Riječ je o kroničnoj bolesti skeleta odraslih osoba s ubrzanom pregradnjom kosti u pojedinim predjelima. Normalan matriks nadomještava omekšana i zadebljana kost. Bolest može biti asimptomatska ili uzrokuje postupno pogoršanje koštanih bolova i deformiteta. Dijagnoza se postavlja na temelju rendgenskih slika. Liječenje uključuje simptomatske mjere, a često i lijekove, obično bisfosfonate.

Oko 1% odraslih dobi >40 godina u SAD–u ima Pagetovu bolest, a spolna prevalencija iznosi 3:2 u korist muškaraca. Prevalencija raste s dobi. Međutim, ukupna prevalencija se smanjuje. Bolest je najčešća u Europi (osim Skandinavije), Australiji i Novom Zelandu.

Literatura

• 1. Ralston SH, Corral-Gudino L, Cooper C, et al: Diagnosis and management of Paget's disease of bone in adults: a clinical guideline. J Bone Miner Res 34(4):579-604, 2019. doi: 10.1002/jbmr.3657. Epub 2019 Feb 25. PMID: 30803025; PMCID: PMC6522384.

• 2. Reid IR: Recent advances in understanding and managing Paget's disease. F1000Res. 2019;8:F1000 Faculty Rev-1485. Published 2019 Aug 22. doi:10.12688/f1000research.19676.1

• 3. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al: Paget's disease of bone: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 99(12):4408-22, 2014. doi: 10.1210/jc.2014-2910. PMID: 25406796.

Etiologija

Etiologija Pagetove bolesti kostiju

Oko 10% pacijenata s Pagetovom bolešću ima mutacije SQSTM1 (sekvestosom-1), što rezultira povećanom aktivnošću nuklearnog faktora kapa-B, što povećava aktivnost osteoklasta (1, 2). Identificirano je nekoliko drugih mutacija povezanih s Pagetovom bolešću, od kojih mnoge utječu na signalni put RANK (receptorski aktivator nuklearnog faktora kapa-B) koji je neophodan za stvaranje i aktivnost osteoklasta. Predložena je virusna etiologija, kao što su ospice, jer su nuklearne inkluzije u oboljelim osteoklastima slične onima, viđenim elektronskim mikroskopom, u stanicama zaraženim paramiksovirusom. Iako nije utvrđen virusni uzročnik, pretpostavlja se da je u genetski predisponiranih bolesnika upravo neidentificirani virus pokretač za poremećaj aktivnosti osteoklasta.

Literatura

• 1. Laurin N, Brown JP, Morissette J, Raymond V: Recurrent mutation of the gene encoding sequestosome 1 (SQSTM1/p62) in Paget disease of bone. Am J Hum Genet 70:1582–1588, 2002. doi: 10.1086/340731

• 2. Rea SL, Walsh JP, Layfield R, et al: New insights into the role of sequestosome 1/p62 mutant proteins in the pathogenesis of Paget's disease of bone. Endocr Rev 34(4):501-24, 2013. doi: 10.1210/er.2012-1034. Epub 2013 Apr 23. PMID: 23612225.

Patofiziologija

Patofiziologija Pagetove bolesti kostiju

Pagetova bolest može zahvatiti bilo koju kost. Najčešće zahvaćene kosti su zdjelica, bedrena kost i lubanja. Druge kosti koje su nešto rjeđe zahvaćene su potkoljenica, kralješci, ključna kost i nadlaktična kost.

Na zahvaćenim je mjestima ubrzana koštana pregradnja. Zahvaćena područja metabolički su aktivna i jako prokrvljena. Hiperaktivni osteoklasti su često uvećani i sadrže mnogo jezgara. Hiperaktivna je i osteoblastična izgradnja sa stvaranjem nepravilno izvijenih, zadebljanih lamela i trabekula. Ova abnormalna građa slabi kost usprkos povećanom volumenu i izrazitom ovapnjenju.

Komplikacije:

Najčešće komplikacija Pagetove bolesti kostiju su

• Osteoartritis:

Osteoartritis se javlja u 50% bolesnika na zglobovima uz zahvaćenu kost. Patološke frakture također su česte zbog fokalnih područja oslabljene kosti.

Uvećana kost može pritiskati živce i druge strukture koje prolaze kroz uske otvore. Može doći do spinalne stenoze ili kompresije kralježnične moždine.

