Neuroblastom je tumor koji nastaje u nadbubrežnoj žlijezdi ili, rjeđe, u vannadbubrežnom ekstraadrenalnom simpatičkom živčanom lancu, uključujući retroperitoneum, prsni koš i vrat. Dijagnoza se potvrđuje biopsijom. Liječenje se može sastojati od kirurškog uklanjanja, kemoterapije, zračenja, visokodozažne kemoterapije uz presađivanje krvotvornih matičnih stanica, primjene cis-retinoične kiseline i imunoterapije.
Neuroblastom je najčešća maligna bolest u dojenačkoj dobi. Gotovo 90% neuroblastoma se javlja u djece mlađe < 5 godina života. Većina neuroblastoma nastaje sporadično, ali u 1 do 2% slučajeva čini se nasljednim. Pojedini biljezi (npr. amplifikacija MYCN onkogena, hiperdiploidija, segmentalne kromosomske aberacije, histopatologija) su povezani s uznapredovalom bolešću i nepovoljnom prognozom. MYCN amplifikacija se javlja u oko 20% slučajeva neuroblastoma i povezana je s uznapredovalom bolešću i nepovoljnom biologijom.
Neuroblastomi mogu nastati u trbuhu (oko 65%), prsnom košu (15-20%), vratu, zdjelici, ili drugim mjestima. Neuroblastomi se vrlo rijetko javljaju kao primarni tumori središnjeg živčanog sustava.
Većina neuroblastoma stvara katekolamine, koji se mogu utvrditi nalaskom povišenih razina njihovih metabolita u mokraći. Neuroblastomi uglavnom ne uzrokuju tešku hipertenziju, jer ovi tumori uobičajeno ne luče adrenalin.
Neuroblastomi su nezreli, nediferencirani, maligni tumori. Ganglioneuroblastomi su intermedijarni tumori, a ganglioneuromi su potpuno diferencirane, benigne varijante neuroblastoma; zajedno se nazivaju tumori neuralnog grebena.
U vrijeme postavljanja dijagnoze, oko 40 do 50% djece ima lokalizirani ili regionalno prošireni tumor; 50 do 60% ima presadnice pri dijagnozi. Neuroblastom može metastazirati u koštanu srž, kost, jetru, limfne čvorove, ili, rjeđe, u kožu ili mozak. Metastaze u koštanu srž mogu uzrokovati anemiju i/ili trombocitopeniju. Anemija se također povremeno javlja kada krvarenje u ovim vrlo vaskularnim tumorima uzrokuje brzi pad Hgb-a.
Simptomi i znakovi
simptomi i znakovi neuroblastoma
Simptomi i znakovi neuroblastoma ovise o smještaju primarnog tumora i putevima širenja bolesti. Najčešći simptomi su bol u trbuhu, neugoda i osjećaj punoće izazvani masom u trbuhu.
Pojedini simptomi su uzrokovani udaljenim presadnicama. Oni uključuju bol u kostima zbog proširenih koštanih metastaza, periorbitalne ekhimoze i proptozu zbog retrobulbarnih metastaza, te distenziju trbuha i respiratorne poteškoće uzrokovane metastazama u jetri, osobito u dojenčadi. Djeca s anemijom mogu biti blijeda, a oni s trombocitopenijom mogu imati petehije.
Djeca se ponekad prikazuju sa žarišnim neurološkim ispadima ili paralizom uzrokovanima neposrednim širenjem tumora u kralježnički kanal. Tumori u vratu ili gornjem dijelu prsnog koša mogu uzrokovati Hornerov sindrom (ptoza, mioza, anhidroza). Također se mogu očitovati s paraneoplastičkim sindromima poput cerebelarne ataksije, opsoklonus–mioklonusom, vodenastim proljevom ili hipertenzijom.
Rijetke bolesti povezane s tumorima neuralnog grebena uključuju ROHHADNET sindrom (nagli razvoj pretilosti s disfunkcijom hipotalamusa, hipoventilacijom, poremećajem autonomnog sustava i pojavom neuroendokrinih tumora )koji je povezan s ganglioneuroblastomima i ganglioneuromima u trbuhu i u plućima i kongenitalnim centralnim hipoventilacijskim sindromom, koji je povezan s neuroblastomom.
