Brzo progresivni glomerulonefritis je akutni nefritički sindrom praćen stvaranjem mikroskopskih glomerularnih polumjeseca s napredovanjem do zatajenja bubrega u roku od nekoliko tjedana do mjeseci. Dijagnoza se temelji na anamnezi, nalazu mokraće, serološkim pretragama i biopsiji bubrega. Liječi se kortikosteroidima, sa ili bez ciklofosfamida ili rituksimaba, a ponekad i plazmaferezom.
Vidi također Pregled nefritičkog sindroma
Brzo progresivni glomerulonefritis (BPGN), vrsta nefritičkog sindroma, patološka je dijagnoza obilježena opsežnim formiranjem glomerularnih polumjeseca (>50% glomerula u uzorku biopsije sadrži polumjesece) koji, ukoliko se ne liječi, napreduje do završnog stupnja bubrežne bolesti tijekom nekoliko tjedana do mjeseci. Relativno je rijedak, zahvaća 10–15% pacijenata s glomerulonefritisom, a najčešće se javlja kod osoba između 20 i 50 godina. Vrste i uzroci klasificiraju se prema nalazima imunofluorescentne mikroskopije i seroloških testova (npr. protutijela protiv glomerularne bazalne membrane [GBM], antineutrofilna citoplazmatska protutijela [ANCA]—vidi tablicu Klasifikacija brzo progresivnog glomerulonefritisa na temelju imunofluorescentne mikroskopije).
Klasifikacija brzo progresivnog glomerulonefritisa na temelju imunofluorescentne mikroskopije
|
Vrsta
|
Postotak slučajeva BPGN
|
Uzroci
|
|
* Kada su zahvaćena i pluća, anti-GBM glomerulonefritis zove se Goodpastureov sindrom.
|
|
GBM = glomerularna bazalna membrana; GN = glomerulonefritis; BPGN = brzo progresivni glomerulonefritis; IgA = imunoglobulin A.
|
|
Posredovan anti-GBM protutijelima
|
≤ 10%
|
Anti-GBM GN (bez plućnog krvarenja *)
Goodpastureov sindrom (s plućnim krvarenjem)
|
|
Posredovan imunim kompleksima
|
≤ 40%
|
Postinfektivni uzroci:
-
Antistreptokokna protutijela (npr. poststreptokokni GN)
-
Infektivni endokarditis
-
Nefritis povezan s infekcijom vaskularne protetske naprave
-
Infekcije virusnim hepatitisom B
-
Visceralni apsces ili sepsa
Poremećaji vezivnog tkiva:
-
Anti-DNA protutijela (npr. lupus nefritis)
-
IgA imuni kompleksi (npr, GN u vaskulitisu povezanom s imunoglobulinom A)
-
Mješoviti IgG-IgM krioglobulini (npr. krioglobulinemični GN)
Ostale glomerulopatije:
|
|
Pauci-imuni
|
≤ 50%
|
Granulomatoza s poliangitisom
Bolest ograničena na bubrege (npr. idiopatski GN s polumjesecima)
Mikroskopski poliangitis
|
|
Dvostruko-pozitivna protutijela
|
Rijetko
|
Isto kao za vrste posredovane anti-GBM protutijelima i pauci-imune vrste
|
Bolest protutijela na glomerularnu bazalnu membranu
Bolest protutijela na glomerularnu bazalnu membranu autoimuni je glomerulonefritis odgovoran za do 10% slučajeva BPGN. Može nastati kada respiratorni podražaji (npr. dim cigarete, virusna infekcija gornjih dišnih puteva) ili neki drugi čimbenik izlože kolagen alveolarnih kapilara, potičući stvaranje protutijela na kolagen. Ta protutijela križno reagiraju s bazalnom membranom glomerula (engl. glomerular basement membrane = GBM), vežu komplement i potiču stanični upalni odgovor u bubrezima te često i u plućima.
Pojam Goodpastureov sindrom odnosi se na kombinaciju glomerulonefritisa i alveolarnog krvarenja uz prisutnost anti-GBM protutijela. Glomerulonefritis bez alveolarnog krvarenja uz prisutnost anti-GBM protutijela naziva se anti-GBM glomerulonefritis. Imunofluorescentno bojenje tkiva dobivenog biopsijom bubrega pokazuje linearne IgG depozite.
BPGN posredovan imunim kompleksima
BPGN posredovan imunim kompleksima komplikacija je niza zaraznih bolesti i bolesti vezivnog tkiva, a javlja se i u sklopu drugih primarnih glomerulopatija.
