Karcinoidni sindrom razvije se u pojedinih bolesnika s karcinoidnim tumorom, a karakteriziraju ga crvenilo kože, grčevi u trbuhu i proljev. Nakon više godina razvija se valvulopatija desnog srca. Sindrom je posljedica vazoaktivnih tvari, uključujući serotonin, bradikinin, histamin, prostaglandine i polipeptidne hormone, koje luči tumor, tipično metastatski intestinalni karcinoid. Kliničku dijagnozu potvrđuje povećano izlučivanje 5-hidroksiindoloctene kiseline u mokraći. Za utvrđivanje sijela tumora često je potreban radionuklidni scintigram ili laparotomija. Liječi se somatostatinskim analogom oktreotidom, ali kirurško uklanjanje tumora provodi se kad god je moguće; kemoterapija se daje kod malignih tumora.
(Vidjeti Pregled karcinoidnih tumora.)
Etiologija
Endokrinološki aktivni tumori difuznog perifernog endokrinog ili parakrinog sustava stvaraju brojne amine i polipeptide s posljedičnim odgovarajućim simptomima, uključujući i karcinoidni sindrom. Karcinoidni sindrom najčešće je posljedica endokrino aktivnih malignih tumora koji se razvijaju iz neuroendokrinih stanica, najčešće ileuma (vidjeti tumori tankog crijeva), i izlučuju serotonin. Uzrokuju ga i drugi karcinoidni tumori probavnog trakta, osobito apendiksa i rektuma, gušterače, bronha, a rjeđe i gonada. U rijetkim slučajevima mogu ga uzrokovati tumori visokog malignog potencijala, npr. sitnostanični karcinom pluća, karcinom otočića gušterače i medularni karcinom štitnjače.
Intestinalni karcinoidi obično ne uzrokuju karcinoidni sindrom dok se ne razviju presadnice u jetri jer se otpušteni medijatori enzimatskom aktivnošću inaktiviraju u portalnom krvotoku, npr. monoaminooksidaza u jetri razgrađuje serotonin. Jetrene presadnice otpuštaju medijatore izravno u sistemski krvotok putem jetrenih vena. Medijatori podrijetla plućnog i ovarijskog karcinoida zaobilaze portalni krvotok te uzrokuju simptome. Rijetki intestinalni karcinoidi s izoliranim širenjem unutar trbušne šupljine dreniraju se izravno u sistemsku cirkulaciju ili limfni sustav te na taj način zaobilaze portalni sustav.
Patofiziologija
Serotonin djeluje na glatku muskulaturu, što rezultira proljevom, abdominalnim kolikama i malapsorpcijom. Histamin i bradikinin, koji se proizvode u manjim količinama, svojim vazodilatacijskim učinkom uzrokuju crvenilo.
Uloga prostaglandina i različitih polipeptidnih hormona koje mogu izlučivati parakrine stanice zahtijeva daljnja istraživanja; povišene koncentracije humanog korionskog gonadotropina i polipeptida gušterače nerijetko su prisutne kod karcinoida.
Kod dijela oboljelih razvija se desnostrana endokardijalna fibroza, a posljedično stenoza pulmonalnog ušća i trikuspidalna regurgitacija. Oštećenja lijevog srca, opisana kod karcinoida bronha, rijetka su jer se serotonin razgrađuje prolaskom kroz pluća.
Simptomi i znakovi
Najčešći, a nerijetko i jedan od prvih, znakova karcinoidnog sindroma je:
Pojavu crvenila najčešće precipitiraju brojni čimbenici, kao što su emocionalni stres, unos hrane, toplih napitaka ili alkohola.
Dolazi do upadnih promjena boje kože, od bljedila i eritema do ljubičastih tonova.
Grčevi u trbuhu s rekurentnim proljevom javljaju se često i pacijentu mogu biti vodeća tegoba. Sindrom malapsorpcije može se pojaviti.
Karcinoidni sindrom (crvenilo lica)
Ova fotografija prikazuje crvenilo uzrokovano karcinoidnim sindromom.
SCIENCE PHOTO LIBRARY
Bolesnici s valvularnim lezijama mogu imati srčani šum. Nekoliko bolesnika ima piskanje zbog bronhospazma, a neki imaju smanjen libido i erektilnu disfunkciju. Pelagra se razvija rijetko.
Dijagnoza
Na karcinoide koji izlučuju serotonin posumnja se na temelju simptoma i znakova. Dijagnoza se potvrđuje dokazivanjem povećanog izlučivanja metabolita serotonina, 5-HIAA, u mokraći. Da bi se izbjegli lažno pozitivni rezultati, test je uputno izvoditi samo ako je pacijent najmanje tri dana apstinirao od hrane bogate serotoninom. I neki lijekovi, poput gvaifenezina, metokarbamola i fenotijazina, interferiraju s ovom pretragom pa ih treba privremeno izostaviti. Trećeg se dana skuplja 24-satni urin za analizu. Normalno izlučivanje 5-HIAA je < 10 mg/dan (< 52 μmol/dan); u bolesnika s karcinoidnim sindromom izlučivanje je obično > 50 mg/dan (> 260 μmol/dan).
Dosta su se rabili i provokacijski testovi s kalcijevim glukonatom, katekolaminima, pentagastrinom ili etanolom kojima se izaziva crvenilo. Korisni su pri dvojbenoj dijagnozi, ali se i tada trebaju izvoditi oprezno.
Lokalizacija tumora
Lokalizacija tumora uključuje angiografiju, CT ili MR, iste tehnike koje se koriste za lokalizaciju nefunkcionalnih karcinoida. Lokalizacija može zahtijevati opsežnu evaluaciju, ponekad uključujući laparotomiju. Metastaze se mogu dokazati scintigrafski pomoću 111In-pentetreotida, radiomarkiranog liganda somatostatinskih receptora, ili pomoću 123I-metajodobenzilguanidina.
