Antraks (bedrenicu) uzrokuje Bacillus anthracis, inkapsulirani fakultativni anaerob koji stvara toksin. Antraks, koji je za životinje često smrtonosna bolest, na ljude se prenosi doticajem sa zaraženim životinjama ili proizvodima životinjskog porijekla. Ljudi se u pravilu zaraze preko kože. Inhalacijska infekcija je rjeđa; orofaringealne, gastrointestinalne i infekcije moždanih ovojnica su rijetke. Nakon inhalacijske i probavne infekcije razviju se nespecifični lokalni simptomi, zatim u pravilu nakon nekoliko dana uslijedi teška sistemska bolest, šok, a često i smrt. Empirijski se liječi ciprofloksacinom ili doksiciklinom. Dostupno je i cjepivo.
(Vidi također: Centers for Disease Control and Prevention’s Emergency Preparedness regarding anthrax.)
Etiologija
Antraks je važna bolest domaćih životinja, a pojavljuje se u koza, goveda, ovaca i konja. Također se pojavljuje i u divljih životinja poput vodenkonja, slonova i afričkih bizona. U ljudi je rijedak i uglavnom se pojavljuje u državama gdje se ne provodi zaštita od industrijskog ili poljoprivrednog izlaganja zaraženim životinjama i njihovim proizvodima (npr. životinjska koža, lešina, dlaka). Učestalost prirodne infekcije je u opadanju, pogotovo u razvijenim zemljama svijeta.
Međutim, moguća primjena antraksa kao biološkog oružja povećala je strah od ovog uzročnika. Spore se mogu pretvoriti u oružje pripremom u obliku vrlo sitnog praha i koristiti kao sredstva ratovanja i bioterorizma; u biološkim napadima antraksom 2001. godine spore su proširene putem omotnica dostavljenim poštanskom službom Sjedinjenih Američkih Država.
Patofiziologija
Bacillus anthracis u suhom okolišu nepovoljnom za rast lako formira spore. Spore su otporne i desetljećima mogu preživjeti u tlu, vuni te životinjskoj dlaci i koži. Kada dospiju u okoliš bogat aminokiselinama i glukozom (npr. tkivo ili krv) spore počinju klijati i brzo se razmnožavati.
Ljudi se zaraze putem:
Kožna infekcija obično nastaje u kontaktu sa zaraženim životinjama ili proizvodima životinjskog podrijetla kontaminiranim sporama, rijetko putem kontaminiranog heroina u intravenskih ovisnika. Otvorene rane ili ogrebotine pogoduju nastanku infekcije, ali se ona može pojaviti i kod neozlijeđene kože. Kožne infekcije mogu se prenijeti s osobe na osobu direktnim kontaktom ili putem zaraženih predmeta.
Gastrointestinalna infekcija (uključujući i orofaringealnu) može se pojaviti nakon ingestije nedovoljno kuhanog mesa koje sadrži vegetativne forme organizma. Oštećenje sluznice ždrijela ili crijeva olakšava prodor uzročnika. Progutane spore antraksa mogu uzrokovati lezije od usne šupljine do cekuma. Toksin koji se otpušta uzrokuje hemoragijske nekrotične ulceracije i mezenterijski limfadenitis što može dovesti do intestinalnog krvarenja, opstrukcije ili perforacije.
Plućna infekcija (inhalacijski antraks) uzrokovana je udisanjem spora te je gotovo uvijek posljedica profesionalne izloženosti kontaminiranim proizvodima životinjskog podrijetla (npr. koži) i često je smrtonosna.
Gastrointestinalni i inhalacijski antraks se ne prenose s osobe na osobu.
Nakon ulaska u tijelo, spore klijaju unutar makrofaga koji odlaze u regionalne limfne čvorove, gdje zatim dolazi do umnažanja bakterija. Kod inhalacijskog antraksa spore se odlažu u alveole gdje ih fagocitiraju makrofagi te ih prenose do medijastinalnih limfnih čvorova, što obično uzrokuje hemoragični medijastinitis.
Bakterijemija se može pojaviti u bilo kojem obliku antraksa i prisutna je u gotovo svim smrtnim slučajevima. Često su zahvaćene moždane ovojnice.