Imunofluorescentno bojenje pokazuje nespecifične zrnate imunološke depozite. Ovo stanje čini do 40% slučajeva BPGN. Patogeneza je obično nepoznata.
Pauci-imuni BPGN
Pauci-imuni BPGN ističe se odsutnošću odlaganja imunih kompleksa ili komplementa na imunofluorescentnom bojenju. Odgovoran je za do 50% slučajeva BPGN. Gotovo svi bolesnici imaju povišene vrijednosti antineutrofilnih citoplazmatskih protutijela (ANCA), obično antiproteinaza 3-ANCA ili mijeloperoksidaza-ANCA, te sistemski vaskulitis.
Bolest dvostruko-pozitivnih protutijela
Bolest dvostruko-pozitivnih protutijela javlja se kod prisustva anti-GBM i ANCA protutijela. To je rijetkost.
Idiopatski BPGN
Idiopatski slučajevi su rijetki. Oni uključuju bolesnike s jednim od sljedećih elemenata:
-
Imunim kompleksima, bez jasnog uzroka poput infekcije, bolesti vezivnog tkiva ili glomerularnog poremećaja
-
Pauci-imune značajke bez prisutnosti ANCA protutijela
Simptomi i znakovi
Nastup je obično podmukao, te uključuje slabost, umor, groznicu, mučninu, povraćanje, gubitak teka, boloveu zglobovima i bolove u trbuhu. Klinička slika nekih bolesnika nalikuje postinfektivnom glomerulonefritisu, s naglim nastupom hematurije. Oko 50% bolesnika ima edeme, a u anamnezi navode bolest sličnu gripi unutar 4 tjedna prije nastupa bubrežnog zatajivanja s teškom oligurijom. Nefrotski sindrom prisutan je u 10–30% bolesnika. Hipertenzija je rijetka i obično blaga. Bolesnici s anti-GBM bolešću mogu imati krvarenje u plućima, koje se može manifestirati iskašljavanjem krvi ili se otkriti nalazom difuznih alveolarnih infiltrata na rentgenu grudnih organa. (pulmo-renalni sindrom ili sindrom difuznog alveoloarnog krvarenja).
Dijagnoza
-
Progresivno zatajenje bubrega tijekom nekoliko tjedana do mjeseci
-
Nefritički sediment urina
-
Serološko testiranje
-
Serumska razina komplementa
-
Biopsija bubrega
Na dijagnozu upućuje akutno bubrežno oštećenje u bolesnika s hematurijom i dismorfnom eritrociturijom ili eritrocitnim cilindrima. Ispitivanja uključuju razinu serumskog kreatinina, analizu urina, kompletnu krvnu sliku (KKS), serološko testiranje i biopsiju bubrega. Dijagnoza se najčešće postavlja na temelju seroloških testova ili biopsije bubrega.
Serumski kreatinin je u pravilu povišen.
U analizi urina uvijek je prisutna hematurija, a najčešće i eritrocitni cilindri. Čest je teleskopski sediment urina (sediment s više elemenata, uključujući leukocite, dismorfne eritrocite, te leukocitne, eritrocitne, granulirane, voštane i široko odljevne cilindre).
U KKS obično je prisutna anemija, a česta je i leukocitoza.
Serološka ispitivanja trebaju uključiti anti-GBM protutijela (bolest anti-GBM protutijela); antistreptolizin O protutijela, anti-DNA protutijela, ili krioglobuline (BPGN posredovan imunim kompleksima); te titar antineutrofilnih citoplazmatskih protutijela (ANCA) (pauci-imuni BPGN).
Određivanje komplementa može koristiti pri sumnji na BPGN posredovan imunim kompleksima jer je u tim slučajevima česta hipokomplementemija.
Ključna je rana biopsija bubrega. Zajedničko obilježje svih oblika BPGN je fokalno umnažanje epitelnih stanica glomerula, ponekad prožeto brojnim neutrofilima, koje stvara staničnu masu sličnu polumjesecu i ispunjava Bowmanov prostor u >50% glomerula. Glomerularno klupko obično izgleda hipocelularno i kolabira. Unutar klupka ili polumjeseca može doći do nekroze, što je ponekad najizraženiji patološki nalaz. U takvih bolesnika treba tražiti tkivna obilježja vaskulitisa.
Bolest protutijela na glomerularnu bazalnu membranu
Bolest protutijela na glomerularnu bazalnu membranu karakterizira glatko, linearno obojenje glomerularne bazalne membrane protutijelima na IgG. Lijevi glomerul pokazuje stvaranje polumjeseca (imunofluorescencija s anti-IgG, ×200).
