Fenilketonurija je jedan od poremećaja metabolizma aminokiselina u kojem se zbog povišenog fenilalanina u serumu razvija intelektualno propadanje s umnim zaostajanjem i poremećajima ponašanja. Primarni uzrok je nedostatna aktivnost fenilalanin hidroksilaze. Na dijagnozu upućuje povišena koncentracija fenilalanina i normalna ili niska koncentracija tirozina. Liječenje je doživotna prehrana s ograničenim unosom fenilalanina. Uz liječenje je prognoza izvrsna.
Fenilketonurija (PKU) je prisutna u svim etničkim skupinama, a relativno je rjeđa u Aškenazi Židova i crnoj populaciji. Nasljeđivanje je autosomno recesivno; incidencija u bijeloj populaciji je oko 1/10.000 rođenih.
Za više informacija o drugim povezanim poremećajima aminokiselina, vidi tablicu Poremećaji metabolizma fenilalanina i tirozina. Također vidjeti Postupak s bolesnikom u kojeg se sumnja na nasljednu metaboličku bolest.
Patofiziologija
Patofiziologija fenilketonurije
Višak fenilalanina iz hrane (odnosno onaj udio koji se ne iskoristi za sintezu bjelančevina) normalno se pretvara u tirozin pomoću fenilalanin hidroksilaze; tetrahidrobiopterin (BH4) je nužan kofaktor ove reakcije. Kada jedna od nekoliko mutacija gena dovede do nedostatne aktivnosti ili odsutnosti fenilalanin hidroksilaze, nakuplja se fenilalanin iz hrane pri čemu dolazi do oštećenja mozga, moguće uslijed poremećene mijelinizacije.
Dio suviška fenilalanina se metabolizira u fenilketone koji se izlučuju mokraćom, iz čega i proizlazi naziv fenilketonurija. Manjkavost enzima, a stoga i težina hiperfenilalaninemije razlikuje se među bolesnicima ovisno o specifičnoj mutaciji.
Oblici
Premda gotovo svi slučajevi (98 do 99%) PKU nastaju zbog nedostatka fenilalanin hidroksilaze, fenilalanin se može nakupljati i ako se ne stvara BH4, uslijed nedostatka dihidrobiopterin sintetaze, ili ako se ne obnavlja, uslijed nedostataka dihidrobiopterin reduktaze. Osim toga, budući da je BH4 kofaktor i tirozin hidroksilaze, koja je uključena u sintezu dopamina i serotonina, nedostatak BH4 utječe na sintezu neurotransmitera, uzrokujući neurološke simptome neovisno o nakupljanju fenilalanina.
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi fenilketonurije
Većina djece s fenilketonurijom pri rođenju je bez simptoma, no tijekom prvih mjeseci, postupno razvijaju simptome, kako se fenilalanin nakuplja. Glavno obilježje neliječene PKU je teško umno zaostajanje. Djeca također pokazuju izrazitu hiperaktivnost, poremećaj hoda i psihoze, a često imaju neugodan miris tijela, na miševe, uzrokovan fenilacetičnom kiselinom (razgradnim produktom fenilalanina) u mokraći i znoju. Bolesnici obično imaju svjetliju kožu, kosu i boju očiju u odnosu na zdrave članove obitelji, a neki mogu razviti osip sličan dojenačkom ekcemu.
Dijagnoza
Dijagnosticiranje fenilketonurije
(See also the American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee's 2013 diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency.)
U SAD-u i mnogim razvijenim zemljama, sva novorođenčad se testira na fenilketonuriju 24 do 48 sati nakon rođenja jednim od nekoliko testova iz krvi; pozitivan nalaz se mora potvrditi direktnim mjerenjem koncentracija fenilalanina. Kod klasične PKU bolesnici često imaju koncentracije fenilalanina >20 mg/dl (1,2 mM/L). Oni koji imaju djelomični manjak enzima obično imaju koncentracije < od 8 do 10 mg/dL, dok su na normalnoj prehrani (koncentracije > 6 mg/dL zahtijevaju liječenje); za razlikovanje od klasične PKU treba učiniti gensku analizu kojom se otkriju blage mutacije ili, danas rijetko, mjerenje aktivnosti enzima fenilalanin hidroksilaze u tkivu jetre, kojim se izmjere aktivnosti između 5% i 15% od normalne.
Nedostatak BH4 razlikuje se od drugih oblika PKU povišenim koncentracijama biopterina ili neopterina u urinu, krvi, cerebrospinalnom likvoru, ili u svemu navedenom; može se učiniti i gensko testiranje. Rano prepoznavanje je važno, stoga profil biopterina u urinu treba odrediti rutinski pri postavljanju dijagnoze fenilketonurije, jer standardno liječenje ne sprječava neurološke posljedice.
