Imuna trombocitopenija (ITP) sklonost je krvarenju obično bez anemije ili leukopenije. U odraslih je tipično kronična, a u djece obično akutna i samoograničavajuća. Veličina slezena je normalna. Dijagnoza je obično klinička, temelji se na isključivanju drugih uzroka trombocitopenije (npr. HIV infekcija, infekcija hepatitisom C). Liječenje uključuje kortikosteroide, splenektomiju, imunosupresive te agoniste trombopoetinskog receptora ili inhibitor splenične tirozin kinaze fostamatinib. Kod po život opasnih krvarenja, daju se transfuzije trombocita, IV kortikosteroidi, IV anti-D imunoglobulini ili IV imunoglobulin, pojedinačno ili u kombinaciji.
(Vidi također Pregled poremećaja trombocita.)
Imuna trombocitopenija obično je posljedica stvaranja protutijela na strukturni antigen trombocita. Ova antitrombocitna protutijela dovode do povećanog uništavanja trombocita, obično u slezeni, i inhibicije proizvodnje trombocita i otpuštanja iz megakariocita. U djetinjstvu stvaranje autoprotutijela može biti potaknuto virusnim antigenima. Okidač u odraslih je nepoznt, iako u nekim zemljama (npr., Japan, Italija) ITP je povezan s Helicobacter pylori infekcijom i liječenje infekcije je bilo povezano s remisijom ITP-a (1). Infekcija COVID-19 rijetko uzrokuje ITP, ali cijepljenje protiv COVID-19 može pogoršati trombocitopeniju kod 2 do 12% bolesnika s ITP-om. ITP se obično pogorša tijekom trudnoće i povećava rizik trudničkog morbiditeta.
Literatura
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi ITP-a
Iako su često asimptomatske i identificirane samo niskim brojem trombocita na rutinskoj analizi, kada su prisutni, simptomi i znakovi imunološke trombocitopenije su
Velika gastointestinalna krvarenja i hematurija su rjeđi. Slezena je normalne veličine osim ako je povećana zbog istovremene virusne infekcije ili autoimune hemolitične anemije (Evans sndrom). Kao i kod drugih bolesti s povećanim razaranjem trombocita, ITP je također povezana s povećanim rizikom od tromboze.
Manifestacije imune trombocitopenijePetehije (tvrdo nepce)
Petehije su karakterizirane malim crvenim točkama kao što se vidi na nepcu ovog pacijenta.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Petehije u imunoj trombocitopeniji (ITP)
Uz dozvolu izdavača From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Ekhimoze
Ekhimoze su velike ljubičaste modrice kao što se vidi na nozi ovog pacijenta.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Ekhimoze u imunoj trombocitopeniji
Uz dozvolu izdavača From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Dijagnoza
Dijagnoza ITP-a
-
Kompletna krvna slika s trombocitima, razmaz periferne krvi
-
Rijetko punkcija koštane srži
-
Isključenje drugih trombocitopeničnih poremećaja
Na imunu trombocitopeniju se sumnja kod bolesnika s izoliranom trombocitopenijom (tj. inače uredne KKS-e i razmaza periferne krvi). Zbog toga što su manifestacije imune trombocitopenije (ITP) nespecifične, drugi reverzibilni uzroci izolirane trombocitopenije (npr. lijekovi, alkohol, limfoproliferativni poremećaji, druge autoimune bolesti, virusne infekcije) moraju biti isključeni kliničkom procjenom i odgovarajućim pretragama. Tipično, potrebno je učiniti koagulacijske studije, funkcionalne jetrene testove i testove na infekciju hepatitisom C i HIV-om. Razmaz periferne krvi mora se pregledati kako bi se procijenila veličina i zrnatost trombocita te kako bi se isključili drugi glavni uzroci trombocitopenije kao što su trombotička trombocitopenična purpura (TTP), nasljedna trombocitopenija i leukemija. Testiranje na antitrombocitna protutijela može nekad pomoći u dijagnozi (1). Frakcija nezrelih trombocita može biti povišena kod ITP-a kada je broj trombocita < 50 000/mcL (< 50 × 109/L).