Faktori virulencije:
Za virulenciju B. anthracis zaslužni su:
Dominantni toksini su toksin edema i letalni toksin. Protektivni antigen (PA) veže se za stanicu te omogućuje ulazak letalnog čimbenika i čimbenika edema u citosol. Toksin edema uzrokuje izražen lokalni edem. Letalni toksin pokreće masivno otpuštanje citokina iz makrofaga i odgovoran je za iznenadnu smrt koja je česta u infekcijama antraksom.
Simptomi i znakovi
Većina slučajeva očituje se 1 do 6 dana nakon izloženosti, no kod inhalacijskog antraksa inkubacija može trajati i > 6 tjedana.
Kožni antraks počinje kao bezbolna, crveno-smeđa papula koja svrbi, a javlja se 1 do 10 dana nakon izlaganja infektivnim sporama. Papula se povećava i formira se okolna zona eritema i naznačenog edema. Dolazi do stvaranja vezikula i induracije. Centralni dio ulcerira uz prisutan serosangvinozni eksudat i formira se crna eskara (maligna pustula). Česta je lokalna limfadenopatija, ponekad praćena malaksalošću, mialgijom, glavoboljom, vrućicom, mučninom i povraćanjem. Cijeljenje rane i povlačenje edema može potrajati nekoliko tjedana.
Gastrointestinalni antraks se može različito manifestirati: od asimptomatskog oblika bolesti do smrtonosnog. Često se javljaju vrućica, mučnina, povraćanje, bol u trbuhu i krvavi proljev. Također može biti prisutan ascites. Dolazi do crijevne nekroze i sepse s potencijalno smrtonosnim oslobađanjem toksina.
Orofaringealni antraks manifestira se kao edematozna lezija sa središnjom nekrotičnom ulceracijom na tonzilama, stražnjoj stijenci ždrijela ili tvrdom nepcu. Upadljiva je oteklina mekih česti vrata uz povećanje cervikalnih limfnih čvorova. Simptomi uključuju promuklost, grlobolju, vrućicu i disfagiju. Može doći do opstrukcije dišnih puteva.
Inhalacijski antraks počinje podmuklo kao bolest slična gripi. Unutar nekoliko dana vrućica se pogoršava, javlja se bol u prsištu uz razvoj teškog respiratornog distresa praćenog cijanozom, šokom i komom. Razvija se teški hemoragični nekrotizirajući medijastinalni limfadenitis i širi se u okolne strukture medijastinuma. Dolazi do razvitka serosangvinoznog transudata, plućnog edema i krvavog pleuralnog izljeva. Ne razvija se tipična bronhopneumonija. Mogu se razviti hemoragični meningoencefalitis i gastrointestinalni antraks.
Dijagnoza
Važna je epidemiološka anamneza.
Potrebno je učiniti bojenje po Gramu i kultivaciju odgovarajućih uzoraka s lezija kože ili sluznica, pleuralne tekućine, cerebrospinalnog likvora, ascitesa ili stolice. Vjerojatnost postavljanje dijagnoze inhalacijskog antraksa pregledom sputuma i bojenjem po Gramu je mala s obzirom na rijetku prisutnost bolesti u samim dišnim putevima. Od pomoći mogu biti PCR i imunohistokemijske metode (npr. DFA).
Bris nosa na spore ne preporučuje se raditi ljudima koji su bili potencijalno izloženi inhalacijskom antraksu budući da prediktivna vrijednost takve pretrage nije poznata.
Ako postoje plućni simptomi potrebno je učiniti RTG ili CT snimanje prsišta. Tipično se vidi proširenje medijastinuma (zbog povećanih hemoragičnih limfnih čvorova) i pleuralni izljev. Pneumonični infiltrati su rijetki.
Kod znakova nadražaja moždanih ovojnica ili poremećaja svijesti potrebno je učiniti lumbalnu punkciju.
ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) može detektirati protutijela u serumu, no za potvrdu je potreban četverostruki porast titra protutijela.
Prognoza
Smrtnost kod neliječenog antraksa varira ovisno o vrsti infekcije:
-
Inhalacijski i meningealni antraks: 100%
-
Kožni antraks: 10 do 20%
-
Gastrointestinalni antraks: oko 50%
-
Orofaringealni antraks: 12 do 50%
Liječenje
Uz rano postavljenu dijagnozu i započinjanje liječenja te uz intenzivnu potporu, uključujući mehaničku ventilaciju, nadoknadu tekućine i vazopresore, može se smanjiti smrtnost u odnosu na stopu u prethodno opisanim slučajeva (45% u napadima antraksom u SAD-u 2001. i 90% u slučajevima prije tih napada). Kasno započinjanje liječenja (obično zbog pogrešne dijagnoze) povećava vjerojatnost smrtnog ishoda.
