Esencijalna trombocitemija (ET) je mijeloproliferativna neoplazma karakteriziran povišenim trombocitima, megakariocitnom hiperplazijom i sklonosti hemoragiji ili mikrovaskularnoj vazospastičnoj sklonosti. Simptomi i znakovi mogu uključivati glavobolje (očne migrene), parestezije, krvarenje, eritromelalgiju ili digitalnu ishemiju. Dijagnoza se postavljanja na temelju izoliranog broja trombocita > 450,000/mcL (> 450,000 × 109/L), normalne mase eritrocita ili normalnog hematokrita u prisustvu adekvatnih zaliha željeza i odsustva mijelofibroze, Philadelphia kromosoma (ili BCR-ABL rearanžmana) ili reaktivnih poremećaja koji uzrokuju trombocitozu. Kod većine asimptomatskih bolesnika liječenje nije potrebno. Prisutnost ekstremne trombocitoze (broj trombocita > 1.500.000 mcL [> 1.500.000) × 109/L]) može povećati rizik od krvarenja. Ne postoji korelacija između broja trombocita i rizika od makrovaskularne tromboze.
(Vidi također Pregled mijeloproliferativnih neoplazmi.)
Etiologija
Etiologija esencijalne trombocitemije
Esencijalna trombocitemija je klonski poremećaj hematopoetskih matičnih stanica što uzrokuje povećanu proizvodnju trombocita. Esencijalna trombocitemija obično se javlja s povećanom učestalošću nakon 50. godine.
Janus kinaza 2 (JAK2) enzim mutacija , JAK2V617F, prisutna je u oko 50% pacijenata, JAK2 je član obitelji tirozin kinaza enzima i sudjeluje u transdukciji za eritropoetin, trombopoetin i receptor faktora stimulacije granulocitnih kolonija. Drugi pacijenti imaju mutacije u eksonu 9 gena kalretikulina (CALR), a nekoliko pacijenata imalo je stečene somatske mutacije gena receptora trombopoetina (MPL).
Patofiziologija
Patofiziologija esencijalne trombocitemije
Trombocitemija može dovesti do
Mikrovaskularne okluzije zahvaćaju male krvne žile distalnih ekstremiteta (uzrokujući eritromelalgiju), očiju (uzrokujući očne migrene) ili središnjeg živčanog sustava (uzrokujući tranzitorne ishemijske napade). Ne osjećaju svi pacijenti mikrovaskularne simptome čak ni kada je broj trombocita visok.
Nejasno je je li rizik od tromboze velikih krvnih žila koja uzrokuje duboku vensku trombozu ili plućnu emboliju povećan kod esencijalne trombocitemije, osobito zato što su trombociti prvenstveno uključeni u arterijsku trombozu i ne postoji korelacija između broja trombocita i tromboze velikih žila. Tromboza velikih krvnih žila se češće dogodi u maskiranoj policitemiji veri.
Krvarenje je češće u ekstremnoj trombocitozi (npr. oko 1.5 millijuna trombocita/mcL [1.5 million × 109/L]); dogodi se zbog stečenog nedostatka von Willebrandovog faktora uzrokovanog time što trombociti adsorbiraju i proteoliziraju von Willebrand multimere visoke molekuarne težine, uzrokujući stečeni von Willebrand sindrom.
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi esencijalne trombocitoze
Najčešći simptomi su
Krvarenje je obično blago i rijetko spontano, manifestira se u obliku epistakse, sklonosti modricama ili gastrointestinalnog krvarenja. Međutim, ozbiljno krvarenje može se pojaviti u malom postotku slučajeva s ekstremnom trombocitozom.
Može se pojaviti eritromelalgija (goruća bol u šakama i stopalima, s toplinom, eritema te ponekad i digitalna ishemija).
Tranzitorni ishemični napadaji mogu uzrokovati neurološke deficite, ovisno o tome koji je dio mozga zahvaćen.
Slezena se može palpati, ali je značajna splenomegalija neuobičajena i trebala bi upućivati na drugu mijeloproliferativnu neoplazmu.
Dijagnoza
Dijagnoza esencijalne trombocitemije
-
Kompletna krvna slika (KKS), broj retikulocita i razmaz periferne krvi
-
Isključenje uzroka sekundarne trombocitoze i drugih mijeloproliferativnih neoplazmi.
-
citogenetska istraživanja
-
JAK2 mutacija, i ako je negativna,CALR ili MPL analiza mutacija.
-
Rijetko, aspiracija koštane srži i biopsija
Broj trombocita je > 450 000/mcL (> 450.000 × 109/L), ali može biti >1.000.000/mcL (> 1.000.000 × 109/L). Broj trombocita se može smanjiti tijekom trudnoće. U perifernom razmazu mogu se naći divovski trombociti i fragmenti megakariocita.
Esencijalna trombocitoza je dijagnoza isključivanja i treba ju razmotriti u pacijenata u kojih su reaktivni uzroci trombocitoze i druge mijeloprofilerativne neoplazme isključene.
