih neurotransmitera (npr glutamata) i akumulaciju intracelularnih Ca++ iona, koji doprinose smrti neurona
|
Blokatori Ca kanala, glicin i stariji antagonisti NMDA–receptora (npr. dekstrometorfan, ketamin) mogu umanjiti gubitak neurona u eksperimentalno izazvanoj ishemiji i ozljedi, ali nisu učinkoviti kod ljudi.
Istražuje se memantin, noviji antagonist NMDA–receptora
|
|
Depresija
|
Kompleksne abnormalnosti u kolinergičkom, katekolaminergičkom (noradrenergičkom, dopaminergičnom) i serotoninskom (5-HT) prijenosu
moguć utjecaj drugih hormona i neuropeptida (npr. tvar P, dopamin, acetilkolin GABA)
|
Antidepresivi indirektno ili direktno smanjuju aktivnost receptora inhibicijom ponovnog unosa serotonina (npr. uporaba SSRI), noradrenalina ili dopamina u stanicu ili blokadom MAO.
Blokada 5-HT2A/2C (Tip 5-HT receptora koji je u izobilju u prefrontalnom području) može povećati učinkovitost SSRI (npr, trazodon).
|
|
Napadaji
|
Napadaje uzrokuje iznenadno sinkronizirano i visokofrekventno izbijanje lokaliziranih grupa neurona u određenim područjima mozga, moguće uslijed povećane aktivnosti glutamata ili smanjene aktivnosti GABA.
|
Fenitoin, lamotrigin, karbamazepin, valproat, topiramat, kao i neki drugi antikonvulzivi (npr zonisamid, okskarbazepin) stabiliziraju Na kanaliće ovisne o naponu.
Etosuksimid i gabapentin smanjuju određene tokove kalcija.
Fenitoin također smanjuje pretjerano otpuštanje neurotransmitera.
Lamotrigin može smanjiti razinu glutamata i aspartata.
Fenobarbital i benzodiazepini pojačavaju aktivaciju GABA preko utjecaja na kompleks GABAA receptor-kloridni kanal.
Tiagabin blokira glijalni unos GABA.
Valproat povećava razinu GABA.
Topiramat povećava djelovanje GABA.
|
|
Huntingtonova koreja
|
Značajna oštećenja neurona u korteksu i striatumu zbog poliglutaminske ekspanzije (kodiran CAG ponavljanjima) kao rezultat nenormalnog gena na kromosomu 4. (abnormalni gen prekomjerno proizvodi protein huntingtin, koji se moguće kombinira s molekulama koji dovode do prekomjerne stimulacije stanica ekscitatornim aminokiselinskim neurotransmiterima kao što je glutamat)
|
Ne postoji specifično liječenje ali lijekovi koji blokiraju NMDA receptore mogu blokirati toksični učinak prekomjerne količine glutamata.
GABA–mimetički lijekovi nisu učinkoviti
|
|
Manija
|
Povećana aktivnost noradrenalina i dopamina, smanjene razine 5-HT i abnormalnosti neurotransmisije glutamatom
|
Litij je lijek izbora. Smanjuje oslobađanje noradrenalina i povećava sintezu 5-HT.
Valproat i lamotrigin su korisni, možda kroz normalizaciju transmisije glutamatom.
Topiramat blokira Na kanale ovisne o naponu, povećava GABA aktivnost na neke podvrste GABAA receptora, antagonizira AMPA / kainat podtip receptora glutamata te inhibira enzim karboanhidrazu, osobito izoenzime II i IV.
Za gabapentin se smatra se da se veže na α2δ podjedinicu (1 i 2) Ca kanala ovisnih o naponu u SŽS.
