Addisonova bolest

Autor: Ashley B. Grossman, MD
Urednik sekcije: doc. dr. sc. Dario Rahelić, dr. med.
Prijevod: prof. dr. sc. Dubravka Jurišić Eržen dr. med., i Nina Poropat, dr. med.

Addisonova bolest je podmuklo, obično progresivno stanje hipofunkcije kore nadbubrežnih žlijezdi. Obilježena je različitim simptomima, uključujući hipotenziju i hiperpigmentaciju, te može dovesti do adrenalne krize s kardiovaskularnim kolapsom. Dijagnoza je klinička, a potvrđuju je visoke razine ACTH i niske razine kortizola u plazmi. Liječenje ovisi o uzroku, ali obično uključuje hidrokortizon, a ponekad i druge hormone.

(Vidi također Pregled funkcije nadbubrežne žlijezde.)

Incidencija Addisonove bolesti kreće se godišnje oko 4/100.000 stanovnika. Javlja se u svim dobnim skupinama, podjednako u oba spola, a klinički se manifestira u sklopu metaboličkog stresa ili traume.

Adrenalna kriza (pojava teških simptoma) može biti precipitirana akutnom infekcijom (često sa sepsom). Ostali uzroci uključuju traumu, kirurški zahvati i gubitak natrija pojačanim znojenjem. Čak i uz liječenje, Addisonova bolest može uzrokovati blagi porast smrtnosti. Nije jasno da li je ovo povećanje posljedica neprepoznate adrenalne krize ili dugoročnih komplikacija uslijed previsokih doza nadomjesne terapije.

Etiologija

Oko 70% slučajeva u SAD–u posljedica su idiopatske atrofije adrenokorteksa, vjerojatno uzrokovane autoimunim procesom. Ostatak otpada na razaranje granulomom (primjerice, TBC, histoplazmoza), tumorom ,amiloidozom, krvarenjem ili upalnom nekrozom. Hipoadrenokorticizam uzrokuju i lijekovi koji blokiraju sintezu kortikosteroida (npr. ketokonazol, etomidat).

Addisonova bolest može biti udružena s pojavom šećerne bolesti ili hipotireoze u sindromu poliglandularnog deficita. U djece najčešći uzrok primarne adrenalne insuficijencije je kongenitalna adrenalna hiperplazija (KAH), ali i drugi genetski poremećaji sve se više prepoznaju kao uzrok.

Patofiziologija

U pitanju je nedostatak kako mineralokortikoida tako i glukokortikoida.

Manjak mineralokortikoida

Obzirom da mineralokortikoidi stimuliraju reapsorpciju natrija i ekskreciju kalija, manjak uzrokuje povećanu ekskreciju natrija i smanjenu ekskreciju kalija, uglavnom putem mokraće, ali i znojenjem, slinom i probavnim sustavom. Posljedično dolazi do hiponatrijemije i hiperkalijemije.

Gubitak soli i vode putem urina dovode do izrazite dehidracije, hipertoniciteta plazme, acidoze, smanjenja cirkulacijskog volumena, hipotenzije i konačno cirkulacijskog kolapsa. Međutim, kad je adrenalna insuficijencija uzrokovana neadekvatnom produkcijom ACTH (sekundarna adrenalna insuficijencija) razine elektrolita su obično uredne ili tek neznanto premećene, a cirkulacijski problemi su manje izraženi.

Manjak glukokortikoida

Manjak glukokortikoida doprinosi hipotenziji i izaziva izrazitu preosjetljivost na inzulin te promjene u metabolizmu ugljikohidrata, masti i proteina. U nedostatku kortizola iz proteina se stvara nedovoljno ugljikohidrata pa dolazi do hipoglikemije i sniženja jetrenog glikogena. Javlja se malaksalost, dijelom i zbog neprimjerene neuromuskularne funkcije. Smanjena je otpornost na infekcije, ozljede i druge oblike stresa. Slabost miokarda i dehidracija snižavaju minutni volumen pa dolazi do zatajenja krvotoka.