Neki mijelodisplastični sindromi (npr. refraktorna anemija s ring sideroblastima i trombocitozom [RARS-T] 5q- sindrom) mogu se prezentirati povećanim brojem trombocita. Ako su citopenije identificirane mijelodisplastični sindromie bi trebali biti razmotreni.
BCR ABL genetski testTestovi željeza
Ako se sumnja na esencijalnu trombocitemiju, potrebno je izmjeriti kompletnu krvnu sliku (KKS), razmaz periferne krvi i izmjeriti željezo.
Trebalo bi napraviti i genetske studije, uključujući kvantitativne JAK2 V617F testom (sekvenciranjem sljedeće generacije [NGS] ili kvantitativnom lančanom reakcijom polimeraze), zajedno s BCR-ABL test za isključivanje kronična mijeloična leukemija (CML, koji se može manifestirati samo trombocitozom). Ako je JAK2 i BCR-ABL testovi su negativni, CALR i MPL potrebno je napraviti testove mutacije. Neki pacijenti imaju negativan test za sve tri mutacije; mnogi imaju rijetke varijante pokretačkih mutacija mijeloproliferativne neoplazme, a drugi imaju mutacije germinativne linije.
Dijagnoza esencijalne trombocitemije sugerira se normalnim hematokritom, brojem bijelih krvnih stanica, srednjim korpuskularnim volumenom (MCV) i ispitivanjima željeza, kao i odsutnošću BCR-ABL translokacija.
Analiza mutacije uvijek bi trebala biti kvantitativna jer je prisutan teret alela pokretačkog gena JAK2 V617F-pozitivna esencijalna trombocitemija ne prelazi 50%. Kvantitativno opterećenje alelima > 50% predlaže policitemija vera ili primarna mijelofibroza. Međutim, kvantitativno opterećenje alelima < 50% definitivno ne isključuje policitemiju veru ili primarnu mijelofibrozu jer se ova dva poremećaja mogu manifestirati samo trombocitozom, a kod policitemije vere povećanje volumena plazme može prikriti prisutnost proširene mase crvenih krvnih zrnaca. Također, u oko 25% pacijenata (prvenstveno žena) s onim što se u početku čini esencijalnom trombocitemijom, s vremenom dolazi do transformacije u očitu policitemiju veru, što dovodi do povećanja hematokrita i povećanja JAK2V617F alelno opterećenje.
Smjernice Svjetske zdravstvene organizacije upućuju da je za dijagnozu esencijalne trombocitemije potrebna biopsija koštane srži koja pokazuje porast povećanih, zrelih megakariocita, ali navedeni kriterij nikad nije validiran prospektivno i analiza koštane srži neće razlikovati esencijalnu trombocitozu od policitemije vere. Opterećenje alelima obično je >50% u pravoj policitemiji i primarnoj mijelofibrozi.
Prognoza
Prognoza za esencijalnu trombocitemiju
Očekivano trajanje života gotovo je normalno. Premda se simptomi uobičajeno pojavljuju, uobičajeno se radi o benignom kliničkom tijeku. Ozbiljne arterijske trombotičke komplikacije su rijetke, ali mogu biti opasne po život. Transformacija u leukemiju javlja se u <2% bolesnika, ali se taj broj može povećati nakon davanja citostatika, uključujući hidroksiureju. Neki bolesnici razviju sekundarnu mijelofibrozu, posebice muškarci s mutacijom JAK2V617F ili CALR tipa 1.
Liječenje
Liječenje esencijalne trombocitemije
-
Ponekad aspirin
-
Lijekovi za snižavanje trombocita (npr hidroksiureja, interferon, anagrelid)
-
Rijetko trombocitofereza
-
Rijetko citotoksični agensi
-
Rijetko transplantacija matičnih stanica
Za blage vazomotorne smetnje (npr. glavobolja, blaga ishemija prstiju, eritromelalgija) kod niskorizičnih bolesnika koji su stariji od 60 godina i koji nemaju JAK2 mutaciju, uobičajeno je dovoljna niska doza aspirina (81 mg oralno jednom dnevno), ali može se uzeti i viša doza ukoliko je potrebno. Kod teške migrene može zatrebati smanjenje broja trombocita za kontrolu. Nije dokazana korisnost aspirina u trudnoći. Korisnost aspirina tijekom trudnoće nije dokazana i može izazvati krvarenje u bolesnika s esencijalnom trombocitemijom i CALR mutacija. Smatra se da žene s esencijalnom trombocitemijom imaju veću incidenciju gubitka ploda u prvom tromjesečju.
Asimptomatski pacijenti koji puše ili imaju kardiovaskularne bolesti ili čimbenike kardiovaskularnog rizika također se liječe aspirinom. Korištenje aspirina za kardiovaskularnu profilaksu u odsutnosti kardiovaskularne bolesti ili čimbenika rizika u bolesnika > 65 godina starosti povezana je s neprihvatljivom učestalošću nuspojava. Suprotno nekoj objavljenoj literaturi, nema dokaza da asimptomatski bolesnici > 65 godina s trombocitozom imaju koristi od aspirin terapija.
