Sepsa i septični šok

      Autor: Paul M. Maggio, MD, MBA
      Urednica sekcije: prof. dr. sc. Vesna Degoricija, dr. med.
      Prijevod: dr. sc. Ines Potočnjak, dr. med.

      Sepsa je klinički sindrom, životno-ugrožavajući poremećaj organa uzrokovan nekontroliranim odgovorom na infekciju. U septičnom šoku, postoji kritično smanjenje perfuzije tkiva; može se pojaviti akutno otkazivanje više organa, uključujući pluća, bubrega i jetre. Najčešći uzroci u imunokompetentnih bolesnika su više različitih vrsta Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija. U imunokompromitiranih bolesnika uzrok mogu biti neuobičajene bakterijske ili gljivične vrste. Znakovi uključuju groznicu, hipotenziju, oliguriju i konfuziju. Dijagnoza je primarno klinička u kombinaciji s rezultatima kultura koji pokazuju infekciju; kritično je važno rano prepoznavanje i liječenje. Liječenje se temelji na agresivnoj nadoknadi tekućina, antibioticima, kirurškoj eksciziji inficiranog ili nekrotičnog tkiva, drenaži gnoja i suportivnoj skrbi.

      ( vidi: Šok.)

      Sepsa predstavlja spektar bolesti s rizikom smrtnosti u rasponu od umjerene (npr. 10%) do visoke (npr. > 40%), ovisno o raznim značajkama patogena i domaćina uz pravovremeno prepoznavanje i pružanje odgovarajućeg liječenja.

      Septični šok nastaje iz sepse sa značajno povećanom smrtnošću zbog teških poremećaja cirkulacije i/ili staničnog metabolizma. Septični šok uključuje trajnu hipotenziju (definirana kao potreba za vazopresorima radi održavanja srednjeg arterijskog tlaka ≥ 65 mmHg i razina serumskog laktata >18 mg/dL [2 mmol/L] unatoč odgovarajućoj nadoknadi volumena [1]).

      Koncept sindroma sustavnog upalnog odgovora (eng. systemic inflammatory response syndrome - SIRS), definiran određenim poremećajima vitalnih znakova i laboratorijskih nalaza, se već dugo koristi za ranu identifikaciju sepse. Međutim, utvrđeno je da SIRS kriterijima nedostaje osjetljivost i specifičnost za povećan rizik smrtnosti, koja je glavni razlog za razmatranje korištenja takvog konceptualnog modela. Nedostatak specifičnosti može biti zbog toga što je SIRS odgovor često adaptivan umjesto patološki.

      Literatura

      • 1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al:Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis-3). JAMA 315:801–810, 2016.

      Etiologija

      Najveći broj slučajeva septičnog šoka uzrokuju u bolnici stečene infekcije Gram–negativnim bacilima ili Gram–pozitivnim kokima i često se javlja u imunokompromitiranih i kroničnih bolesnika. Rijetko je uzrok Candida ili druge gljive. U bolesnika koji su nedavno imali operaciju trebalo bi posumnjati na postoperativnu infekciju (duboku ili površinsku) kao uzrok septičnog šoka. Jedinstven, rijedak oblik šoka izazvan stafilokoknim ili streptokoknim toksinima naziva se sindrom toksičnog šoka.

      Septični šok je češći u novorođenčadi ( vidi: Novorođenačka sepsa), starijih bolesnika i trudnica. Predisponirajući čimbenici uključuju

      • Šećernu bolest

      • Cirozu

      • Leukopeniju (naročito onu koja je povezana s rakom ili citotoksičnim lijekovima)

      • Invazivne uređaje (uključujući endotrahealni tubus, krvožilni i mokraćni kateteri, drenovi i drugi strani materijali)

      • Prethodno liječenje antibioticima ili kortikosteroidima

      Česta ulazna vrata infekcije su pluća, mokraćni, bilijarni ili probavni trakt.

      Patofiziologija

      Patogeneza septičnog šoka nije u potpunosti razjašnjena. Upalni podražaj (npr. bakterijski toksin) potiče proizvodnju proupalnih medijatora, uključujući faktor tumorske nekroze (TNF) i IL–1. Ti citokini uzrokuju adheziju neutrofila na endotel, aktiviraju kaskadu zgrušavanja što dovodi do stvaranja mikrotromba. Također dovode do oslobađanja brojnih drugih medijatora, uključujući leukotriene, lipooksigenazu, histamin, bradikinin, serotonin i IL–2. Njima se suprotstavljaju protuupalni čimbenici poput IL–4 i IL–10, što rezultira mehanizmom negativne povratne sprege.