Slika omogućena ljubaznošću dr. Agnes Fogo i Atlas of Renal Pathology, časopisa American Journal of Kidney Diseases' (vidi www.ajkd.org).
Brzo progresivni glomerulonefritis (pauci-imuni)
Pauci-imuna bolest obilježena je stvaranjem polumjeseca s fibrinoidnom nekrozom i negativnim imunofluorescentno bojenjem (Jones silver bojenje, ×400).
Slika omogućena ljubaznošću dr. Agnes Fogo i Atlas of Renal Pathology, časopisa American Journal of Kidney Diseases' (vidi www.ajkd.org).
Imunofluorescentna mikroskopija razlučuje tri oblika BPGN:
U bolesti anti–GBM protutijela najizraženije je linearno ili vrpčasto odlaganje IgG uzduž glomerularne bazalne membrane, često praćeno linearnim, ponekad i granularnim odlaganjem C3.
U BPGN posredovnom imunim kompleksima, imunofluorescencija otkriva difuzne, neravnomjerne mezangijske IgG i C3 depozite.
U pauci-imunom BPGN ne nalazi se imunološkog obojenja ni depozita. Međutim, u polumjesecima se nalazi fibrin, bez obzira na tip fluorescencije.
U BPGN s dvostrukim protutijelima, prisutno je linearno bojenje glomerularne bazalne membrane.
U idiopatskom BPGN neki od pacijenata imaju imune komplekse, dok kod ostalih nema imunološkog bojanja niti depozita.
Prognoza
Spontana remisija je rijetka, a 80-90% neliječenih pacijenata napreduje u završni stupanj bubrežne bolesti unutar 6 mjeseci. Rano liječenje poboljšava prognozu.
Povoljni prognostički čimbenici uključuju BPGN uzrokovan:
Anti-GBM bolesti ako se liječi rano, pogotovo ako liječenje započne prethodno nastanku oligurije i kada je razina serumskog kreatinina < 618,8 μmol (7 mg/dL).
Postinfektivnim glomerulonefritisom
Sistemskim eritemskim lupusom
Granulomatozom s poliangitisom
Mikroskopskim poliangitisom
Nepovoljni prognostički čimbenici obuhvaćaju sljedeće:
Životna dob > 60 godina
Oligurično zatajenje bubrega
Viša razina kreatinina u serumu
Cirkumferentni polumjeseci u > 75% glomerula
Bolesnici s pauci-imunim BPGN koji ne odgovaraju na terapiju
Oko 30% pacijenata s pauci-imunim BPGN-om ne reagira na liječenje; među njima, oko 40% zahtijeva dijalizu, a 33% umire unutar 4 godine. Nasuprot tome, među pacijentima koji odgovaraju na liječenje, manje od 20% zahtijeva dijalizu, a oko 3% umire.
Čini se da pacijenti s bolesti dvostruko-pozitivnih protutijela imaju nešto bolju bubrežnu prognozu od pacijenata samo s anti-GBM bolešću, ali lošiju od pacijenata s pauci-imunom bolešću.
U bolesnika kojima se bubrežna funkcija normalizira nakon BPGN-a nalaze se ostatne histološke promjene, poglavito u glomerulima, koje se očituju u prvom redu hipercelularnošću, s neznatnom sklerozom unutar glomerularnog klupka ili bez nje, te minimalnom fibrozom intersticija.
Ako se fatalni ishod uremije spriječi dijalizom, smrt je većinom posljedica infektivnih ili srčanožilnih uzroka.
Liječenje
Kortikosteroidi
Ciklofosfamid
Rituksimab
Plazmafereza
Terapijski se pristupi razlikuju prema tipu bolesti, premda ni jedan nije bio strogo ispitan. Liječenje treba otpočeti što prije, po mogućnosti dok je serumski kreatinin <440 μmol/L (<5 mg/dl) i prije nego biopsija pokaže stvaranje polumjeseca u svim glomerulima ili organiziranje polumjeseca uz fibrozu intersticija i atrofiju tubula. Čak se i pacijenti s zahvaćenim bubrezima i višim razinama kreatinina moraju agresivno liječiti ako ne zahtijevaju hitno nadomještanje bubrežne funkcije. Liječenje je sve manje djelotvorno kako ove promjene postaju izrazitije, pa u nekih bolesnika može biti i štetno (npr. starije osobe, bolesnici s infekcijama).
Terapijski se pristupi razlikuju prema tipu bolesti, premda ni jedan nije bio strogo ispitan.