Pregled koštane srži nije potreban za postavljanje dijagnoze, ali ga je potrebno učiniti ako krvna slika ili krvni razmaz otkriva abnormalnosti osim trombocitopenije, ako klinička obilježja nisu tipična ili ako pacijenti ne reagiraju na standardnu terapiju (npr. kortikosteroidi). U pacijenata s ITP-om, punkcija koštane srži otkriva normalan ili nešto uvećan broj megakariocita uz ostali uredan nalaz.
Literatura
-
1. Al-Samkari H, Rosovsky RP, Karp Leaf RS: A modern reassessment of glycoprotein-specific direct platelet autoantibody testing in immune thrombocytopenia. Blood Adv 4(1):9–18, 2020. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000868
Prognoza
Prognoza za ITP
] Djeca se obično oporave spontano, čak i od teške trombocitopenije nakon nekoliko tjedana do mjeseci.
U odrasli, spontana remisija se javlja u manje od 10%. Sa završetkom početnog liječenja, otprilike jedna trećina pacijenata prolazi kroz remisiju. Do 75% pacijenata se se poboljša u 5 godina (1). Međutim, mnogi pacijenti imaju blagu i stabilnu bolest (npr. broj trombocita > 30,000/mcL [> 30 × 109/L]) s minimalnim krvarenjem ili bez krvarenja; oni se često otkriju prilikom rutinskog automatiziranog brojanja trombocita u kompletnoj krvnoj slici.
Literatura
-
1. Sailer T, Lechner K, Panzer S, et al: The course of severe autoimmune thrombocytopenia in patients not undergoing splenectomy. Haematologica 91:1041-1045, 2006.
Liječenje
Liječenje ITP-a
-
Oralni kortikosteroidi
-
IV imunoglobulini (IVIG)
-
IV anti-D imunoglobulin
-
Ponekad je potrebna splenektomija
-
Lijekovi agonisti trombopoetinskog receptora (TPO-RA)
-
Rituksimab
-
Fostamatinib
-
Drugi imunosupresivi
-
Za teška krvarenja, IVIG, IV anti-D imunoglobulin, IV kortikosteroidi, i / ili transfuzije trombocita
Sada su dostupne smjernice za 2019 (1,2). Asimptomatski bolesnici s brojem trombocita > 30 000/mcL (> 30 × 109/L) i bez krvarenja ne zahtijevaju liječenje i mogu se pratiti.
Odrasli s novodijagnosticiranom ITP s krvarenjem i brojem trombocita < 30 000/mcL (< 30 × 109/L) obično u početku dobivaju oralni kortikosteroid (npr. prednizon 1 mg/kg oralno jednom dnevno). Alternativno, vjerojatno jednako učinkovito, može se dati deksametazon 40 mg po jednom oralno na dan kroz 4 dana. U većine bolesnika broj trombocita se povećava unutar 2 do 5 dana. Međutim, kod nekih pacijenata može trebati 2 do 4 tjedna do odgovora. Kad se doza kortikosteroida smanji nakon odgovora, kod većine odraslih bolesnika dolazi do recidiva. Ponovljeni tretmani kortikosteroidima mogu biti učinkoviti, ali i povećati rizik od nuspojava. Kortikosteroidi se ne bi trebali davati nakon što prođe prvih nekoliko mjeseci; može se pokušati s primjenom drugih lijekova kako bi se izbjegla splenektomija. Ako je medicinska terapija učinkovita, većina smjernica preporučuje nastavak s njom najmanje godinu dana prije razmatranja splenektomije.
Peroralni kortikosteroidi, IVIG ili IV anti-D imunoglobulin mogu se također primijeniti kada je potrebno privremeno povećati broj trombocita prije vađenja zuba, porođaja, operacije ili drugih invazivnih postupaka. Agonisti trombopoetinskih receptora (TPO-RA, npr. romiplostim, eltrombopag, avatrombopag) također se mogu koristiti prije invazivnih postupaka, ali se ne smiju koristiti za porod. IVIG i IV anti-D imunoglobulin također su korisni za po život opasno krvarenje u imunološkoj trombocitopeniji (ITP), ali se rijetko koriste za kronično liječenje jer njihov odgovor može trajati samo nekoliko dana do tjedana.
