Riječ je o kroničnoj bolesti skeleta odraslih osoba s ubrzanom pregradnjom kosti u pojedinim predjelima. Normalan matriks nadomještava omekšana i zadebljana kost. Bolest može biti asimptomatska ili uzrokuje postupno pogoršanje koštanih bolova i deformiteta. Dijagnoza se postavlja na temelju rendgenskih slika. Tretman uključuje simptomatske mjere i lijekove, obično bisfosfonate.
Oko 1% odraslih dobi >40 godina u SAD–u ima Pagetovu bolest, a spolna prevalencija iznosi 3:2 u korist muškaraca. Prevalencija raste s dobi. Međutim, ukupna prevalencija se smanjuje. Bolest je najčešća u Europi (osim Skandinavije), Australiji i Novom Zelandu.
Etiologija
Identificirano je nekoliko genetskih abnormalnosti koje utječu na signalni put osteoklasta za aktivaciju i generiranje, a uglavnom djeluju na receptor aktivator nuklearnog faktora kappa-B (RANK-Nfk B). Mutacije SQSTM 1 (sequestome-1) gena prisutne su u oko 10% pacijenata s Pagetovom bolesti, a uzrokuju pojačanu aktivnost nuklearnog faktora kappa-B te posljedično pojačanu aktivnost osteoklasta (1). Izgled zahvaćene kosti pod elektronskim mikroskopom ukazuje na virusnu infekciju. Iako nije utvrđen virusni uzročnik, pretpostavlja se da je u genetski predisponiranih bolesnika upravo neidentificirani virus triger za poremećaj aktivnosti osteoklasta.
Literatura
-
1. Laurin N, Brown JP, Morissette J, Raymond V: Recurrent mutation of the gene encoding sequestosome 1 (SQSTM1/p62) in Paget disease of bone. Am J Hum Genet 70:1582–1588, 2002. doi: 10.1086/340731.
Patofiziologija
Svaka kost može biti zahvaćena. Najčešće zahvaćene kosti su zdjelica, femur i lubanja. Druge kosti koje su nešto rjeđe zahvaćene; potkoljenica, kralješci, ključna kost i bedrena kost.
Na zahvaćenim je mjestima ubrzana koštana pregradnja. Ta područja metabolički su aktivna i jako prokrvljena. Hiperaktivni osteoklasti su često uvećani i sadrže mnogo jezgara. Hiperaktivna je i osteoblastična izgradnja sa stvaranjem nepravilno izvijenih, zadebljanih lamela i trabekula. Ova abnormalna građa slabi kost usprkos povećanom volumenu i izrazitom ovapnjenju.
Komplikacije:
Najčešće komplikacija Pagetove bolesti kostiju su
Osteoartritis se javlja u 50% bolesnika na zglobovima uz zahvaćenu kost. Patološke frakture također su česte zbog fokalnih područja oslabljene kosti.
Uvećana kost pritišće živce i druge strukture koje prolaze kroz uske otvore. Dolazi do spinalne stenoze ili do kompresije kralježnične moždine.
Rijetke komplikacije uključuju transformaciju u osteosarkom u do 1% bolesnika. Visoko vaskularne kosti mogu pretjerano krvariti u ortopedskoj kirurgiji. Vrlo rijetko razvija se hiperkalcemija kod pacijenata koji su nepokretni; međutim, hiperkalcemija kod ambulantnih bolesnika sugerira na hiperparatireoidizam. Zabilježeno je srčano zatajivanje zbog velikih ili brojnih lezija.
Simptomi i znakovi
Pagetova bolest kosti je obično asimptomatska. Kad se pojave simptomi, kao što je ukočenost zglobova i umor, obično se razvijaju sporo i neprimjetno. Bolovi u kostima su mukli, duboki i trajni, nerijetko intenzivni, ponekad se pogoršavaju noću. Doprinose im kompresijska neuropatija ili osteoartritis. Ako je zahvaćena lubanja, moguće su glavobolje i oštećenje sluha.
