Fenilketonurija je prirođeni poremećaj metabolizma praćen povišenom koncentracijom fenilalanina u serumu, a obilježen umnim zaostajanjem i poremećajima ponašanja. Primarni uzrok je nedostatna aktivnost fenilalanin hidroksilaze. Na dijagnozu upućuje povišena koncentracija fenilalanina i normalna ili niska koncentracija tirozina. Liječenje se sastoji od doživotne prehrane bez fenilalanina. Uz liječenje je prognoza izvrsna.

Fenilketonurija (PKU) je vrlo česta u stanovništva bijele rase, a relativno manje česta u Aškenazi Židova, Kineza i crnaca. Nasljeđivanje je autosomno recesivno; incidencija u bijeloj populaciji je oko 1/10.000 rođenih.

Za više informacija o drugim povezanim poremećajima aminokiselina, vidi Tablicu Poremećaji metabolizma fenilalanina i tirozina. Također vidjeti Postupak s bolesnikom u kojeg se sumnja na nasljednu metaboličku bolest.

Višak fenilalanina iz hrane (odnosno onaj udio koji se ne iskoristi za sintezu bjelančevina) se normalno pretvara u tirozin pomoću fenilalanin hidroksilaze; tetrahidrobiopterin (BH4) je nužan kofaktor ove reakcije. Kada jedna od nekoliko mutacija gena dovede do nedostatne aktivnosti ili odsutnosti fenilalanin hidroksilaze, nakuplja se fenilalanin iz hrane pri čemu dolazi do oštećenja mozga, moguće uslijed poremećene mijelinizacije.

Dio suviška fenilalanina se metabolizira u fenilketone koji se izlučuju mokraćom, iz čega i proizlazi naziv fenilketonurija. Manjkavost enzima, a stoga i izraženost hiperfenilalaninemije se razlikuje među bolesnicima ovisno o specifičnoj mutaciji.

Premda gotovo svi slučajevi (98 do 99%) PKU nastaju zbog nedostatka fenilalanin hidroksilaze, fenilalanin se može nakupljati i ako se ne stvara BH4, uslijed nedostatka dihidrobiopterin sintetaze, ili ako se ne obnavlja, uslijed nedostataka dihidrobiopterin reduktaze. Osim toga, budući da je BH4 kofaktor i tirozin hidroksilaze, koja je uključena u sintezu dopamina i serotonina, nedostatak BH4 mijenja sintezu neurotransmitera, uzrokujući neurološke simptome neovisno o nakupljanju fenilalanina.

Većina djece s fenilketonurijom je pri rođenju bez simptoma, no tijekom nekoliko mjeseci, kako se fenilalanin nakuplja, razvijaju simptome. Glavno obilježje neliječene PKU je teško umno zaostajanje. Djeca također pokazuju izrazitu hiperaktivnost, poremećaj držanja tijela i psihoze, a često imaju neugodan miris tijela, na miševe, uzrokovan fenilacetičnom kiselinom (razgradnim produktom fenilalanina) u mokraći i znoju. Bolesnici obično imaju svjetliju kožu, kosu i boju očiju u odnosu na zdrave članove obitelji, a u nekih se može pojaviti osip sličan dojenačkom ekcemu.

• rutinski novorođenački probir

• koncentracije fenilalanina

(Vidi također Preporuke za dijagnosticiranje i liječenje manjka fenilalanin hidroksilaze Američkog udruženja za medicinsku genetiku i genomiku guidelines)

U SAD-u i u mnogim razvijenim zemljama, u sve novorođenčadi se provodi probir na fenilketonuriju u dobi od 24 do 48 sati nakon rođenja s jednim od nekoliko testova iz krvi; abnormalni rezultati se potvrđuju direktno mjerenjem koncentracije fenilalanina. Kod klasične PKU bolesnici često imaju koncentracije fenilalanina >20 mg/dl (1,2 mM/L). Oni koji imaju djelomični manjak enzima obično imaju koncentracije < od 8 do 10 mg/dL, dok su na normalnoj prehrani (koncentracije > 6 mg/dL zahtijevaju liječenje); za razlikovanje od klasične PKU treba učiniti gensku analizu kojom se otkriju blage mutacije ili mjerenje aktivnosti enzima fenilalanin hidroksilaze u tkivu jetre, kojim se izmjere aktivnosti između 5% i 15% od normalne.