Smanjena razina kortizola rezultira pojačanom sintezom ACTH iz hipofize, kao i beta-lipotropina, koji stimulira melanocite i zajedno s ACTH uzrokuje hiperpigmentaciju kože i sluznica, karakterističnu za Addisonovu bolest. Međutim sekundarna adrenalna insuficijencija kao posljedica oštećenja hipofize ne dovodi do hiperpigmentacije.

Simptomi i znakovi

Prvi simptomi su slabost, umor i ortostatska hipotenzija.

Hiperpigmentacija je karaterizirana difuzno tamnijom kožom na izloženim, i nešto manje izraženo na neizloženim dijelovima tijela, posebno na mjestima pritiska (koštane izbočine), u kožnim naborima, ožiljcima i na ekstenzornim površinama. Česte su crne pjege na čelu, licu, vratu i ramenima. Javljaju se i plavkasto crna boja oko areola dojke i sluznica usana, usne šupljine, rektuma i vagine.

Česti su anoreksija, mučnina, povraćanje i proljev. Smanjena tolerancija na hladnoću, s hipometabolizmom. Mogu se pojaviti vrtoglavica i sinkopa.

Polagano napredovanje i nespecifična priroda početnih simptoma nerijetko navode na pogrešno dijagnosticiranja neuroze. Gubitak tjelesne težine, dehidracija i hipotenzija obilježja su kasnije faze Addisonove bolesti.

Adrenalna kriza

Adrenalnu krizu karakterizira

  • Izrazita astenija (slabost)

  • Jaka bol u trbuhu, križima ili nogama

  • Periferni vaskularni kolaps

  • Zatajenje bubrega s azotemijom

Tjelesna temperatura je uglavnom snižena, premda može biti i jako povišena, naročito kad je kriza precipitirana akutnom infekcijom.

Znatan dio bolesnika s djelomičnim gubitkom funkcije nadbubrežne žlijezde (ograničena adrenokortikalna rezerva) izgleda dobro, ali pod stresom (npr. kirurški zahvat, infekcija, opekline, teška bolest) upada u adrenalnu krizu. Jedini simptomi mogu biti šok i vrućica.

Dijagnoza

  • Elektroliti

  • Serumska razina kortizola

  • Serumska razina ACTH

  • Ponekad ACTH stimulacijski test

Klinička slika upućuje na insuficijenciju nadbubrežnih žlijezdi. Ponekad se na dijagnozu pomisli uvidom u karateristične abnormalnosti serumskih elektrolita, uključujući nisku razinu natrija (< 135 mEq/L), povišenu razinu kalija (> 5 mEq/L), nisku razinu bikarbonata (15 to 20 mEq/L) i povišene razine uree (vidi tablicu

Nalazi koji ukazuju na Addisonovu bolest

Test

Rezultat

Biokemija

natrij u serumu

< 135 mEq / L

kalij u serumu

> 5 mmol / L

omjer serumskog natrija i kalija

< 30:1

glukoza natašte

< 50 mg / dl (< 2,78 mmol / L)

bikarbonati

< 15-20 mmol / L

urea

> 20 mg / dL (> 7,1 mmol / L)

krvna slika

hematokrit

povišen

leukociti

sniženi

limfociti

relativna limfocitoza

eozinofili

povećani

Slikovne pretrage:

RTG ili CT

nalaz

  • kalcifikati u nadbubrežnim zonama

  • bubrežna tuberkuloza

  • plućna tuberkuloza

Diferencijalna dijagnoza

Hiperpigmentacije mogu biti posljedica bronhogenog karcinoma, ingestije teških metala (npr željezo, srebro), kronične kožne bolesti ili hemokromatoze. Peutz-Jeghersov sindrom karakteriziran je hiperpigmentacijama oralne i rektalne sluznice. Pojačanu pigmentaciju često pratiti vitiligo, što može ukazivati na Addisonovu bolest, iako se ova kombinacija nalazi i uz druge bolesti.