U djece iz obitelji s opterećenom obiteljskom anamnezom dijagnoza se može postaviti prenatalno, ispitivanjem ciljanih genskih mutacija nakon biopsije korionskih resica ili amniocenteze.
Prognoza
Prognoza PKU
Odgovarajuće liječenje započeto u prvim danima života sprječava sve znakove bolesti. Međutim, blagi kognitivni nedostaci i problemi s mentalnim zdravljem mogu se pojaviti čak i uz dobru kontrolu prehrane. Liječenje započeto nakon 2. do 3 god. može biti učinkovito samo u smanjenju izrazite hiperaktivnosti i nekontrolirane epilepsije.
Djeca majki sa slabo kontroliranom PKU (odnosno onih s visokim koncentracijama fenilalanina) tijekom trudnoće imaju veliki rizik od razvoja mikrocefalije i razvojnih poteškoća.
Liječenje
Liječenje PKU
Liječenje se sastoji od doživotne prehrane s ograničenim unosom fenilalanina. Svi prirodni proteini sadrže oko 4% fenilalanina. Stoga prehrana pacijenata uključuje
Prirodne namirnice s niskim sadržajem proteina (npr. voće, povrće, određene žitarice)
Proteinske hidrolizate bez fenilalanina
Mješavinu esencijalnih aminokiselinska bez fenilalanina
Primjeri komercijalno dostupnih proizvoda bez fenilalanina uključuju PKU Anamix® (za dojenčad), XPhe Maxamaid® (za djecu 1-8 godine), XP Maxamum® (za djecu > 8 god); Phenex®-1 i Phenex®-2; Fenil-Free® 1 i Fenil-Free® 2; PhenylAde® (razne vrste); PKU Lophlex® LQ; Phlexy-10® (više formulacija). Određene količine fenilalanina potrebne su za rast i metabolizam; stoga treba osigurati ograničen unos iz prirodnih proteina iz mlijeka ili niskoproteinske hrane.
Česte kontrole koncentracija fenilalanina u plazmi su nužne; preporučene ciljne koncentracije su između 2 mg/dL i 6 mg/dL (120 do 360 micromol/L) za svu djecu. U žena generativne dobi, prije trudnoće, treba učiniti plan prehrane i postupaka, kako bi se osigurao povoljan ishod za dijete. Sve češće se nadomješta tirozin jer je on u bolesnika s PKU esencijalna aminokiselina. Također, u svih bolesnika s nedostatkom fenilalanin hidroksilaze potrebno je učiniti test sa sapropterinom kako bi se utvrdila korist od navedene terapije.
Za one s nedostatkom BH4, liječenje uključuje tetrahidrobiopterin 1 do 5 mg/kg peroralno tri puta na dan; levodopu, karbidopu i 5-OH triptofan; a u nedostatku dihidropterin reduktaze i foliničnu kiselinu 10 do 20 mg peroralno jednom na dan. Međutim, pristup i ciljevi liječenja su jednaki kao i u bolesnika s PKU.
Ključne točke
PKU je uzrokovana genskim mutacijama koje dovode do manjka ili odsutnosti fenilalanin hidroksilaze uslijed čega se fenilalanin unesen hranom nakuplja u organizmu; mozak je glavni organ koji pri tome stradava, vjerojatno zbog ometanja procesa mijelinizacije.
PKU uzrokuje klinički sindrom obilježen intelektualnim teškoćama s kognitivnim propadanjem i problemima ponašanja; ako se ne liječi, uzrokuje teški intelektualni invaliditet.
U SAD-u i mnogim razvijenim zemljama, sva novorođenčad se testira na fenilketonuriju u dobi od 24 do 48 sati nakon rođenja s jednim od nekoliko testova krvi; abnormalni rezultati se potvrđuju direktnim mjerenjem fenilalanina.
Liječenje se zasniva na cjeloživotnoj dijeti s ograničenim unosom fenilalanina; odgovarajuće liječenje započeto u prvim danima života sprječava sve znakove bolesti.
Iako je prognoza uz liječenje odlična, potrebno je često praćenje koncentracija fenilalanina u plazmi; preporučene ciljne vrijednosti su između 2 mg/dL i 6 mg/dL (120 do 360 micromol/L) za svu djecu.
Više informacija
Sljedeći izvori na engleskom jeziku mogu biti korisni. Imajte na umu da PRIRUČNIK nije odgovoran za sadržaj ovih izvora.
American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee: Diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency (2013)
Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database: Potpuni podaci o genima, molekulama i kromosomskim lokusima