Znakovi mogu uključivati proširenje lubanje bitemporalno i frontalno (frontalni bossing), proširene vene vlasišta, gluhoću živaca u jednom ili oba uha ili vrtoglavicu i glavobolje. Deformiteti su posljedica lučnog izvijanja dugih kostiju ili artroza. Prvi znak može biti patološka fraktura. Osteosarkom razvija u < 1%, a često je predložen od strane više jakih bolova.
Dijagnoza
-
Standardni radiogram
-
Serumska alkalna fosfataza, Ca, i fosfat (PO4)
-
Scintigrafija kostiju kako bi se ustanovio opseg i mjesto bolesti
Na Pagetovu bolest treba posumnjati u bolesnika sa:
-
Neobjašnjivom boli u kostima ili deformacijama
-
Nalaz radiogarama koji ukazuje na dijagnozu
-
Neobjašnjivi porast serumske alkalne fosfataze na laboratorijskim testovima učinjen iz nekih drugih razloga, osobito ako je gama-glutamil-transpeptidaza (GGT) normalna
-
Hiperkalcemija koja se razvija tijekom mirovanja, posebno među starijim pacijentima
-
Sarkom kosti u starijih bolesnika
Pri sumnji na Pagetovu bolest treba snimiti radiogram i odrediti alkalnu fosfatazu, Ca i PO4 u serumu. Radiološka potvrda ključna je za postavljanje dijagnoze. Karakteristični radiološki nalazi uključuju:
Moguće su lateralne mikrofrakture potkoljenice i natkoljenice
Scintigrami tehnecijem obilježenim fosfonatima pokazuju opseg koštanih lezija.
Karakteristični su laboratorijski nalazi povišene alkalne fosfataze (povećan anabolizam kostiju) uz normalne razine PO4. Serumski Ca je obično normalan, ali može se povećati zbog imobilizacije ili hiperparatireoidizma. Ako aktivnost alkalne fosfataze nije povišena ili nije jasno da li je koštanog podrijetla (npr GGT je također povišena), određuje se frakcija specifična za kost. Serumski markeri koštane pregradnje, kao što suprokolagenski tip I intaktni N-terminalni propeptid (PINP) i križni C-telopeptid (CTX), mogu biti povišeni (2). Ove nalaze ponekad upotpunjuju znaci povećanog katabolizma kosti, kao što su markeri mijene koštanog kolagena (npr. ukrižavanje piridinolina).
Literatura
Liječenje
Simptomatsko liječenje uključuje analgetike ili NSAR za suzbijanje bolova. Ortopedska pomagala ispravljaju abnormalni stav i hod zbog iskrivljenja donjih udova. Nekim je bolesnicima potreban i ortopedski kirurški zahvat (npr. artroplastika kuka, dekompresija kralježnične moždine). Potrebno je pridržavati se tjelesne težine a izbjegavati dugo mirovanje u krevetu.
Lokaliziranu, asimptomatsku bolest ne treba liječiti.
Farmakoterapija:
Farmakoterapija suzbija aktivnost osteoklasta. Indicirana je za sljedeće:
-
Za prevenciju ili usporavanje napredovanja komplikacija (npr. gubitak sluha, deformiteti, artroze, parapareza ili paraplegija zbog vertebralnih promjena, drugi neurološki ispadi, osobito u kirurških kandidata visokog rizika) i (3.)
-
Za suzbijanje bolova koji su očito posljedica koštanih promjena, a ne drugih stanja (npr. artroze).
-
Za prevenciju ili smanjivanje krvarenja koje se može pojaviti tijekom ortopedske kirurgije
-
Za suzbijanje prekomjerne aktivnosti osteoklasta kada seruma alkalna fosfataza (od koštanog podrijetla) je > 2 puta na normalnu razinu, čak i u odsustvu simptoma
Premda se napredovanje bolesti može usporiti, na postojeće promjene (npr. deformiteti, artroze, gubitak sluha, neurološki ispadi) farmakoterapija ne djeluje.
Dostupno je više bisfosfonata koji su terapija izbora (vidi tablicu). Amino-bisfosfonati (bisfosfonati s ekstra atomom dušika), posebice zolendronatna kiselina, učinkovitije snižavaju markere aktivnosti bolesti i pružaju dugotrajniji odgovor. (3). Amino-bisfosfonati su prva linija terapije Pagetove bolesti kosti, dok su jednostavni bisfosfonati (bisfosfonati bez dodatnog atoma dušika) terapija drugog reda.