Slabost kao posljedica Addisonove bolesti oporavlja se mirovanjem, što nije slučaj kod neuropsihijatrijske slabosti, koja je često izraženija ujutro, nego nakon opterećenja. Većina miopatija koje uzrokuju slabost razlikuje se po distribuciji ispada, po izostanku pigmentacija i po karakterističnim laboratorijskim nalazima.

Bolesnici s insuficijencijom nadbubrežnih žlijezdi prilikom gladovanja razvijaju hipoglikemiju kao posljedicu smanjene glukoneogeneze. Nasuprot tome, hipoglikemija se kao posljedica hipersekrecije inzulina javlja u svako doba; takvi bolesnici uobičajeno imaju pojačan apetit, dobivaju na tjelesnoj težini, a funkcija nadbubrežnih žlijezdi je uredna.

Hiponatrijemiju kao posljedicu Addisonove bolesti treba razlučiti od iste promjene kod edematoznih bolesnika sa zatajivanjem srca ili bolesti jetre (posebice ako uzimaju diuretike), od dilucijske hiponatrijemije u sklopu sindroma neadekvatne sekrecije ADH i od nefritisa s gubitkom soli. Takvi bolesnici u pravilu nemaju hiperpigmentacije, hiperkalijemiju ni povišenu ureu.

Pretrage

Laboratorijske analize, počevši od određivanja jutarnje vrijednosti kortizola iz seruma i razine ACTH, potvrđuju dijagnozu insuficijencije nadbubrežnih žlijezdi. (vidi tablicu). Povišena razina ACTH (≥50 pg/ml) uz sniženu razinu kortizola [<138 nmol/L (<5 μg/dl)] dovoljni su za dijagnozu, posebice u stanju stresa ili šoka. Niska razina ACTH (< 5 pg/mL) i kortizola upućuju na sekundarnu adrenalnu insuficijenciju. Važno je napomenuti da su uredna vrijednosti ACTH neprimjerena ukoliko je razine kortizola niska.

Ako su nalazi ACTH i kortizola granični, a postoji sumnja na adrenalnu insuficijenciju, osobito u bolesnika koji će biti podvrgnut većem operativnom zahvatu, potrebno je učiniti stimulacijski test. Ako za to nema vremena (npr. zbog hitnog kirurškog zahvata), bolesniku je potrebno empirijski dati hidrokortizon (npr. 100 mg iv ili im), a testiranje će se provesti naknadno.

Provokacijski testovi

Addisonovu bolest potvrđuje neadekvatan porast serumskog kortizola nakon egzogene primjene ACTH. Sekundarna insuficijencija nadbubrežnih žlijezda dijagnosticira se testom produljene ACTH stimulacije, testom opterećenja inzulinom ili glukagonskim testom.

ACTH stimulacijski test izvodi se davanjem ampule tetrakozaktida (sintetski ACTH) 250 mcg iv ili im, nakon čega se određuje serumska razina kortizola. Neki stručnjaci smatraju da u bolesnika sa suspektnom sekundarnom adrenalnom insuficijencijom treba učiniti stimulacijski test s niskom dozom ACTH od 1 mcg umjesto standardnog od 250 mcg, jer na više doze takvi bolesnici mogu imati uredan odgovor. Bolesnici koji primaju glukokortikoidnu supstituciju ili spironolakton, na dan testa ne smiju uzimati navedene lijekove.

Normalne bazalne, predinjekcijske razine kortizola kreću se od 5–25 μg/dl (138-690 nmol/L), a nakon 30–90 min se udvostručuju i dosežu razinu od najmanje 20 μg/ dl (552 nmol/L). Bolesnici s Addisonovom bolesti imaju bazalno nisko normalne ili snižene vrijednosti serumskog kortizola i ne postižu porast kortizola od 15-18 ug/dL 30 minuta nakon stimulacije. Međutim, precizna normalna vrijednosti ovisi o specifičnom testu za određivanje kortizola, a normalni raspon treba provjeriti za svaki laboratorij.