      U početku, arterije i arteriole se dilatiraju, smanjujući periferni vaskularni otpor; minutni volumen srca se tipično povećava. Taj stadij se naziva “topli šok”. Kasnije se minutni volumen srca može smanjiti, krvni tlak opada (s ili bez povećanja perifernog otpora) i javljaju se tipični znakovi šoka.

      Čak i u stanju povećanog minutnog volumena srca vazoaktivni čimbenici uzrokuju da krv zaobilazi kapilarnu mrežu (distributivni učinak). Slab protok kroz kapilare zbog ovog spoja i začepljenje kapilara mikrotrombima smanjuju dopremu kisika te remeti odstranjivanje ugljičnog dioksida i štetnih tvari. Smanjena perfuzija uzrokuje disfunkciju i ponekad zatajivanje jednog ili više organa, uključujući bubrege, pluća, jetru, mozak i srce.

      Može se razviti i koagulopatija zbog intravaskularne koagulacije i potrošnje glavnih čimbenika zgrušavanja, te obilne posljedične fibrinolize, a najčešće zbog kombinacije jednog i drugog.

      Simptomi i znakovi

      Simptomi i znakovi sepse mogu biti suptilni i često se lako zamijene za manifestacije drugih bolesti (npr. delirij, primarna srčana disfunkcija, plućna embolija), osobito u bolesnika nakon operacijskog zahvata. U sepsi, bolesnik tipično ima povišenu temperaturu, tahikardan je i tahipnoičan; krvni tlak ostaje normalan. Mogu biti izraženi i drugi znakovi uzročne infekcije. Kako se sepsa pogoršava ili razvija septični šok, rani znak može biti zbunjenost ili smanjena budnost, posebno starijih osoba ili vrlo mladih. Krvni tlak općenito pada, no koža je paradoksalno topla. Kasnije okrajine postaju hladne i blijede uz perifernu cijanozu i mramorizaciju. Disfunkcija organa uzrokuje dodatne simptome i znakove specifične za organe koji su uključeni (npr. oligurija, dispneja).

      Dijagnoza

      Na sepsu treba posumnjati kada bolesnik s otprije poznatom infekcijom razvije znakove sistemske upale ili disfunkciju organa. Jednako tako, u bolesnika s nerazjašnjenim znakovima sistemske upale potrebno je učiniti detaljnu obradu u smislu infekcije: anamneza, fizikalni pregled i analize, uključujući analizu urina, urinokulture (posebno u bolesnika koji imaju kateter), hemokulture i kulture drugih tjelesnih tekućina prema potrebi. U bolesnika sa sumnjivim kirurškim ili okultnim uzrokom sepse, može biti potreban ultrazvuk, CT, MRI, ovisno o sumnjivom izvora. Vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP) i prokalcitonina u krvi su često povišene u teškoj sepsi i mogu poduprijeti dijagnozu, no nisu specifične. Konačna dijagnoza je klinička.

      Također treba ispitati i druge uzroke šoka (npr. hipovolemija, infarkt miokarda) i to uzimanjem anamneze, fizikalnim pregledom , EKG-om i serumskim srčanim biljezima. Čak i bez infarkta miokarda, hipoperfuzija može izazvati ishemične promjene u EKG-u uključujući nespecifične promjene ST-T segmenta, inverziju T-valova te supraventrikulske i ventrikulske aritmije.

      Važno je otkriti disfunkciju organa što je ranije moguće. Brojni bodovni sustavi su osmišljeni, ali su Sequential organ failure assessment score (SOFA score) i quick SOFA score (qSOFA) validirani s obzirom na rizik smrtnosti i relativno jednostavni za korištenje.

      Kriteriji qSOFA identificira bolesnike koji bi trebali daljnju kliničku i laboratorijsku obradu (sva 3 kriterija moraju biti prisutni):

      • Frekvencija disanja ≥ 22/min

      • Promijenjena svijest

      • Sistolički tlak ≤ 100 mmHg

      SOFA score je nešto robusniji i zahtijeva laboratorijske nalaze (vidi tablicu).

      Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) Score

      Parametar

      Ocjena: 0

      Ocjena: 1

      Ocjena: 2

      Ocjena: 3

      Ocjena: 4

      *Viša ocjena označava bolju neurološku funkciju.

      FIO2 = Frakcija udahnutog O2; kPa = kilopaskala; MAP = srednji arterijski tlak; PaO2 = parcijalni tlak kisika arterijske krvi.