Karbamazepin i okskarbazepin stabiliziraju Na+ kanale ovisne o naponu.
|
|
Maligni neuroleptički sindrom
|
Blokada D2 receptora lijekovima (npr. antipsihotici, metilfenidat) ili iznenadno ukidanje dopaminergičkog agonista dovode do rigidnosti mišića, vrućice, promjene duševnog stanja i nestabilnosti autonomnog živčanog sustava
|
Liječi se agonistom D2 (npr. bromokriptinom), što ispravlja poremećenu neurotransmisiju
Drugi lijekovi koriste se prema potrebi (na primjer, dantrolen, izravan mišićni blokator, se koristi za blokiranje grčeva mišića).
|
|
Bolovi
|
Ozljeda tkiva, koja uzrokuje otpuštanje supstance P i glutamata u stražnjem rogu leđne moždine i oslobađanje drugih makromolekula koje posreduju signale boli, kao što je s kalcitoninskim genom srodan protein, neurokinin A i bradikinin, koji su lokalizirani u prvom redu u lamini II i IV leđne moždine
Daljnje modulacija tih signala putem endorfina (u leđnoj moždini) i 5-HT i noradrenalina (u silaznim putevima koji nastaju u mozgu)
|
NSAR inhibiraju sintezu prostaglandina selektivno (COX–2 inhibitori—npr. celekoksib, parekoksib) ili neselektivno (COX–1 i –2 inhibitori—npr. ibuprofen, naproksen), smanjujući stvaranje bolnih impulsa;
opioidni analgetici (npr. morfij) aktiviraju endorfin–enkefalinske (μ, δ, i κ) receptore, time smanjujući prijenos bolnih impulsa
|
|
Parkinsonizam
|
Inhibicija dopaminergičnog sustava zbog blokade dopaminergičnih receptora antipsihoticima
|
Antikolinergici smanjuju kolinergičnu aktivnost te dovode do povrata ravnoteže između kolinergičnog i dopaminergičnog sustava
|
|
Parkinsonova bolest
|
Gubitak dopaminergičnih neurona kompaktnog dijela supstancije nigre i ostalih područja, sa sniženim razinama dopamina i metenkefalina, što mijenja ravnotežu dopamina i acetilkolina, te dovodi do prekomjerne aktivnosti strijatalnog acetilkolina
|
L–dopa dolazi do sinaptičke pukotine, ulazi u akson te biva dekarboksilirana u dopamin koji se potom izbacuje u pukotinu kako bi aktivirao dopaminske receptore na dendritima. Amantadin povećava presinaptičko otpuštanje dopamina; dopaminski agonisti stimuliraju receptore dopamina, iako se bromokriptin, pramipeksol i ropinirol vežu samo na D2, D3, i D4 podtipove dopaminskih receptora.
Antikolinergici smanjuju aktivnost kolinergičnog sustava, vraćajući ravnotežu između dopamina i acetilkolina.
Inhibitori MAO–B sprječavaju ponovni unos dopamina, čim dovode do porasta njegove razine u sinaptičkoj pukotini. Selegilin, inhibitor MAO–B,sprječava razgradnju dopamina, čime produžuje odgovor na levodopu i posljedično omogućuje smanjenje doze karbidope/levodope
katekol O-metiltransferazni (COMT) inhibitori također inhibiraju razgradnju dopamina.
|
|
Shizofrenija
|
Povećano sinaptičko otpuštanje, sinteza dopamina ili osjetljivost i gustoća postsinaptičkih dopaminskih receptora, ili kombinacija navedenog
|
Antipsihotici blokiraju dopaminergične receptore te smanjuju prekomjernu dopaminergičnu aktivnost
Haloperidol ponajviše blokira D2 i D3 receptore (visoki afinitet), te D4 receptore (niski afinitet) u mezokortikalnom području.
Klozapin ima visoki afinitet za D4 i 5–HT2 receptore, što upućuje na uključenost serotoninskog sustava u patogenezu shizofrenije i njen odgovor na liječenje. Klozapin nosi značajan rizik za leukopeniju.
