Autoimuna hemolitička anemija je uzrokovana protutijelima koja reagiraju s eritrocitima na temperaturi ≥ 37° C (hemolitička anemija uzrokovana toplim protutijelima) ili < 37° C (bolest hladnih aglutinina). Hemoliza je uglavnom ekstravaskularna. Direktni antiglobulinski (Coombsov) test potvrđuje dijagnozu i ukazuje na mogući uzrok. Liječenje ovisi o etiologiji te uključuje kortikosteroide, splenektomiju, intravenske imunoglobuline, imunosupresivne lijekove, izbjegavanje nepotrebnih transfuzija i prekid primjene lijekova ako se posumnja na lijekom induciranu hemolitičku anemiju.
(Vidi također Pregled hemolitičkih anemija.)
Etiologija
Etiologija autoimune hemolitičke anemije
Autoimuna hemolitička anemija uzrokovana je poremećajem izvan eritrocita.
Hemolitička anemija uzrokovana toplim protutijelima
Hemolitična anemija uzrokovana toplim protutijelima je najčešći oblik autoimune hemolitične anemije (AIHA) i češća se javlja kod žena. Protutijela obično reagiraju pri temperaturama ≥37° C. Može se podijeliti na:
Neki lijekovi (npr. metildopa, levodopa—vidi tablicu Lijekovi koji mogu izazvati hemolitičku anemiju uzrokovanu toplim protutijelima ) potiču stvaranje autoantitijela protiv Rh-antigena (metildopa-tip autoimune hemolitičke anemije). Drugi lijekovi potiču stvaranje autoantitijela protiv kompleksa antibiotik–eritrocitna membrana putem prolaznog hapten mehanizma; hapten može biti stabilan (npr. visoke doze penicilina, cefalosporini) ili nestabilan (npr. kinidin, sulfonamidi).
Kod autoimune hemolitičke anemije uzrokovane toplim protutijelima, hemoliza se prvenstveno događa u slezeni. Često dolazi do teške, a ponekad i fatalne hemolize. Većina autoprotutijela u toploj autoimunoj hemolitičkoj anemiji su IgG razreda. Ona su uglavnom panaglutinini i imaju ograničenu specifičnost.
Bolest hladnih aglutinina
Bolest hladnih aglutinina je uzrokovana autoprotutijelima koja reagiraju na temperaturama <37° C. Uzrok nastajanja može biti:
-
Idiopatski (najčešće povezano s klonalnom B-staničnom populacijom)
-
Infekcije, osobito mikoplazmatsku pneumoniju ili infektivnu mononukleozu (protutijela su usmjerena protiv I-antigena [mikoplazma] ili i-antigena [Epstein–Barr virus])
-
Limfoproliferativna bolest (protutijela su obično usmjerena protiv I antigena)
Infekcije obično dovode do akutne autoimune hemolitičke anemije, dok idiopatski oblici (poglavito kod starijih osoba) autoimune hemolitičke anemije obično imaju kronični tijek. Hemoliza se većim dijelom događa ekstravaskularno u monocitno-makrofagnom sustavu jetre i slezene. Anemija je većinom blaga (Hb > 75 g/L). Autoprotutijela u bolesti hladnih aglutnina su obično IgM razreda. Što je viša temperatura na kojoj ova protutijela reagiraju s eritrocitima (tj. što je bliža normalnoj tjelesnoj temperaturi), to je hemoliza intenzivnija.