Nedostatak BH4 se razlikuje od drugih oblika PKU povišenim koncentracijama biopterina ili neopterina u urinu, krvi, likvoru, ili u svemu navedenom; može se učiniti i gensko testiranje. Rano prepoznavanje je važno, stoga profil biopterina u urinu treba odrediti rutinski pri postavljanju dijagnoze fenilketonurije, jer standardno liječenje ne sprječava neurološke posljedice

U djece iz obitelji s opterećenom obiteljskom anamnezom dijagnoza se može postaviti prenatalno, pomoću neposrednih ispitivanja mutacija nakon biopsije korionskih resica ili amniocenteze.

Odgovarajuće liječenje započeto u prvim danima života sprječava sve znakove bolesti. Liječenje započeto nakon 2. do 3 god. može biti učinkovito samo u smanjenju izrazite hiperaktivnosti i nekontrolirane epilepsije. Djeca majki sa slabo kontroliranom PKU (odnosno onih s visokim koncentracijama fenilalanina) tijekom trudnoće imaju veliki rizik od razvoja mikrocefalije i razvojnih poteškoća.

• Ograničenje unosa fenilalanina

Liječenje se sastoji od doživotne prehrane s ograničenim unosom fenilalanina. Svi prirodni proteini sadrže oko 4% fenilalanina. Stoga namirnice uključuju

• Prirodne namirnice s niskim sadržajem proteina (npr. voće, povrće, određene žitarice)

• Proteinske hidrolizate bez fenilalanina

• Mješavinu esencijalnih aminokiselinska bez fenilalanina

Primjeri komercijalno dostupnih proizvoda bez fenilalanina uključuju XPhe proizvode (PKU Anamix^® za dojenčad, XP Maxamaid^® za djecu 1-8 god, XP Maxamum^® za djecu > 8 god); Phenex^®-1 I Phenex^®-2; Fenil-Free^® 1 i Fenil-Free^® 2; PKU 1, PKU 2 i PKU 3; PhenylAde^® (razne vrste); PKU Lophlex LQ^®; i Phlexy-10^® (više formulacija). Određene količine fenilalanina su potrebne za rast i metabolizam; stoga treba osigurati ograničen unos iz prirodnih proteina iz mlijeka ili niskoproteinske hrane.

Česte kontrole koncentracija fenilalanina u plazmi su nužne; preporučene ciljne koncentracije su između 2 mg/dl i 4 mg/dl (120 do 240 μmol/L) za djecu <12 god. a između 2 mg/dl i 10 mg/dl (120 do 600 μmol/L) za djecu >12 god. U žena generativne dobi, prije trudnoće, treba učiniti plan prehrane i postupaka, kako bi se osigurao povoljan ishod za dijete. Dodavanje tirozina u prehranu se često koristi jer je u bolesnika s PKU esencijalna aminokiselina. Osim toga, u svih bolesnika s nedostatkom fenilalanin-hidroksilaze potrebno je učiniti test sa sapropterinom kako bi se utvrdila korist od navedene terapije.

Za one s nedostatkom BH4, liječenje uključuje tetrahidrobiopterin 1 do 5 mg/kg PO TID; levodopu, karbidopu i 5-OH triptofan; a u nedostatku dihidropterin reduktaze i foliničnu kiselinu 10 do 20 mg PO jednom na dan. Međutim, pristup i ciljevi liječenja su jednaki kao i kod bolesnika s PKU.

• PKU je uzrokovana genskim mutacijama koje dovode do manjka ili odsutnosti fenilalanin hidroksilaze uslijed čega se fenilalanin unesen hranom nakuplja u organizmu; mozak je glavni organ koji pri tome stradava, vjerojatno zbog ometanja procesa mijelinizacije.

• PKU uzrokuje klinički sindrom obilježen intelektualnim teškoćama s kognitivnim i bihevioralnim problemima; ako se ne liječi, uzrokuje teški intelektualni invaliditet.

• U SAD-u i mnogim razvijenim zemljama, sva novorođenčad se testira na fenilketonuriju u dobi od 24 do 48 sati nakon rođenja s jednim od nekoliko testova krvi; abnormalni rezultati se potvrđuju direktnim mjerenjem fenilalanina.

• Liječenje se zasniva na cjeloživotnoj dijeti; odgovarajuće liječenje započeto u prvim danima života sprječava sve znakove bolesti.

• Iako je prognoza uz liječenje odlična, potrebno je često praćenje koncentracija fenilalanina u plazmi; preporučene ciljne vrijednosti su između 2 mg/dL i 4 mg/dL (120 do 240 umol/L) za djecu <12 god i između 2 mg/dL i 10 mg/dL (120 do 600 umol/L) za djecu >12 god.

• Preporuke za postavljanje dijagnoze i praćenje bolesnika s manjkom fenilalanin hidroksilaze Američkog udruženja za medicinsku genetiku i genomiku guidelines