Olanzapin i risperidon, slično haloperidolu, također imaju visok afinitet za 5–HT2 i D2 receptore
|
|
Tardivna diskinezija
|
Preosjetljivi dopaminergični receptori zbog dugotrajne blokade antipsihoticima
|
Smanjenje doze antipsihotika može smanjiti preosjetljivost dopaminergičnih receptora, makar u nekim slučajevima promjene mogu biti ireverzibilne
|
|
Neuroprijenosnici normalni, ali poremećena funkcija receptora
|
|
Mijastenija gravis
|
Nastaje zbog inaktivacije acetilkolinskih receptora i postsinaptičkih histokemijskih promjena na neuromišičnom spoju kao posljedici autoimunog procesa
|
Lijekovi koji inhibiraju acetilkolinesterazu povisuju razinu acetilkolina na neuromišićnom spoju, što stimulira preostale receptore i povećava mišićnu aktivnost
|
|
Smanjen ponovni unos neuroprijenosnika u živčane stanice
|
|
Amiotrofna lateralna skleroza
|
Uništavanje gornjih i donjih motoričkih neurona, vjerojatno djelomično uzrokovano glutamatnom neurotoksičnošću
|
Riluzol, inhibitor prijenosa glutamata, donekle produžuje životni vijek
|
|
Neuroprijenosnici normalni, ali oštećeni ionski kanali
|
|
Epizodičke ataksije
|
Poremećaj voltažom kontroliranih kalijevih kanala koji dovodi do distalnih miokimija i teškoća s koordinacijom
|
Liječenje acetazolamidom je učinkovito u nekim vrstama epizodičkih ataksija.
|
|
Hiperkalemična periodična paraliza
|
Smanjena inaktivacija Na kanala
|
Napadaji se mogu prekinuti Ca glukonatom, glukozom i inzulinom.
|
|
Hipokalemična periodična paraliza
|
Neispravni naponski Ca kanali
|
Akutni napadaji mogu biti prekinuti kalijevim solima.
Acetazolamid je učinkovit za prevenciju
|
|
Lambert-Eaton sindrom *
|
Antitijela koja smanjuju presinaptičko otpuštanje acetilkolina
|
Kortikosteroidi, 3,4-diaminopiridin (DAP), gvanidin, IVIG i plazmafereza mogu biti korisni.
|
|
Paramyotonia congenita
|
Poremećaj voltažnih Na kanala uzrokuje hladnoćom potaknutu miotoniju uz epizode slabosti
|
Meksiletin (blokator Na kanala) i acetazolamid (inhibitor karboanhidraze) mogu biti korisni.
|
|
Rasmussenov encefalitis
|
Postviralna proizvodnja antitijela na glutamatne receptora, što utječe na glutamat-ovisne kanale
najistaknutiji oblik kontinuirane fokalne epilepsije
|
Kortikosteroidi i antivirotici su najčešće neučinkoviti.
Funkcionalnom hemisferektomijom možemo kontrolirati napadaje ako ne dođe do spontane remisije bolesti
|
|
Hiperekpleksija
|
Mutacija u genu za α1 podjedinicu glicin-ovisnog kanala
Karakterizira je ukočenost, noćni mioklonus i pretjeran "startle" refleks, s hiperrefleksijom i padovima
|
Klonazepam ili neki drugi antikonvulzivi (npr, fenitoin, fenobarbital, diazepam, valproat) mogu dovesti do poboljšanja.
|
|
Otrovanja
|
|
Botulizam
|
Toksin bakterije Clostridium botulinum koji inhibira otpuštanje acetilkolina iz motornih neurona
|
Specifično liječenje ne postoji
Mala količina toksina se koristi za liječenje određenih distonija, spastičnosti, neuropatske boli i migrene, a kozmetički za smanjenje bora na koži.
|
|
Otrovanje gljivama
|
Muhara: Sadrži ibotensku kiselinu (koja ima učinke slične onima glutamata) i metabolit sličan muscimolu (koji ima učinke slične onima GABA)
Cjepače i grlašice: Stimulacija muskarinskih receptora muskarinom i srodnim spojevima
|
Liječenje je potporno, jer nema lijekova za preokretanje učinka na neurotransmisiju.
Atropin pomaže zaustaviti muskarinske manifestacije.
|
|
Organofosfati
|
Ireverzibilna inhibicija acetilkolinesteraze što dovodi do povećane razine acetilkolina u sinaptičkoj pukotini
|
Pralidoksim uklanja toksine s acetilkolinesteraze i pomaže zaustaviti nikotinske kao i muskarinske manifestacije.
Atropin pomaže brzo zaustaviti muskarinske učinke.
|
|
Otrov zmije Bungarus multicinctus
|
Blokira acetilkolinske receptore na neuromišićnom spoju toksinom α–Bungarus
|
Protuotrov je dostupan i čini se učinkovitim.
|