Sintetički lososov kalcitonin je alternativa bisfosfonatima za pacijente koji ne podnose ili su im otporni. Za bolesnike s kontraindikacijama za bisfosfonate, na temelju prikaza slučajeva može se zaključiti da je denosumab također alternativa bisfosfonatima (4).
Budući da je koštana pregradnja povećana, bolesnici trebaju osigurati adekvatan unos kalcija i vitamina D, a dodaci su često potrebni.
Farmakoterapija Pagetove bolesti
|
Lijek
|
Doziranje
|
Komentari
|
|
* Označava amino-bisfosfonat (bisfosfonat s dodatnim atomom dušika).
|
|
†Ovaj lijek nije dostupan u SAD-u.
|
|
Alendronat
|
40 mg PO 1×/dan/6 mjeseci
|
Uzeti kao jednu dozu, nakon ustajanja u jutro, najmanje 30 minuta prije jela
Lijekovi prvog izbora
|
|
Etidronat†
|
5-10 mg/kg per os 1×/dan 6 mjeseci; veće doze (20 mg/kg per os 1×/dan 3 mjeseca) za izrazito aktivnu bolest
|
Uzeti kao jednu dozu na prazan želudac najmanje 2 sata prije ili nakon jela; može se ponoviti nakon 3 do 6 mj, ako je potrebno
Lijekovi drugog izbora
|
|
Pamidronat
|
30–90 mg IV 1×/dan kao 4-satna infuzija 3 uzastopna dana ili 1×/mjesec kroz 3 mjeseca
|
Za pacijente koji ne podnose oralne bisfosfonate; češće doze u bolesnika s rezistentnom bolesti
Može se ponoviti ukoliko je inidicirano
Lijek prvog izbora
|
|
Risedronat
|
30 mg PO 1×/dan kroz 2 mjeseca
|
Na isti način kao alendronat
Lijek prvog izbora
|
|
Tiludronat†
|
400 mg PO 1×/dan kroz 3 mjeseca
|
Na isti način kao alendronat
Lijekovi drugog izbora,
|
|
zoledronat
|
5 mg IV daje kao jedna 15-minutna infuzija
|
Za pacijente koji ne podnose oralne bisfosfonate
Lijek prvog izbora
|
|
Sintetski kalcitonin lososa
|
50–100 internacionalnih jedinica (0,25-0,5 ml) SC ili IM 1×/dan
|
Doza ponekad smanjena na 50 IJ svaki drugi dan, a možda i dva puta ili jedanput tjedno nakon povoljne početne reakcije (često nakon 1 mj)
Indicirano kod pacijenata koji ne podnose bisfosfonate.
|
Literatura
-
3. Reid IR, Lyles K, Su G, et al: A single infusion of zoledronic acid produces sustained remissions in Paget disease: Data to 6.5 years. J Bone Miner Res 26(9):2261–2270, 2011. doi: 10.1002/jbmr.438.
-
4. Reid IR, Sharma S, Kalluru R, Eagleton C: Treatment of Paget's disease of bone with denosumab: Case report and literature review. Calcif Tissue Int 99(3):322–325, 2016. doi: 10.1007/s00223-016-0150-6.
Ključne poruke
-
Pagetova bolest kostiju je uobičajena i često asimptomatska abnormalnost, posebice među starijim osobama.
-
Komplikacije mogu uključivati kompresiju živaca, osteoartritis, prijelome, osteosarkom i rijetko hiperkalcemiju
-
Komplikacije liječenja Pagetove bolesti kostiju primjenom bisfosfonata uključuju hiperparatireoidizam i hipokalcemiju.
-
Potvrda bolesti je obično radiološka i pokazuje promjene kao što su skleroza kosti, gruba kortikalna trabekulacija ili zadebljanje kortikalne kosti i savijanje kosti ili uvećanje.
-
Prva linija liječenja je zolendronat ili neki drugi amino-bisfosfonat (alendronat, pamidronat ili risedronat).