Najčešće se primjenjuju kortikosteroidi s ciklofosfamidom ili rituksimabom. Kod BPGN uzrokovanog imunim komplekisma i pauci-imunog BPGN kortikosteroidi (metilprednizolon 1 g IV 1×/dan kroz 30 min tijekom 3–5 dana, potom prednizon 1 mg/kg PO 1×/dan) mogu sniziti kreatinin u serumu ili odgoditi dijalizu za >3 godine u 50% bolesnika.
Ciklofosfamid se obično daje u dozi od 1,5 do 2 mg/kg dnevno, a naročito može koristiti kod ANCA-pozitivnih bolesnika; mjesečni pulsni režimi mogu imati manje štetne učinke (npr. leukopenija, infekcije) od oralne terapije zbog smanjenja kumulativnog doze, ali njihova uloga nije definirana. Prednizon i ciklofosfamid obično se započinju primjenjivati istodobno s plazmaferezom kod bolesti protutijela na glomerularnu bazalnu membranu (anti-GBM) te se nastavljaju kako bi se smanjilo stvaranje novih protutijela. Bolesnici s idiopatskom bolesti obično se liječe kortikosteroidima i ciklofosfamidom, ali podaci o učinkovitosti su ograničeni.
Rituksimab 375 mg/m2 tjedno tijekom 4 tjedna kako je korišteno u ispitivanju RAVE (službeni naziv: Rituximab u ANCA-povezano Vaskulitis; [1]). Alternativni režim je početna doza od 1 g nakon koje slijedi druga doza od 1 g 2 tjedna kasnije. Rituksimab se nije koristio u liječenju anti-GBM bolesti.
Plazmafereza (dnevne izmjene od 3 do 4 litre tijekom 14 dana) preporučuje se kod bolesti anti-GBM protutijela. Plazmafereza se također može razmotriti kod BPGN posredovanog imunim kompleksima i pauci-imunim ANCA-povezanim BPGN s plućnim krvarenjem ili teškom disfunkcijom bubrega pri prezentaciji (serumski kreatinin > 442 do 618.8 μmol/L [5 do 7 mg/dL] ili ovisnost o dijalizi) Plazmafereza može biti učinkovita jer brzo uklanja slobodna antitijela, intaktne imune komplekse i medijatore upale (npr. fibrinogen, komplement). Nedavno randomizirano kontrolirano ispitivanje nije pokazalo bolje ishode kod onih koji su liječeni plazmaferezom. (2). Međutim, ovo ostaje kontroverzno pitanje.
Agresivna imunosupresivna terapija također može biti korisna u bolesnika s višim razinama kreatinina. Plazmafereza u kombinaciji s prednizonom i ciklofosfamidom pokazala je korist kod pacijenata s bubrežnom bolesti koji nisu zahtijevali hitno nadomještanje bubrežne funkcije, čak i ako su razine kreatinina bile povišene iznad 442 do 618,8 μmol/L (5 do 7 mg/dL [3]).
Transplantacija bubrega učinkovita je za sve vrste BPGN, ali se bolest može ponovno pojaviti na presatku; rizik se smanjuje s vremenom. Kod bolesti anti–GBM protutijela, titar anti–GBM mora biti negativan najmanje 12 mjeseci prije transplantacije. U bolesnika s pauci-imunim BPGN, bolest mora biti neaktivna najmanje 6 mjeseci prije transplantacije; ANCA titri ne moraju biti suprimirani.
Literatura
1. Jones RB, Cohen Tervaert JW, Hauser T: Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 363:211-220, 2010. doi: 10.1056/NEJMoa0909169
2. Walsh M, Merkel PA, Peh C-A, et al: Plasma exchange and glucocorticoids in severe ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 382(7):621-631, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1803537
3. Levy JB, Turner AN, Rees AJ, et al: Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern Med 134(11):1033-1042, 2001. doi: 10.7326/0003-4819-134-11-200106050-00009
Ključne točke
Razmotriti BPGN ako pacijenti imaju akutno bubrežno oštećenje s hematurijom i dismorfijom eritrocita ili eritrocitne cilindre, posebice sa subakutnim sustavnim ili nespecifičnim simptomima (npr. umor, vrućica, gubitak teka, bolovi u zglobovima, bol u trbuhu).
Učiniti serološke testove i što ranije biopsiju bubrega.
Započeti liječenje rano s kortikosteroidima, ciklofosfamidom, a u nekim slučajevima i plazmaferezom.
Razmotriti transplantaciju bubrega nakon postizanja kontrole aktivnosti bolesti.