      Preuzeto iz Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al: Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis-3). JAMA 315:801-810, 2016.

      PaO2/FIO2

      ≥ 400 mmHg (53,3 kPa)

      <400 mmHg (53,3 kPa)

      <300 mmHg (40 kPa)

      <200 mmHg (26,7 kPa) s potporom disanja

      <100 mmHg (13,3 kPa) s potporom disanja

      Trombociti

      ≥ 150 × 103/μL

      < 150

      < 100

      < 50

      < 20

      Bilirubin:

      ≥ 1,2 mg/dL (20 μmol/L)

      1,2-1,9 mg/dL (20-32 μmol/L)

      2,0-5,9 mg/dL (33-101 μmol/L)

      6,0-11,9 mg/dL (102-204 μmol/L)

      > 12,0 mg/dL (204 μmol/L)

      Kardiovaskularni

      MAP ≥ 70 mmHg

      MAP <70 mmHg

      Dopamin <5 mcg/kg/min tijekom ≥ 1 sat

      ili

      Bilo koja doza dobutamina

      Dopamin 5,1-15 mcg/kg/min tijekom ≥ 1 sat

      ili

      Adrenalin ≤ 0,1 mcg/kg/min na ≥ 1 sat

      ili

      Noradrenalin ≤ 0,1 mcg/kg/min na ≥ 1 sat

      Dopamin > 15 mcg/kg/min tijekom ≥ 1 sat

      ili

      Adrenalin > 0,1 mcg/kg/min tijekom ≥ 1 sat

      ili

      Noradrenalin > 0,1 mcg/kg/min tijekom ≥ 1 sat

      Glasgow ljestvica za procjenu kome*

      15 bodova

      13-14 bodova

      10-12 bodova

      6-9 bodova

      <6 bodova

      Kreatinin

      <1,2 mg/dL (110 μmol/L)

      1,2-1,9 mg/dL (110-170 μmol/L)

      2,0-3,4 mg/dL (171-299 μmol/L)

      5,3.-9,4 mg/dL (300-400 μmol/L)

      > 5,0 mg/dL (440 μmol/L)

      Diureza

      —

      —

      —

      <500 mL/dan

      <200 mL/dan

      Potrebno je kontrolirati KKS, ABS, RTG prsnog koša, elektrolite, ureju i kreatinin, PCO2 i parametre jetrene funkcije. Serumska razina laktata, zasićenost O2 centralne venske krvi (ScvO2) ili oboje se može napraviti kako bi se pomoglo usmjeriti liječenje. Broj leukocita može biti snižen (< 4,000/μL) ili povišen (> 15,000/μL), a neutrofili mogu biti niskih 20%. Tijekom sepse broj leukocita se može povećati ili smanjiti, ovisno o težini sepse ili šoka, imunološkog statusa bolesnika i etiologije infekcije. Istodobna primjena kortikosteroida može povisiti broj leukocita i na taj način zamaskirati promjene leukocita u bolesti.

      Hiperventilacija uz respiratornu alkalozu (nizak PaCO2 i povišen arterijski pH) nastaje rano kao kompenzacijski mehanizam laktične acidemije. Serumski HCO3 je obično nizak, a laktati u serumu i krvi su povišeni. Kako šok napreduje pogoršava se metabolička acidoza i serumski pH se smanjuje. Rano hipoksemijsko zatajivanje disanja dovodi do smanjenog omjera PaO2:FIO2, a ponekad i hipoksije s PaO2< 70 mmHg. Na rendgenu pluća se mogu pojaviti difuzni infiltrati zbog akutnog respiratornog distres sindroma (eng. acute respiratory distress syndrome - ARDS). Ureja i kreatinin obično progresivno rastu uslijed renalne insuficijencije. Bilirubin i transaminaze mogu rasti, premda je zatajivanje jetre neuobičajeno u bolesnika s početno normalnom jetrenom funkcijom.

      Mnogo bolesnika u teškoj sepsi razvije relativnu insuficijenciju nadbubrežne žlijezde (npr. normalan ili blago povišen bazalni kortizol čija se vrijednost ne povisuje kao odgovor na dodatni stres ili egzogeni ACTH). Funkciju nadbubrežne žlijezde može se odrediti mjerenjem serumskog kortizola u 8 sati ujutro; koncentracija <5 mg/dL nije zadovoljavajuća. Alternativno, kortizol se može mjeriti prije i nakon injekcije 250 mcg sintetičkog ACTH; porast za <9 mcg/dL nije zadovoljavajuć. Međutim, u refraktornom septičnom šoku, nije potrebno ispitati kortizol prije početka kortikosteroidne terapije.