Antibiotici
Kožni antraks bez značajnog edema ili sistemskih simptoma tretira se jednim od sljedećih antibiotika:
Amoksicilin u dozi 500 mg svakih 8 sati se i dalje može koristiti ako je infekcija prirodno stečena.
Kožni antraks bez značajnog edema, sistemskih simptoma i bez rizika inhalacijske izloženosti liječi se antibioticima 7 do 10 dana. Ako je istodobno postojala mogućnost inhalacijskog izlaganja, liječenje se produžuje na 60 dana.
Djeci, trudnicama i dojiljama, kojima se u pravilu ne bi smjelo davati ciprofloksacin ili doksiciklin, u ovom slučaju ipak treba dati jedan od tih lijekova. Međutim, ako je potrebno dulje liječenje, navedena terapija se može zamijeniti amoksicilinom u dozi od 500 mg (15 do 30 mg/kg za djecu) svakih 8 sati, nakon 14 do 21 dan, ako je uzročnik dokazano osjetljiv na penicilin. Uz liječenje je smrtni ishod rijedak, no promjena će ipak napredovati do faze eskare.
Kod inhalacijskog i drugih oblika antraksa, uključujući i kožni antraks sa značajnim edemom ili sistemskim simptomima, potrebno je liječenje s 2 ili 3 antibiotika. Antimikrobna terapija mora uključivati ≥1 antibiotika s baktericidnim djelovanjem i ≥1 inhibitora sinteze proteina, koji mogu blokirati proizvodnju toksina (npr. ciprofloksacin plus klindamicin).
Antibiotici s baktericidnim djelovanjem su:
-
Ciprofloksacin 400 mg (10 do 15 mg/kg za djecu) iv. svakih 12 sati
-
Levofloksacin 750 mg iv. svaka 24 sata
-
Moksifloksacin 400 mg iv. svaka 24 sata
-
Meropenem 2 g iv. svakih 8 sati
-
Imipenem 1 g iv. svakih 6 sati
-
Vankomicin iv. - doziranje treba prilagoditi održavanju serumske koncentracije od 15 do 20 mcg/ml
-
Penicilin G 4 milijuna i.j. iv. svaka 4 sata (za sojeve osjetljive na penicilin)
-
Ampicilin 3 g iv. svaka 4 sata (za sojeve osjetljive na penicilin)
Antibiotici koji inhibiraju sintezu proteina su:
-
Linezolid 600 mg iv. svakih 12 sati
-
Klindamicin 900 mg iv. svakih 8 sati
-
Doksiciklin 200 mg iv. u početku, a zatim 100 mg svakih 12 sati
-
Kloramfenikol 1 g iv. svakih 6-8 sati
Linezolid treba koristiti s oprezom u bolesnika s mijelosupresijom; ne može se koristiti dugo zbog svojih neuroloških nuspojava.
Kloramfenikol dobro prodire u središnji živčani sustav i uspješno je korišten za liječenje antraksa (1).
Rifampicin, iako nije inhibitor sinteze proteina, može se upotrijebiti u tom svojstvu jer ima sinergistički učinak s primarnim antibioticima.
Kod sumnje na meningitis treba koristiti meropenem u kombinaciji s drugim antibioticima jer dobro prodire u središnji živčani sustav. Ako meropenem nije dostupan alternativa je imipenem/cilastatin. Inicijalnu intravensku kombiniranu terapiju treba davati ≥ 2 tjedna ili dok pacijenti ne postanu klinički stabilni, ovisno o tome što je dulje. Ako su pacijenti bili izloženi aerosolu spora, liječenje je potrebno nastaviti do 60 dana kako bi se spriječio relaps bolesti uzrokovan neproklijanim sporama koje su možda preživjele u plućima nakon početnog izlaganja.
Nakon što je kombinirana intravenska terapija završena, liječenje treba nastaviti jednim peroralnim antibiotikom.
Ostali lijekovi:
Kortikosteroidi mogu biti korisni u liječenju meningitisa i teških medijastinalnih edema, no njihova uloga još uvijek nije dovoljno istražena.