Rijetke komplikacije uključuju transformaciju u osteosarkom u < 1% bolesnika. Visoko vaskularne kosti mogu pretjerano krvariti tijekom ortopedskih zahvata. Vrlo rijetko se razvija hiperkalcemija kod pacijenata koji su nepokretni; međutim, hiperkalcemija kod ambulantnih bolesnika sugerira na hiperparatireoidizam. Zabilježeno je srčano zatajivanje zbog velikih ili brojnih lezija.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi Pagetove bolesti kosti

Pagetova bolest kosti je najčešće asimptomatska. Ako se pojave simptomi, kao što su bol, ukočenost zglobova, umor i deformiteti kostiju, uglavnom se razvijaju sporo i neprimjetno. Bolovi u kostima su mukli, duboki i trajni, nerijetko intenzivni, ponekad se pogoršavaju noću. Doprinose im kompresijska neuropatija ili osteoartritis. Ako je zahvaćena lubanja, moguće su glavobolje i oštećenje sluha.

Znakovi mogu uključivati proširenje lubanje bitemporalno i frontalno (frontalni bossing), proširene vene vlasišta i gluhoću u jednom ili oba uha posljedično oštećenju živca. Simptomi uključuju vrtoglavicu i glavobolju. Deformiteti su posljedica lučnog izvijanja dugih kostiju ili artroza. Prvi znak mogu biti patološke frakture. Pojačavanje boli može sugerirati na osteosarkom.

Frontalni bossing u Pagetovoj bolest

Ova fotografija pokazuje abnormalno istaknuto čelo (frontalni bossing) u bolesnika s Pagetovom bolesti.

DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Lučno savijanje tibije u Pagetovoj bolesti

Ova fotografija prikazuje lučno savijanje tibije desne noge (vidljivo na lijevo) u bolesnika s Pagetovom bolesti.

DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Dijagnoza

Dijagnoza Pagetove bolesti kostiju

• Standardni radiogram

• Serumska alkalna fosfataza, kalcij, i fosfat (PO4)

• Scintigrafija kostiju kako bi se ustanovila raširenost i lokalizacija bolesti

Na Pagetovu bolest treba posumnjati u bolesnika s:

• Neobjašnjivom boli u kostima ili deformacijama

• Nalaz radiogarama koji ukazuje na dijagnozu

• Neobjašnjivi porast serumske alkalne fosfataze na laboratorijskim testovima učinjen iz nekih drugih razloga, osobito ako je gama-glutamil-transpeptidaza (GGT) normalna

• Hiperkalcemija koja se razvija tijekom mirovanja, posebno među starijim pacijentima

• Sarkom kosti u starijih bolesnika

Pri sumnji na Pagetovu bolest treba snimiti radiogram i odrediti alkalnu fosfatazu, kalcij i fosfate u serumu. Radiološka potvrda ključna je za postavljanje dijagnoze. Karakteristični radiološki nalazi uključuju:

• Povećanu sklerozu kosti

• Abnormalnu arhitekturu s grubom kortikalnom trabekulacijom ili zadebljanjem kortikalne kosti

• Savijanje

• Uvećanje kosti

Radiogram lubanje u Pagetovoj bolesti

Na ovom radiogramu je prikazan tipičan mozaičan uzorak područja povećanje skleroze i prozračnosti kosti. Prošaran izgled je posljedica zadebljanja kosti lubanje.

ZEPHYR/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Radiogram zdjelice u pagetovoj bolesti

Zdjelične kosti na ovom radiogramu imaju išaran izgled kao posljedicu poroznosti.

SCIENCE PHOTO LIBRARY

Moguće su lateralne mikrofrakture potkoljenice i natkoljenice. Međutim, ako rendgenski nalazi nisu definitivni za Pagetovu bolest, a postoji dijagnostička nesigurnost, treba razmotriti biopsiju kosti kako bi se isključila metastatska bolest kosti.

Scintigram kosti tehnecijem obilježenim fosfonatima bi trebao biti učinjen u početku da se odredi opseg koštanih lezija.

Karakteristični su laboratorijski nalazi povišene alkalne fosfataze (povećana anabolička aktivnost kosti) uz normalne razine gama-glutamil-transpeptidaze (GGT) i serumskih fosfata. Serumski kalcij je uglavnom normalan, ali može se povećati zbog imobilizacije ili hiperparatireoidizma. Ako aktivnost alkalne fosfataze nije povišena ili nije jasno da li je koštanog podrijetla (npr. ako je GGT proporcionalno povišena), određuje se frakcija specifična za kost. Serumski markeri koštane pregradnje, kao što su prokolagenski tip I intaktni N-terminalni propeptid (PINP) i križni C-telopeptid (CTX), mogu biti povišeni (2).