      Hemodinamsko praćenje pomoću plućnog arterijskog katetera može se koristiti kad je nejasan tip šoka ili kad je potrebno dati veliki volumen tekućine (npr. >4 do 5 L 0,9% fiziološke otopine). Ehokardiografija uz krevet bolesnika u JIL-a je praktična neinvazivna alternativna metoda hemodinamskog praćenja. U septičnom šoku, minutni volumen srca i periferni vaskularni otpor su sniženi, dok je u drugim oblicima šoka minutni volumen srca je tipično snižen, a periferni vaskularni otpor povišen. Niti centralni venski tlak (CVT), ni plućni kapilarni tlak (engl. pulmonary artery occlusion pressure - PAOP) neće biti abnormalni u septičnom šoku, za razliku od hipovolemičnog, opstruktivnog ili kardiogenog šoka.

      Prognoza

      Ukupna smrtnost bolesnika u septičnom šoku se smanjuje i sada iznosi 30-40% (raspon od 10-90% ovisno o osobinama bolesnika). Loš ishod obično nastupa ako se agresivno liječenje ne primjeni u ranoj fazi (npr. unutar 6 sati od postavljanja sumnje na sepsu). Kada nastupi teška laktacidoza uz dekompenziranu metaboličku acidozu i multiorgansko zatajivanje, vrlo je vjerojatno da će septični šok postati ireverzibilan i smrtonosan.

      Liječenje

      • Perfuzija se oporavlja s nadoknadom IV tekućine i ponekad vazopresorima

      • Nadoknada O2

      • Antibiotici širokog spektra

      • Kontrola izvora infekcije

      • Ponekad ostale suportivne mjere (npr. kortikosteroidi, inzulin)

      Bolesnike u septičnom šoku treba liječiti u JIL–a. Sljedeće treba kontrolirati svakih sat vremena:

      • CVP, PAOP ili ScvO2

      • Pulsnu oksimetriju

      • ABS

      • Glukozu u krvi, laktate i razine elektrolita

      • Bubrežnu funkciju

      Potrebno je pomoću urinarnog katetera mjeriti volumen izlučenog urina (diurezu), kao dobar pokazatelj bubrežne funkcije. Nastup oligurije (npr. <0,5 mL/kg/h) ili anurije ili porast kreatinina može biti znak razvoja zatajenja bubrega.

      Nedavno se pokazalo da je praćenje smjernica utemeljenih na dokazima i formalnih protokola za pravovremenu dijagnozu i liječenje smanjilo smrtnost i duljinu hospitalizacije.

      Uspostava perfuzije

      Intravenske (IV) tekućine su prva metoda koja se koristi za uspostavu perfuzije. Preferira se izotonična kristaloidna otopina (npr. 0,9% fiziološka otopina). Neki liječnici dodaju albumin u početni bolus tekućine u bolesnika s teškom sepsom ili septičnim šokom; albumin je skuplji od kristaloida, ali je općenito siguran dopuna kristaloida. Tekućine na bazi škroba (npr. hidroksietil škrob) su povezane s povećanom smrtnosti i ne treba ih koristiti. Započinje se s 1L brzo danih kristaloida. Većina pacijenata zahtijeva minimalno 30 mL/kg u prvih 4 do 6 sati. Međutim, cilj terapije nije dati određeni volumen tekućine nego postići reperfuziju tkiva bez uzrokovanja plućnog edema zbog preopterećenja tekućinom.

      Procjena uspješne reperfuzije uključuje ScvO2 i sniženje laktata (npr. postotak promjene koncentracije laktata). Ciljna ScvO2 je ≥ 70%. Ciljni klirens laktata je 10 do 20%. Opasnost od plućnog edema se može kontrolirati tako da se optimizira opterećenje tekućinom; tekućine treba davati dok CVP dostigne 8 mmHg (10 cm H2O) ili PAOP postigne 12 do 15 mmHg; međutim bolesnici na mehaničkoj ventilaciji mogu zahtijevati i više vrijednosti CVP. Volumen tekućine koji je potrebno nadoknaditi često višestruko nadilazi normalni volumen krvi i može doseći 10 L u 4-12 sati. PAOP ili ultrazvuk srca mogu pomoći u otkrivanju ograničenja funkcije lijeve klijetke ili predstojećeg plućnog edema zbog preopterećenja tekućinom.