Raksibakumab i obiltoksaksimab su monoklonska protutijela koja se mogu koristiti za suzbijanje štetnog učinka oslobođenih toksina u kombinaciji s antimikrobnom terapijom. Oba su pokazala učinkovitost u životinjskim modelima u tretiranju inhalacijskog antraksa, posebice kada se daju rano. Intravenski antraks imunoglobulin se također pokazao učinkovitim.
Antimikrobna rezistencija
Otpornost na lijekove izaziva zabrinutost u teoriji. Iako je uobičajeno osjetljiv na penicilin, B. anthracis posjeduje inducibilne beta laktamaze pa se monoterapija penicilinom ili cefalosporinima ne preporučuje.
Istraživači sredstava za biološko ratovanje možda su stvorili sojeve antraksa koji su multiplorezistentni, no u kliničkoj praksi se još nismo susretali s njima.
Literatura
-
1. Hendricks KA, Wright ME, Shadomy SV, et al: Centers for Disease Control and Prevention Expert Panel meetings on prevention and treatment of anthrax in adults. Emerg Infect Dis20(2), 2014.
Prevencija
Za osobe visokog rizika (vojno osoblje, veterinari, laboratorijski tehničari, zaposlenici u tvornicama tekstila koji prerađuju kozju dlaku) dostupno je acelularno cjepivo protiv antraksa. Također postoji zasebno cjepivo za životinje. Za sigurnu zaštitu potrebno je ponavljano cijepljenje. Cjepivo može izazvati lokalne reakcije.
Ograničeni podaci ukazuju da prebolijevanje kožnog antraksa ne izaziva stečenu imunost, osobito kad se rano primijeni učinkovito liječenje antibioticima. Prebolijevanje inhalacijskog antraksa može pružiti određenu imunost preživjelim osobama, no podaci su ograničeni.
Postekspozicijska profilaksa
Postekspozicijske mjere uključuju
Asimptomatske osobe (uključujući trudnice i djecu) koje su izložene inhalacijskom antraksu zahtijevaju profilaksu jednim od sljedećih peroralnih antibiotika koji se daje 60 dana:
Kad je primjena ciprofloksacina i doksiciklina kontraindicirana, postoji mogućnost liječenja amoksicilinom 500 mg (25 do 30 mg/kg u djece) svakih 8 sati ako je organizam dokazano osjetljiv na penicilin.
Vijabilne spore pronađene su u plućima ≥ 60 dana nakon izlaganja aerosolu. Budući da su ljudi izloženi sporama u aerosolu B. anthracis u opasnosti od razvijanja inhalacijskog antraksa zbog neproklijalih spora koji su ostale u plućima nakon početnog izlaganja, antibiotska terapija se nastavlja tijekom 60 dana kako bi se uništili klijajući organizmi.
CDC preporučuje da se bolesnicima izloženim sporama antraksa dade cjepivo protiv antraksa uz antibiotsku profilaksu. CDC preporučuje 3 doze cjepiva koja se daju svakih 2 tjedna po shemi 0, 2, 4 u kombinaciji s antimikrobnom terapijom u trajanju od najmanje 60 dana. Tijekom hitnih situacija (npr. bioterorističkog napada) jedine osobe koje nakon izlaganja ne bi smjele primiti cjepivo su one koje su imale ozbiljnu alergijsku reakciju na prethodnu dozu cjepiva protiv antraksa (1).
Literatura
Ključne točke
-
Antraks obično prenose zaražene životinje, ali je korišten i kao biološko oružje.
-
Snažni toksini, uključujući toksin edema i letalni toksin, odgovorni su za najteže manifestacije bolesti.
-
Glavni klinički oblici antraksa su kožni (najčešći), orofaringealni, gastrointestinalni, meningealni i inhalacijski (najsmrtonosniji).
-
Gastrointestinalni i inhalacijski antraks ne prenose se s osobe na osobu.
-
Liječenje treba provoditi ciprofloksacinom ili doksiciklinom uz dodatni antibiotik za inhalacijski antraks.
-
Postekspozicijska profilaksa provodi se ciprofloksacinom, levofloksacinom ili doksiciklinom uz cijepljenje protiv antraksa ljudi koji su bili izloženi inhalacijskom antraksu.
Više informacija