Dijagnoza
Dijagnoza neuroblastoma
Neuroblastom se ponekad otkriva rutinskom prenatalnom ultrazvučnom pretragom. Bolesnicima koji se očituju s abdominalnim simptomima ili masom trebalo bi učiniti CT ili MR. Dijagnoza neuroblastoma se potom potvrđuje biopsijom otkrivene tumorske mase.
Na drugi način se dijagnoza može potvrditi bez biopsije ili operativnog uklanjanja primarnog tumora nalazom karakterističnih tumorskih stanica u aspiratu ili biopsiji koštane srži uz nalaz povišenih razgradnih produkata katekolamina u mokraći. Ove metode dijagnosticiranja se obično ne rade, ali mogu biti korisne u situacijama kada se biopsija i/ili operacija smatraju visokorizičnima zbog obilježja bolesnika ili samog tumora.
Razina vanilinmandelične, homovanilinske kiselina ili obje, povišena je u više od ≥ 90 bolesnika. Može se raditi određivanje u 24–satnoj mokraći, no obično je dovoljna pretraga jednog uzorka mokraće. Ako je primarno sijelo neuroblastoma nadbubrežna žlijezda, mora se razlikovati od Wilmsovog tumora i drugih bubrežnih masa. Također se mora diferencirati od rabdomiosarkoa, hepatoblastoma, limfoma, i germinativnih tumora.
Određivanje stupnja proširenosti neuroblastoma
Za procjenu postojanja udaljenih presadnica treba učiniti:
citološku analizu aspirata i bioptata koštane srži uzete s više mjesta (obično oba stražnja ilijačna grebena)
procjenu zahvaćenosti koštanog sustava
scintigrafiju kosti ili radioizotopno snimanje s jod-131 metajodobenzilgvanidinom (MIBG) (unos MIBG-a događa se u više > 90% stanica neuroblastoma)
CT ili MR trbuha, zdjelice i prsišta
Slikovne pretrage glave pomoću CT–a ili MR-a indicirane su ako simptomi i znakovi ukazuju na moždane presadnice.
Rezultati ovih pretraga određuju stadij (stupanj proširenosti) bolesti. International Neuroblastoma Staging System (INSS) zahtijeva određivanje stadija bolesti operativnim zahvatom. The International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) koristi slikovnim tehnikama definirane čimbenike rizika, a ne operativni zahvat za određivanje stadija neuroblastoma.
Neuroblastom također ima jedinstveni stadij, 4S (po INSS-u) ili MS (po INGRSS-u) koji često spontano regredira bez liječenja. Ovaj stadij uključuje djecu mlađu < 12 mjeseci (4S) ili 18 mj (MS) koja imaju lokalizirani primarni tumor sa širenjem bolesti ograničenim na kožu, jetru i/ili koštanu srž. Zahvaćanje koštane srži mora biti minimalno i ograničeno na manje <10% od ukupnog broja stanica s jezgrom i ne zahvaćati korteks kosti.
Pri postavljanju dijagnoze, trebalo bi nastojati prikupiti prikladan uzorak tumorskog tkiva za analizu DNA indeksa (omjer i količina DNA u tumorskim stanicama u odnosu na zdrave stanice; DNA indeks je kvantitativno određivanje sadržaja kromosoma) i amplifikaciju MYCN onkogena.
Stratifikacija rizika neuroblastoma
Nakon određivanja stadija, podatci o stadiju, zajedno s drugim poznatim prognostičkim čimbenicima, uključujući dob bolesnika, histologiju, MYCN amplifikaciju, molekularni podatci o tumoru i DNA indeks, koriste se za kategorizaciju oboljelih kako bi se utvrdio intenzitet liječenja i odredila prognoza i vjerojatnost ponovnog pojavljivanja bolesti nakon liječenja. Kategorizacija rizika je složena i postoje dva glavna sustava određivanja rizikatwo major risk group stratification systems exist, rizičnu skupinu dječje onkološke skupine (COG) i klasifikaciju međunarodne rizične skupine neuroblastoma (INRG) . U oba sustava, čimbenici stadija bolesti i prognostički čimbenici upotrebljavaju se za stratifikaciju pacijenata u nisku, srednju i visoko- rizičnu skupinu koje pomažu određivanju prognoze bolesti i usmjeravanju intenziteta liječenja. Osim toga, INRG uzima u obzir i aberacije na kromosomu 11q.