Potvrdni serumski nalazi za Addisonovu bolest

Test

Rezultat

ACTH = adrenokortikotropni hormon

serumski ACTH

visok (≥ 50 pg / ml)

serumski kortizol

snižen (< 5 μg / dl [< 138 nmol / L])

ACTH stimulacijski test

subnormalan ( vršni kortizol treba biti <15-18 g / dL, ovisno o metodi određivanja)

Produženi (24 h) ACTH stimulacijski test

kortizol bi trebao biti ispod normalnog nakon 1 sat i ne bi trebao dalje rasti u 24 h

Ponekad se kod sekundarne adrenalne insuficijencije može postići uredan odgovor nakon stimulacije tetrakozaktidom. Međutim, kako insuficijencija hipofize u pravilu uzrokuje atrofiju nadbubrežnih žlijezdi (stoga i posljedično slab odgovor na ACTH), pri sumnji na takvo stanje bolesnicima prije ACTH stimulacijskog testa treba dati dugodjelujući pripravak ACTH u dnevnoj dozi od 1 mg im kroz 3 dana.

Produženi ACTH stimulacijski test (uzorkovanje tijekom 24 h) može se koristiti za dijagnozu sekundarne (ili tercijarne, odnosno hipotalamičke) adrenalne insuficijencije. Daje se 1 mg tetrakozaktida im i mjeri se kortizol u plazmi tijekom 24 h, u 1.,6.,12. i 24. satu. Rezultati nakon 1 h slični su za oba testa, kratki (uzorkovanje prestaje nakon 1 h) i produženi test, ali kod Addisonove bolesti nakon 60 min nema daljnjeg porasta. Kod sekundarnog ili tercijarnog zatajenja razine kortizola nastavljaju rasti i za ≥24 h. “Buđenje” nadbubrega dugodjelujućim pripravkom ACTH potrebno je samo u slučaju dugotrajne adrenalne atrofije. Uobičajeno se incijalno učini jednostavan, kratki test, jer normalan odgovor otklanja potrebu za daljnjim ispitivanjem.

Ako se sumnja na adrenalnu krizu, potvrda Addisonove bolest ACTH stimulacijskim test se odgađa, sve dok se bolesnik ne oporavi. Ukoliko se učini ACTH stimulacijski test, povišena razina ACTH, zajedno s niskom razinom kortizola potvrđuju dijagnozu.

Ispitivanje etiologije

U zapadnim društvima, pretpostavlja se da je uzrok najčešće autoimuni, osim ako ne postoji drukčiji dokaz. Adrenalna autoantitijela se mogu odrediti.

Potrebno je učiniti preglednu snimku grudnih organa da bi se isključila tuberkuloza; ako postoji sumnja, CT nadbubrežnih žlijezdi može biti od pomoći. U bolesnika s autoimunom bolesti nadbubrežne žlijezde su atrofične, dok u bolesnika s tuberkulozom ili drugim granulomima, nadbubrežne žlijezde su uvećane (u početku), često s kalcifikatima. Bilateralna adrenalna hiperplazija, osobito u djece i mlađih odraslih osoba, ukazuje na genetski enzimski nedostatak.

Liječenje

Normalno, kortizol se luči najviše rano ujutro, a manje tijekom noći. Tako se hidrokortizon (identičan kortizolu) daje u 2 ili 3 podjeljene doze, s uobičajenom dnevnom dozom od 15-30 mg. U jednom terapijskom režimu daje se pola ukupne dnevne doze ujutro, a preostala polovica podijeljena je između ručka i ranih večernjih sati (npr. 10 mg, 5 mg, 5 mg). U drugom režimu dvije trećine doze daju se ujutro i jedna trećina u večernjim satima. Doziranje pred spavanje se izbjegava, jer izaziva nesanicu. Alternativno, može se koristiti prednizon 5 mg ujutro peroralno i eventualno dodatnih 2.5 mg navečer. Preporučuje se i peroralno dodavanja fludrokortizona, 0,1–0,2 mg dnevno, zbog nadoknade aldosterona. Najlakši način podešavanja doze je održavanje renina unutar normalnog raspona.

