Spinalne mišićne atrofije obuhvaćaju nekoliko tipova nasljednih bolesti koje se očituju gubitkom skeletne muskulature zbog progresivne degeneracije stanica prednjeg roga u kralježničkoj moždini i motornih jezgara u moždanom deblu. Znakovi se javljaju u dojenačkoj dobi ili djetinjstvu. Razlikuju se po specifičnom tipu i mogu uključivati hipotoniju; hiporefleksiju; otežano sisanje, gutanje i disanje; usporen razvojni tijek; i u težim slučajevima vrlo ranu smrt. Dijagnoza se postavlja genetskim testiranjem. Terapija je potporna.

Spinalne mišićne atrofije obično nastaju zbog autosomno recesivnih mutacija koje zahvaćaju gen 1 preživljavanja motornog neurona (SMN1) na dugom kraku kromosoma 5, što uzrokuje homozigotnu deleciju egzona 7. Spinalne mišićne atrofije mogu zahvaćati središnji živčani sustav i stoga nisu isključivo poremećaji perifernog živčanog sustava. SMN2 je modifikatorski gen; 99% je identičan SMN1 genu i nalazi se na 5q; ako postoji u više primjeraka, SMN2 gen može modificirati težinu bolesti i objasniti fenotipske razlike između djece sa SMA. Također, postoje rijetki oblici SMA koji nisu posljedica 5q mutacija.

Postoji pet glavnih oblika spinalne mišićne atrofije.

U spinalnoj mišićnoj atrofiji tip 0, početak je prenatalni; očituje se kao smanjeno kretanje fetusa u kasnoj trudnoći te teška slabost i hipotonija pri porodu. Oboljela novorođenčad ima diplegiju lica, arefleksiju, srčane mane, a ponekad i artrogripozu. Zbog respiratorne insuficijencije smrt nastupa unutar prvih 6 mjeseci.

Spinalna mišićna atrofija tip 1 (infantilna spinalna mišićna atrofija ili Werdnig-Hoffmannova bolest) je već prisutna in utero i postaje simptomatska u dobi od 6 mjeseci. Zahvaćena novorođenčad ima hipotoniju (koja je vidljiva već po rođenju), hiporefleksiju, fascikulacije jezika i značajne poteškoće prilikom sisanja, gutanja, a naposljetku i disanja. Zbog respiratorne insuficijencije 95% djece umire u 1. godini života, a sva do 4. godine.

U spinalnoj mišićnoj atrofiji tip 2 (intermedijarni oblik ili Dubowitz-eva bolest) simptomi se obično manifestiraju između 3. i 15. mjeseca života; < 25% oboljele djece nauči sjediti, ali ne i hodati ili puzati. Djeca imaju mlohavu mišićnu slabost i fascikulacije koje je teško primijetiti u male djece. Duboki tetivni refleksi su odsutni. Može se javiti i disfagija. Većina djece je vezana uz invalidska kolica u dobi od 2 do 3 godine života. Zbog respiratornih komplikacija, bolest je često smrtonosna u ranoj životnoj dobi. Međutim, napredovanje bolesti može spontano prestati, ali zaostaje trajna, neprogresivna slabost uz veliki rizik za razvoj skolioze i njezinih komplikacija.

Spinalna mišićna atrofija tip 3 (juvenilni oblik ili Wohlfart-Kugelberg-Welanderova bolest) se uglavnom javlja između 15. mjeseca i 19. godine života. Znakovi su slični onima u tipu 1, ali bolest sporije napreduje, a životni vijek je dulji; neki pacijenti imaju normalan životni vijek. Neki obiteljski slučajevi su posljedica deficita specifičnih enzima (npr. manjak heksozaminidaze). Simetrična slabost i propadanje mišića progredira od proksimalno prema ditalno i najprimjetnije je na nogama, najprije zahvaća kvadricepse i fleksore kuka. Kasnije zahvaća i ruke. Očekivano trajanje života ovisi o razvoju respiratornih komplikacija.