Isključenje drugih uzroka crvenila
Treba dakako isključiti druga stanja praćena crvenilom. U bolesnika u kojih nisu povišene koncentracije 5-HIAA treba uzeti u obzir sistemsko aktiviranje mastocita, npr. sistemsku mastocitozu s povišenom koncentracijom histaminskih metabolita u urinu i serumskom aktivnosti triptaze, te idiopatsku anafilaksiju.
Dodatni uzroci crvenila uključuju menopauzu, unos etanola, lijekove poput niacina i određene tumore, npr. VIPome, karcinom bubrežnih stanica i medularni karcinom štitnjače.
Prognoza
Prognoza ovisi o primarnom sijelu, stupnju proliferacije te stadiju proširenosti. Iako imaju sklonost metastaziranju, ovi tumori rastu sporo te je očekivano preživljenje 10 do 15 godina.
Liječenje
Resekcija primarnog karcinoida pluća često je kurativna.
Iako kirurški pristup u bolesnika s metastazama jetre najvjerojatnije nije kurativan, može olakšati simptome, a u nekim slučajevima i povećati preživljenje. Osim toga, za liječenje metastaza jetre postoje i lokoregionalni terapijski postupci kao što su transarterijska kemoembolizacija (TACE), embolizacija, radioembolizacija itrijem-90 mikrokuglicama te radiofrekvencijska ablacija. Drugi obećavajući postupci liječenja metastatske ili rekurentne bolesti uključuju everolimus, inhibitor ciljne molekule rapamicina u sisavaca (mTOR), i novorazvijene radionuklide peptidnih receptora.
Radioterapija najčešće nije uspješna, dijelom zbog otpornosti zdravog tkiva jetre na zračenje.
Nije utvrđen djelotvoran kemoterapijski protokol. Kombinirano liječenje koje uključuje streptozotocin, 5-fluorouracil i ciklofosfamid obično se koristi samo za simptomatske pacijente s metastatskom bolešću stupnja 2 (srednji stupanj) koji ne reagiraju na druge terapije ili imaju visoke stope proliferacije tumora. Međutim, trajanje odgovora je kratko.
Ublažavanje simptoma
Neke simptome, uključujući valove crvenila, suzbija oktreotid, koji inhibira oslobađanje brojnih hormona, bez sniženja koncentracije 5-HIAA u urinu ili gastrina. Oktreotid je dugodjelujući analog somatostatina čija je učinkovitost potvrđena u mnogobrojnim istraživanjima. Oktreotid je lijek izbora za suzbijanje proljeva i crvenila.
Oktreotid se započinje s oko 50 mcg supkutano dva puta dnevno, uz povećavanje, ako je potrebno, do ukupne dnevne doze od 750 mcg. Nakon stabilizacije tijekom najmanje 2 tjedna na formulaciji kratkog djelovanja, pacijenti se mogu prebaciti na depo formulaciju oktreotida od 20 mg intramuskularno svaka 4 tjedna, uz povećavanje, ako je potrebno, do najviše 30 mg. Lanreotid je depo formulacija koja se daje u dozi od 120 mg supkutano svaka 4 tjedna.
Napadaji crvenila također se mogu ublažiti fenotijazinima, npr. proklorperazinom 5 do 10 mg ili klorpromazinom 25 do 50 mg per os svakih 6 sati. Također se mogu koristiti i blokatori histaminskih receptora tipa 2 (H2 blokatori). Fentolamin (alfa-blokator) u dozi od 5 do 15 mg intravenski učinkovito sprečava eksperimentalno izazvane napadaje crvenila. Kortikosteroidi, npr. prednizon 5 mg per os svakih 6 sati, također mogu biti učinkoviti kod izraženih navala crvenila izazvanih bronhalnim karcinoidima.
Proljev se može kontrolirati pomoću:
-
Kodeina 15 mg oralno svakih 4 do 6 sati
-
Tinkture opijuma 0,6 mL oralno svakih 6 sati
-
Loperamida 4 mg oralno kao udarna doza i 2 mg nakon svake tekuće stolice, do najviše 16 mg/dan
-
Difenoksilata 5 mg oralno 4 puta dnevno
-
Perifernih antagonista serotonina, npr. ciproheptadina 4 do 8 mg oralno svakih 6 sati
-
Telotristata, inhibitora triptofan-hidroksilaze, 250 mg oralno 3 puta dnevno
Za prevenciju pelagre potrebno je uzimati niacin uz prehranu bogatu bjelančevinama kako bi se spriječilo stvaranje serotonina iz triptofana u tumoru. Inhibitori enzima, npr. metildopa, sprečavaju konverziju 5-hidroksitriptofana u serotonin. Terapijska doza je 250 do 500 mg per os svakih 6 sati.
Ključne poruke
-
Samo neki karcinoidi luče metabolite koji uzrokuju karcinoidni sindrom.
-
Njihov glavni predstavnik je serotonin, koji uzrokuje grčeve u trbuhu i proljev, ali i histamin, koji uzrokuje crvenilo.
-
Točna dijagnoza postavlja se i pomoću nalaza razgradnog proizvoda serotonina, 5-HIAA.
-
Oktreotid može pomoći u kontroli simptoma.
-
Kirurška resekcija liječenje je izbora u odsutnosti metastaza.
-
Resekcija tumorske mase može pomoći u kontroli simptoma i eventualno produljiti preživljenje u bolesnika s jetrenim metastazama.
Više informacija
Mogu biti korisni sljedeći alati za procjenu. Imajte na umu da The Manual nije odgovoran za sadržaj ovog izvora.