Prognoza
Prognoza za neuroblastom
Prognoza neuroblastoma ovisi o dobi djeteta u vrijeme postavljanja dijagnoze, stadiju i biološkim čimbenicima (npr. histopatologija, ploidnost tumorskih stanica u mlađih pacijenata, MYCN amplifikacija). Mlađa djeca s lokaliziranom bolešću imaju najbolju prognozu.
Stope preživljenja za bolest niskog i srednjeg rizika su oko 90%. Povijesno gledano, stopa preživljenja za bolest visokog rizika je iznosila oko 15%. Ova stopa je poboljšana na više > 50% primjenom metoda intenzivnijeg liječenja. Nedavna randomizirana studija potvrdila je da je primjena intenzivnog liječenja i imunoterapije rezultirala 2-godišnjim preživljenjem (event-free survival) od 66% (1).
Literatura
1. Park JR, Kreissman SG, London WB, et al: randomizirano kliničko ispitivanje faze III (RCT) tandemske mijeloablativne autologne transplantacije matičnih stanica (ASCT) uporabom matičnih stanica periferne krvi (PBSC) kao konsolidacijske terapije za visokorizični neuroblastom (HR- NB): Studija dječje onkološke skupine (COG). J Perinatol 36(Suppl 1):S49–S54, 2016. doi: 10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.LBA3
Liječenje
Liječenje neuroblastoma
Liječenje neuroblastoma temelji se na kategoriji rizika (vidjeti također u National Cancer Institute Overview of Neuroblastoma Treatment).
Kirurška resekcija je važna u liječenju bolesti niskog i srednjeg rizika. Često se odgađa dok adjuvantna kemoterapija ne poveća vjerojatnost primjerenog kirurškog uklanjanja.
U djece s bolešću srednjeg ili visokog rizika je uobičajeno nužna kemoterapija (tipični lijekovi uključuju vinkristin, ciklofosfamid, doksorubicin, cisplatinu, karboplatinu, ifosfamid i etopozid). Visokodozažna kemoterapija uz presađivanje krvotvornih matičnih stanica i cis–retinoična kiselina se često primjenjuju u djece s bolešću visokog rizika.
Terapija zračenjem se pokatkad primjenjuje u djece s bolešću srednjeg rizika ili u inoperabilnih tumora, a dio je standardnog liječenja u tumora visokog rizika s ciljem lokalne kontrole bolesti.
Imunoterapija primjenom monoklonskih protutijela protiv antigena stanica neuroblastoma primjenjuje se istodobno s citokinima u terapiji održavanja u visokorizičnom neuroblastomu. U kliničkim pokusima za relapsirajući/refraktorni neuroblastom koji su u tijeku, imunoterapija se koristi zajedno s kemoterapijom.
Više informacija
Mogu bit korisni sljedeći alati za procjenu: Imajte na umu da PRIRUČNIK nije odgovoran za sadržaj ovih izvora.
International Neuroblastoma Staging System (INSS): A surgical staging system that requires the results of surgery to determine stage
International Neuroblastoma Risk Group Staging System: International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS): A preoperative staging system that uses imaging-defined risk factors rather than surgery to stage neuroblastoma
Klasifikacija dječje onkološke skupine (COG) i Međunarodne skupine rizika za neuroblastom (INRG): COG and INRG risk group stratification systems koristiti stadije i prognostičke čimbenike za stratificiranje bolesnika u kategorije niskog, srednjeg i visokog rizika koji pomažu u određivanju prognoze i usmjeravanju liječenja
National Cancer Institute: Neuroblastoma Treatment—Health Professional Version