      Ako bolesnik sa septičnim šokom ostaje hipotenzivan i nakon što se postigne ciljni CVT ili PAOP, može se primijeniti noradrenalin ili vazopresin (0,03 jedinice/min) u svrhu podizanja srednjeg arterijskog tlaka do najmanje 60 mmHg. Adrenalin se može dodati ako je potreban drugi lijek. Međutim, veće doze uzrokuju vazokonstrikciju koja može izazvati hipoperfuziju organa i acidozu.

      Nadoknada kisika

      Kisik se daje preko maske ili nosnog nastavka. Endotrahealna intubacija i mehanička ventilacija primjenjuju se u slučaju zatajivanja disanja (vidi Mehanička ventilacija u ARDS-u).

      Antibiotici

      Antibiotike treba primijeniti parenteralno, što je prije moguće, nakon što se uzmu uzorci krvi, tjelesnih tekućina i brisevi rana za bojenje po Gramu i kulture. Neophodna je vrlo brza empirijska terapija, započeta odmah nakon postavljanja sumnje na sepsu i može spasiti život. Izbor antibiotika zahtijeva informiranu pretpostavku na temelju sumnjivog izvora (npr. upala pluća, infekcije mokraćnog trakta), kliničkog okruženja, znanja ili sumnje na uzročnike i o uzorcima osjetljivosti specifičnih bolničkih jedinica ili institucija ili prema ranijim nalazima kultura.

      Tipično, početno se primjenjuje lijek širokog spektra za Gram pozitivne i Gram-negativne bakterije; imunokompromitirani bolesnici trebaju također dobiti i empirijski antifungik. Postoji mnogo mogućih polaznih režima; kad je to moguće, treba koristiti informacije o trendovima infektivnih organizama i njihove uzorke osjetljivosti na antibiotike (antibiograme) za odabir empirijskog liječenja. Općenito, uobičajeni antibiotici za empirijsku pokrivenost Gram-pozitivnih bakterija uključuju vankomicin i linezolid. Empirijska pokrivenost Gram-negativnih bakterija ima više opcija, a uključuje peniciline širokog spektra (npr. piperacilin/tazobaktam), 3. ili 4. generaciju cefalosporina, imipeneme i aminoglikozide. Početno široka pokrivenost se sužava na temelju podataka o kulturi i osjetljivosti.

      Savjeti i zamke

      • Poznavanje trendova infektivnih organizama i njihovoj antimikrobnoj osjetljivosti specifičnih za ustanovu i jedinicu važan je vodič za empirijski odabir antibiotika.

      Kontrola izvora infekcije

      Izvor infekcije treba staviti pod kontrolu što je prije moguće. Intravenske, mokraćne katetere i endotrahealne cijevi bi trebalo ukloniti ako je moguće ili zamijeniti. Apsces se mora drenirati, a nekrotično ili devitalizirano tkivo kirurški odstraniti (npr. gangrenozni žučnjak, nekrotizirajuće meko tkivo). Ako ekscizija nije moguća (npr. zbog komorbiditeta ili hemodinamske nestabilnosti), kirurška drenaža može pomoći. Ako se izvor ne stavi pod kontrolu, stanje pacijenta će se i dalje pogoršavati, unatoč antibiotskoj terapiji.

      Ostale suportivne mjere

      Normalizacija glukoze u krvi poboljšava ishod u kritično bolesnih pacijenata, čak i oni za koje dijabetes nije utvrđen, jer hiperglikemija umanjuje odgovor imunološkog sustava na infekciju. Kontinuirana IV infuzija inzulina (početna doza od 1-4 i.j./h) se titrira tako da se razina glukoze u krvi održava između 110-180 mg/dL (7,7-9,9 mmol/L). Takav pristup zahtjeva često određivanje glukoze u krvi (npr. svakih 1-4 h).

      Kortikosteroidna terapija može biti korisna u bolesnika koji su ostali hipotenzivni unatoč liječenju IV tekućinama, kontrolom izvora, antibioticima i vazopresorima. Nema potrebe za mjerenje razine kortizola prije početka terapije. Liječi se nadomjesnim, a ne farmakološkim dozama. Jedan režim se sastoji od hidrokortizon 50 mg IV q 6 sati (ili 100 mg q 8h). Nastavak liječenja temelji se na odgovoru bolesnika.

      Ispitivanja monoklonskih protutijela i aktiviranog protein C (drotrecogin alfa-više nije dostupan) nisu bila uspješna.

      Ključne poruke
      Politika privatnosti