U prilog adekvatne supstitucije govore i uredna hidracija i odsustvo ortostatske hipotenzije. Fludrokortizon ponekad uzrokuje hipertenziju, što se suzbija smanjenjem doze ili započinjanjem terapije nediuretskim antihipertenzivom. Pojedini kliničari daju premale doze fludrokortizona radi izbjegavanja terapije antihipertenzivima.

Interkurentne bolesti (npr infekcije) su potencijalno ozbiljne i treba ih agresivno liječiti; tada se i doza hidrokortizona podvostručuje. Ukoliko mučnina i povraćanje onemoguće peroralni unos terapije, potrebna je paranteralna terapija. Bolesnike treba educirati kad je potrebno dodati prednison ili hidrokortizon te kako primijeniti parenteralni hidrokortizon u hitnim stanjima. Bolesnik treba imati dostupnu ampulu 100 mg hidrokortizona. Za slučaj adrenalne krize i drugih stanja koja onemogućavaju komunikaciju, bolesnici trebaju imati iskaznice ili narukvice s istaknutom dijagnozom i dozom kortikosteroida.

U slučaju izrazitog gubitka soli, npr. prilikom velikih vrućina, dozu fludrokortizona treba povećati.

Ako uz Addisonovu bolest postoji i dijabetes, doza hidrokortizona ne bi trebala premašiti > 30 mg na dan, jer će se povećati potreba za inzulinom.

Liječenje adrenalne krize

Liječenje treba započeti smjesta kad postoji sumnja na adernalnu krizu. (Oprez: U adrenalnoj krizi, odgađanje kortikosteroidne terapije, osobito uz hipoglikemiju i hipotenziju, može biti fatalno.) Ako je riječ o akutnoj bolesti, potvrda ACTH stimulacijskim testom se odgađa dok se bolesnik ne oporavi.

Odmah se daje hidrokortizon 100 mg iv tijekom 30 sekundi i ponavlja se za 6 do 8 h u prvih 24 h. Povećanje intravaskularnog volumena vrši se davanjem jedne litre 5% dekstroze u 0,9% fiziološke otopine tijekom 1 do 2 sata. Dodatno se daje fiziološka otopina sve dok se hipotenzija, dehidracija i hiponatrijemija ne isprave. Tijekom rehidracije mogu pasti razine kalija u serumu, što treba nadoknaditi. Uz visoke doze hidrokortizona nije potrebno dodavanje mineralokortikoida. Ako je stanje manje alarmantno, hidrokortizon se može davati im 50–100 mg/6 h. Poboljšanje općeg stanja uz prihvatljiv arterijski tlak treba postići unutar 60 min od prve doze hidrokortizona. Ponekad je do nastupa učinka kortizola potrebno dodati inotropne agense.

Ako se stanje bolesnika bitno oporavi, drugi dan se daje ukupno oko 150 mg hidrokortizona, a treći dan 75 mg. Nakon toga se daju već spomenute peroralne doze održavanja (hidrokortizon 15–30 mg, fludrokortizon 0,1 mg). Oporavak ovisi o suzbijanju uzročnog stanja (npr. infekcija, trauma, metabolički stres) i adekvatnoj dozi hidrokortizona.

Bolesnici s parcijalnom adrenalnom insuficijencijom, koji u stresnim okolnostima razviju adrenalnu krizu, primaju iste doze hidrokortizona, ali im je nadoknada tekućine znatno manja.

Savjeti i zamke

  • Kad se postavi sumnja na adrenalnu krizu, potrebno je odmah dati hidrokortizon; svaka odgoda, uključujući testiranje, može biti fatalna.

Liječenje komplikacija:

Hiperpireksija (temperature >40,6° C) ponekad prati rehidraciju. Oprezno se daju antipiretici (npr. aspirin 650 mg), osim pri padu arterijskog tlaka. Komplikacije kortikosteroidne terapije mogu uključivati i psihotične reakcije. Ako se javi psihotična reakcija nakon prvih 12 h terapije, dozu hidrokortizona treba sniziti na najmanju koja još održava arterijski tlak i srčanožilne funkcije. Privremeno može biti potrebna i antipsihotična terapija, ali se njihova duža primjena ne savjetuje.

Ključne točke
Politika privatnosti