Liječenje

Liječenje Pagetove bolesti kostiju

• Suportivna skrb za simptome i komplikacije

• Bisfosfonati ako je bolest simptomatska ili aktivna u kostima kod kojih postoji rizik od komplikacija

Simptomatsko liječenje uključuje analgetike ili NSAR za suzbijanje bolova. Ortopedska pomagala ispravljaju abnormalni hod koji je uzrokovan iskrivljenjem donjih udova. Nekim je bolesnicima potreban i ortopedski kirurški zahvat (npr. artroplastika kuka ili koljena, dekompresija kralježnične moždine). Potrebno je poticati vježbanje vlastitom težinom, a izbjegavati dugo mirovanje u krevetu.

Lokaliziranu, asimptomatsku bolest ne treba liječiti.

Farmakoterapija:

Farmakoterapija suzbija aktivnost osteoklasta. Indicirana je za sljedeće:

• Za prevenciju ili usporavanje napredovanja komplikacija (npr. gubitak sluha, osteoartritis, parapareza ili paraplegija zbog vertebralnih promjena, drugi neurološki ispadi, osobito u kirurških kandidata visokog rizika) i (3.)

• Za suzbijanje bolova koji su očito posljedica koštanih promjena, a ne drugih stanja (npr. artroze).

• Za prevenciju ili smanjivanje krvarenja koje se može pojaviti tijekom ortopedskog kirurškog zahvata.

• Za suzbijanje prekomjerne aktivnosti osteoklasta kada je seruma alkalna fosfataza (koštanog podrijetla) > 2 puta od normalne razine, čak i u odsustvu simptoma

Premda se napredovanje bolesti može usporiti, na postojeće promjene (npr. deformiteti, artroze, gubitak sluha, neurološki ispadi) farmakoterapija ne djeluje.

Bisfosfonati su lijekovi izbora (vidi tablicu Farmakoterapija u Pagetovoj bolesti). Amino-bisfosfonati (bisfosfonati s ekstra atomom dušika), posebice zolendronatna kiselina, učinkovitije snižavaju markere aktivnosti bolesti i pružaju dugotrajniji odgovor. (3). Zoledronatna kiselina se preporučuje kao prva linija terapije za Pagetovu bolest kostiju u stručnim smjernicama, dok su drugi amino-bisfosfonati (kao što su alendronat, risedronat i pamidronat) druga linija, a jednostavni bisfosfonati (bisfosfonati bez dodatnog atoma dušika, npr. kao tiludronat i etidronat) su terapija 3. linije.

Sintetički lososov kalcitonin je alternativa bisfosfonatima za pacijente koji ne podnose ili su rezistentni na terapiju. Za bolesnike s kontraindikacijama za bisfosfonate, na temelju prikaza slučajeva sugerira se da je denosumab također alternativa bisfosfonatima (4).

Budući da je koštana pregradnja povećana, bolesnici trebaju osigurati adekvatan unos kalcija i vitamina D, a dodaci su često potrebni.

Literatura

• 1. Reid IR, Lyles K, Su G, et al: A single infusion of zoledronic acid produces sustained remissions in Paget disease: Data to 6.5 years. J Bone Miner Res 26(9):2261–2270, 2011. doi: 10.1002/jbmr.438

• 2. Reid IR, Sharma S, Kalluru R, Eagleton C: Treatment of Paget's disease of bone with denosumab: Case report and literature review. Calcif Tissue Int 99(3):322–325, 2016. doi: 10.1007/s00223-016-0150-6

Ključne poruke

• Pagetova bolest kostiju je uobičajena i često asimptomatska abnormalnost, posebice među starijim osobama.

• Komplikacije mogu uključivati kompresiju živaca, osteoartritis, prijelome, osteosarkom i rijetko hiperkalcemiju

• Komplikacije liječenja Pagetove bolesti kostiju primjenom bisfosfonata uključuju hiperparatireoidizam i hipokalcemiju.

• Potvrda bolesti je obično radiološka i pokazuje promjene kao što su skleroza kosti, gruba kortikalna trabekulacija ili zadebljanje kortikalne kosti i savijanje kosti ili uvećanje.

• Prva linija terapije je zolendronatna kiselina.