Aminokaproatna kiselina ili traneksamična kiselina učinkovita je u kontroli krvarenja uslijed stečene von Willebrandove bolesti kod manjih zahvata kao što su stomatološki postupci. Veliki zahvati mogu zahtijevati optimizaciju broja trombocita.
Inhibitori JAK-2 kao što je ruksolitinib mogu biti učinkoviti u liječenju esencijalne trombocitemije.
Alogeni transplantacija matičnih stanica rijetko se koristi kod esencijalne trombocitemije, ali može biti učinkovit ako dođe do transformacije u akutnu leukemiju.
Smanjenje broja trombocita
Budući da je obično riječ o dobroj prognozi i da nema korelacije između stupnja trombocitoze i tromboze, potencijalno toksični lijekovi za sniženje broja trombocita ne smiju se koristiti samo za normalizaciju broja trombocita u asimptomatskih pacijenata. Općenito postoji slaganje da indikacije za terapiju snižavanja trombocita uključuju
-
Kardiovaskularni čimbenici rizika
-
Tranzitorna ishemijska ataka
-
Pušenje
-
Značajno krvarenje
-
Potreba za kirurškim zahvatom u bolesnika s ekstremnom trombocitozom i niskom aktivnosti kofaktora ristocetina
-
Ponekad teške migrene
Međutim, ne postoje podaci koji dokazuju da se citotoksičnom terapijom za smanjenje broja trombocita smanjuje rizik tromboze ili poboljšava preživljenje.
Lijekovi koji se koriste kako bi se smanjio broj trombocita uključuju anagrelid, interferon alfa-2b, i hidroksiureju. Hidroksiureja općenito se smatra lijekom izbora za kratkoročnu uporabu, ali nema benefit i dugoročno je mijelotoksična. Budući da anagrelid i hidroksureja prolaze kroz posteljicu, oni se ne koriste za vrijeme trudnoće; interferon alfa-2b može se koristiti u trudnica, kada je to potrebno. Interferon je najsigurnija terapija za migrenu kada ciljani lijekovi za migrenu nisu učinkoviti. Anagrelid treba primjenjivati s oprezom u starijih bolesnika zbog njegovih učinaka na kardiovaskularni sustav (npr. palpitacije, aritmije) i bubrege (npr. zadržavanje tekućine, zatajenje bubrega).
Hidroksiureju mogu propisati samo specijalisti upoznati s njegovom uporabom i nadzorom. Započinje se dozom od 500 do 1000 mg oralno jednom dnevno. Pacijente se prati tjedno pomoću KKS. Ako broj leukocita padne ispod < 4000/mcL (< 4 × 109/L), hidroksiureja se stopira te potom ponovno vrati u 50% doze kad se vrijednosti normaliziraju. Kada se postigne stabilno stanje, razmak između kontrole KKS produljuje se na 2 tjedna, a zatim na 4 tjedna. Cilj je olakšanje simptoma, a ne normalizacija broja trombocita. Prebrzo ukidanje hidroksiureje može rezultirati brzim oporavkom i ciklusom trombocita.
Neka su istraživanja pokazala da bi ruksolitinib, lijek koji se koristi za policitemiju veru i primarnu mijelofibrozu, mogao biti koristan u bolesnika s esencijalnom trombocitemijom koji su otporni na druge tretmane.
Uklanjanje trombocita (trombocitofereza) koristi se u rijetkih bolesnika s ozbiljnim krvarenjem ili rekurentnom trombozom ili prije hitne operacije kako bi se trenutno smanjio broj trombocita. Međutim, trombocitofereza rijetko je potrebna. Njegovi su učinci prolazni s brzim povratom broja trombocita. Hidroksiureja ili anagrelid nemaju trenutni učinak, ali ih treba započeti istovremeno s trombocitoferezom.
Ključne točke
-
Esencijalna trombocitoza je klonska abnormalnost multipotentnih hematopoetskih matičnih stanica što dovodi do povećanja broja trombocita.
-
Pacijenti su u opasnosti od mikrovaskularne tromboze i krvarenja.
-
Esencijalna trombocitoza je dijagnoza isključivanja; posebice treba isključiti druge mijeloproliferativne jeoplazme i reaktivnu (sekundarnu trombocitozu.
-
Asimptomatski pacijenti ne trebaju liječenje. Aspirin obično djeluje kod mikrovaskularnih događaja (očna migrena, eritromelalgija i prolazni ishemijski napad).
-
Neki bolesnici s ekstremnom trombocitozom zahtijevaju agresivnije liječenje kako bi se kontrolirao broj trombocita; takve mjere uključuju interferon alfa, hidroksiureju, anagrelid i trombocitoferezu.