Spinalna mišićna atrofija tip 4 (kasni početak) može biti recesivna, dominantna ili X vezana, sa početkom u odrasloj dobi (30 do 60 godina) i sa sporom progresijom mišićne slabosti i propadanja mišića najprije u proksimalnim mišićima. Razlikovanje ovog poremećaja od amiotrofične lateralne skleroze koja zahvaća predominantno donji motoneuron može biti zahtjevno.

Dijagnoza

• Elektrodijagnostički testovi

• Genetsko testiranje

Na dijagnozu spinalne mišićne atrofije je potrebno posumnjati kod pacijenata sa neobjašnjivim gubitkom mišićne mase i mlohavom slabosti, osobito kod dojenčadi i djece.

Potrebno je učiniti elektromiografiju (EMG) i ispitivanje provodljivosti živaca; potrebno je uključiti i mišiće inervirane od strane kranijalnih živaca. Provodljivost živaca je uredna, ali su mišići koji su klinički obično nezahvaćeni, denervirani.

Definitivna dijagnoza se postavlja genetskim testiranjem koje otkriva uzročnu mutaciju u oko 95% pacijenata.

Ponekad se može učiniti biopsija mišića u svrhu isključenja izlječivih ili smrtonosnih uzroka. Serumski enzimi (npr. kreatin kinaza, aldolaza) mogu biti blago povišeni.

Amniocenteza je često korisna u dijagnozi, ukoliko je obiteljska anamneza pozitivna.

Liječenje

• Potporno liječenje

• Nusinersen, onasemnogene abeparvovec-xioi ili risdiplam

Ne postoji izlječenje Liječenje spinalnih mišićnih atrofija je uglavnom suportivno.

Fizikalna terapija i proteze pomažu bolesnicima sa statičkom i sporo progresivnom bolešću sprječavanjem skolioze i kontraktura. Fizikalna i radna terapija mogu poboljšati neovisnost djece te omogućiti da brinu sama o sebi, da se samostalno hrane, pišu ili koriste računalo.

Nusinersen je protusmjerni oligonukleotid koji modulira glasničku RNA i reže gen 2 preživljavajući motorni neuron (SMN2); ovaj lijek može neznatno poboljšati motoričku funkciju i odgoditi invaliditet i smrt.

Onasemnogene abeparvovec-xioi može se koristiti za liječenje djece mlađe od 2 godine i koja imaju bialelne mutacije u SMN1 genu. Ovaj lijek koristi vektor dobiven iz adenovirusa za isporuku radnog SMN gena za stanice motoričkih neurona. Jednokratna doza lijeka daje se tijekom 1 sata IV infuzijom. U studiji koja je uključivala 15 djece, neka su postigla motoričko poboljšanje, uključujući sjedenje bez pomoći, oralno hranjenje, prevrtanje i samostalno hodanje (1). Ozbiljna ozljeda jetre potencijalni je rizik.

Risdiplam, modifikator spajanja motornog neurona 2 (SMN2), može se koristiti za liječenje spinalne mišićne atrofije u bolesnika starijih od 2 mjeseca. Daje se kao tekućina oralno ili kroz sondu za hranjenje jednom dnevno (2). Vrućica, proljev i osip su najčešće nuspojave.

Literatura

• 1. Mendell JR,, Al-Zaidy S, Shell R, et al: Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med 377 (18):1713–1722, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1706198

• 2. Baranello G, Servais L, Day J, et al: P.353FIREFISH Part 1: 16-month safety and exploratory outcomes of risdiplam (RG7916) treatment in infants with type 1 spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord 29 (supplement 1):S184, 2019, doi: https://doi.org/10.1016/j.nmd.2019.06.515

Ključne točke

• Ako dojenčad i djeca imaju neobjašnjivi gubitak mišićne mase i mlohavu slabost, potrebno je učiniti obradu na spinalne mišićne atrofije.

• EMG pokazuje denervaciju mišića.

• Potrebno je koristiti genetsko testiranje kako bi se potvrdila spinalna mišićna atrofija i odredio tip.

• Nužno je uputiti pacijente fizikalnim i radnim terapeutima, koji će im pomoći da funkcioniraju samostalnije.

• Nusinersen, onasemnogene ili risdiplam mogu neznatno poboljšati motoričku funkciju i odgoditi invaliditet i smrt.