Splenektomijom se može postići potpuna remisija u oko dvije trećine pacijenata koji su recidivirali nakon inicijalne terapije kortikosteroidima. Splenektomija je obično rezervirana za bolesnike s teškom trombocitopenijom (npr. < 15 000/mcL [< 15 × 109/L]) kod kojih se rizik od krvarenja ne može kontrolirati medicinskom terapijom ili kod onih čija bolest perzistira nakon 12 mjeseci. Ako trombocitopenija može biti kontrolirana lijekovima druge linije terapije, splenektomija često nije potrebna (1). Splenektomija rezultira u povećanom riziku od tromboze i infekcija (posebno inkapsuliranim bakterijama kao što je pneumokok); bolesnici zahtijevaju cijepljenje protiv Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae i Neisseria meningitidis (idealno > 2 tjedna prije zahvata).
Druga linija terapije
Druga linija terapije dostupna je za pacijente s imunom trombocitopenijom:
-
Koji odgađaju splenektomiju u nadi za spontanom remisijom
-
Koji nisu kandidati za ili odbijaju splenektomiju
-
Kod kojih splenektomija nije bila učinkovita
Takvi pacijenti imaju broj trombocita < 10,000 to 20,000/mcL (< 10 to 20 × 109/L) te su pod rizikom od krvarenja. Druga linija terapije uključuje agoniste trombopoetinskih receptora (TPO-RAs), rituksimab, fostamatinib ili druge imunosupresive.
Agonisti trombopoetinskih receptora, kao što je romiplostim 1 do 10 mcg / kg supkutano jednom tjedno, eltrombopag 25 do 75 mg po jednom oralno dnevno i avatrombopag 20 mg oralno jednom dnevno, imaju stope odgovora > 85%. TPO-RA često treba kontinuirano davati kako bi se održao broj trombocita > 50 000/mcL (> 50 × 109/L), ali podaci pokazuju da će jedna trećina odraslih doživjeti remisiju bez liječenja nakon 1 godine, a > 50% nakon 2 godine.
Rituksimab (375 mg / m2 IV jednom tjedno tijekom 4 tjedna) ima stopu odgovora od 57%, ali samo 21% odraslih pacijenata ostaje u remisiji nakon 5 godina (2). Alternativne sheme doziranja također su učinkovite (npr. doze od 1000 mg IV dane u razmaku od 2 tjedna). Rituksimab može utjecati na sposobnost odgovora na cijepljenje tijekom 6 do 12 mjeseci.
Fostamatinib, inhibitor tirozin kinaze slezene, ima stopu odgovora od 18%. Doza je 100 mg oralno dva puta dnevno, povećavajući se na 150 mg dva puta dnevno nakon 1 mjeseca ako se broj trombocita nije povećao na > 50 000/mcL (> 50 × 109/L—4).
Intenzivnija imunosupresija koja uključuje lijekove kao što su ciklofosfamid, ciklosporin, mikofenolat i azatioprin može biti potrebna kod pacijenata koji ne reagiraju na druge lijekove, a imaju tešku, simptomatsku trombocitopeniju.
Po život opasna krvarenja kod ITP-a
U djece ili odraslih osoba s imunom trombocitopenijom i po život opasnim krvarenjem, pokušava se postići brza fagocitna blokada davanjem IVIG-a 1 g / kg jednom dnevno 1 do 2 dana, ili u Rh pozitivnih bolesnika, jedna doza IV anti-D imunoglobulina u dozi od 75 mcg / kg. IV anti D-imunoglobulin je samo učinkovit u pacijenata koji nisu imali splenektomiju i može biti povezan s teškim komplikacijama poput teške hemolize i diseminirane intravaskularne koagulacije. Ovim liječenjem se obično postiže porast trombocita kroz 2 do 4 dana, ali traje svega 2 do 4 tjedna.
Visoke doze metilprednizolona (1 g IV jednom dnevno tijekom 3 dana) lakše je primijeniti nego IVIG ili IV anti-D imunoglobulin, ali možda neće biti tako učinkovit. Bolesnicima s ITP-om i bolesnicima koji imaju po život opasna krvarenja također se daju transfuzije trombocita. Transfuzije trombocita se ne koriste profilaktički.
Vinkristin (1.4 mg/m2; maksimalna doza 2 mg) se također koristi u hitnim situacijama, ali može izazvati neuropatiju s ponavljanim davanjima.
Rana uporaba TPO-RA također može biti učinkovita u kombinaciji s gore navedenim terapijama (5, 6).
Liječenje djece s ITP-om
Liječenje djece s imunom trombocitopenijom obično je suportivno jer se većina djece spontano oporavi. Čak i nakon mjeseci ili godina trombocitopenije, većina djece postiže spontane remisije. Ako se jave mukozna krvarenja, mogu se dati kortikosteroidi ili IVIG. Primjena kortikosteroida i IVIG-a je kontroverzna, jer povećan broj trombocita ne mora nužno poboljšati klinički ishod. Splenektomija se rijetko vrši kod djece. Međutim, ako je trombocitopenija teška i simptomatska u periodu > 6 mjeseci, Treba razmotriti primjenu agonista trombopoetinskih receptora (romiplostim, eltrombopag).
Literatura
-
1. Neunert C, Terrell DR, Arnold DM, et al: American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. Blood Adv 3(23):3829–3866, 2019. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000966
-
2. Provan D, Arnold DM, Bussel JB, et al: Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv 3(22):3780–3817, 2019. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000812
-
3. Patel VL, Mahevas M, Lee SY, et al: Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia. Blood 119:5989–5995, 2012. doi: 10.1182/blood-2011-11-393975
-
4. Bussel J, Arnold DM, Grossbard E, et al: Fostamatinib for the treatment of adult persistent and chronic immune thrombocytopenia: Results of two phase 3, randomized, placebo‐controlled trials. Am J Hematol 93: 921–930, 2018. doi: 10.1002/ajh.25125
-
5. Kuter DJ, Tarantino MD, Lawrence T: Clinical overview and practical considerations for optimizing romiplostim therapy in patients with immune thrombocytopenia. Blood Rev 49:100811, 2021. doi: 10.1016/j.blre.2021.100811
-
6. Lozano ML, Godeau B, Grainger J, et al: Romiplostim in adults with newly diagnosed or persistent immune thrombocytopenia. Expert Rev Hematol 13(12):1319–1332, 2020. doi: 10.1080/17474086.2020.1850253
Ključne točke
-
U imunoj trombocitopeniji imunološki sustav razara trombocite u cirkulaciji te istovremeno može napasti megakariocite u koštanoj srži, čime se smanjuje proizvodnja trombocita.
-
Ostali uzroci izoliranih trombocitopenija (npr. lijekovi, alkohol, limfoproliferativni poremećaji, druge autoimune bolesti, virusne infekcije) trebaju biti isključene.
-
Djeca obično imaju spontanu remisiju; u odraslih, spontana remisija se može pojaviti tijekom prve godine, ali je manje česta (oko 33%) nego u djece.
-
Kortikosteroidi (a ponekad i intravenski imunoglobulini (IVIG) ili IV anti-D imunoglobulin) su prva linija liječenja krvarenja ili teške trombocitopenije.
-
Biopsija koštane srži obično nije potrebna osim ako postoje druge zabrinjavajuće abnormalnosti crvenih ili bijelih krvnih stanica ili u bolesnika koji se razmatraju za splenektomiju, a koji nisu odgovorili na standardno liječenje kortikosteroidima ili IVIG-om.
-
Agonisti trombopoetinskih receptora vrlo su učinkoviti u održavanju sigurnog broja trombocita u > 85% odraslih osoba.
-
Infekcija COVID-19 rijetko uzrokuje ITP, ali cijepljenje protiv COVID-19 može pogoršati trombocitopeniju kod 2 do 12% bolesnika s ITP-om.
-
Splenektomija je često učinkovita, ali je rezervirana za pacijente kod kojih je medicinska terapija neučinkovita ili za one čija bolest i dalje perzistira nakon 12 mjeseci.
-
Za kontrolu ozbiljnih krvarenja neophodna je transfuzija trombocita.