Paroksizmalna hemoglobinurija na hladnoću
Paroksizmalna hemoglobinurija na hladnoću (engl. paroxysmal cold hemoglobinuria = PCH; Donath–Landsteinerov sindrom) je rijedak oblik bolesti hladnih aglutinina. Češći je u djece. Hemoliza nastaje pri izlaganju hladnoći, što može biti i lokalizirano (npr. nakon pijenja hladne vode ili pranja ruku u hladnoj vodi). IgG protutijelo veže se pri niskim temperaturama za P-antigen eritrocita, a potom uzrokuje intravaskularnu hemolizu i hemoglobinuriju nakon ponovnog zagrijavanja. Najčešće se javlja nakon nespecifične virusne infekcije ili u inače zdravih bolesnika, iako se može pojaviti i u bolesnika s kongenitalnim ili stečenim sifilisom. Težina i brzina nastupa anemije je različita, ali može biti fulminantna. U djece, ova bolest je često samolimitirajućeg tijeka.
Lijekovi koji mogu izazvati hemolitičku anemiju uzrokovanu toplim protutijelima
|
Mehanizam
|
Lijekovi:
|
|---|
|
Autoprotutijela na Rh antigene
|
Cefalosporini
Diklofenak
Ibuprofen
Interferon alfa
Levodopa
Mefenaminska kiselina
Metildopa
Prokainamid
Tenipozid
Tioridazin
Tolmetin
|
|
Stabilni hapteni
|
Cefalosporini
Fluorescein natrij
Penicilini
Tetraciklini
Tolbutamid
|
|
Nestabilni hapteni ili nepoznati mehanizam
|
Aminosalicilna kiselina
Amfotericin B
Antazolin
Cefalosporini
Klorpropamid
Dietilstilbestrol
Doksepin
Hidroklorotiazid
Izonijazid
Probenecid
Kinidin
Kinin
Rifampin
Sulfonamidi
Tiopental
|
Simptomi i znakovi
Imunološka i neimunološka hemolitička anemija
Simptomi autoimune hemolitičke anemije uzrokovane toplim protutijelima su odraz anemije. U težim slučajevima mogu se javiti vrućica, bol u prsima, sinkopa te zatajenje jetre ili srca. Tipična je blaga splenomegalija. AIHA se rijetko komplicira zatajenjem jetre zbog opsežne aglutinacije crvenih krvnih zrnaca.
Bolest hladnih aglutinina se manifestira kao akutna ili kronična hemolitična anemija. Mogu biti prisutni i drugi simptomi uzrokovani hladnim protutijelima (npr. akrocijanoza, Raynaud sindrom te okluzivne promjene povezane s izlaganjem hladnoći).
Simptomi koji se viđaju kod paroksizmalne hladne hemoglobinurije su jaki bolovi u leđima i nogama, glavobolja, povraćanje, proljev, tamno-smeđa boja mokraće, a često se nalazi i hepatosplenomegalija.
Dijagnoza
Dijagnoza autoimune hemolitičke anemije
-
Razmaz periferne krvi, broj retikulocita, LDH
-
Direktni antiglobulinski test
Na AIHA-u treba posumnjati kod pacijenta s anemijom sa znakovima hemolize. U perifernom razmazu obično se vide mikrosferociti (vidi sliku Sferociti) i povišen broj retikulocita uz malo ili nimalo šistocita, što ukazuje na ekstravaskularnu hemolizu. Laboratorijski testovi obično ukazuju na hemolizu (npr. povišeni LDH i neizravni bilirubin). Povišeni srednji korpuskularni volumen (MCV) može nastati zbog izražene retikulocitoze. Hemolitička anemija uz nizak broj retikulocita rijetka je, ali moguća, i sugerira teži oblik bolesti.
Autoimuna hemolitička anemija dijagnosticira se otkrivanjem autoantitijela direktnim antiglobulinskim (izravnim Coombsovim) testom (vidi Direktni antiglobulinski test). U testu se pacijentovi eritrociti inkubiraju s antiglobulinskim serumom; aglutinacija upućuje na prisutnost imunoglobulina ili komplementa vezanog za eritrocite. Kod hemolitičke anemije s toplim antitijelima, IgG je gotovo uvijek prisutan, a može biti prisutan i C3 (C3b i C3d). U bolesti hladnih aglutinina prisutan je C3, dok IgG obično izostaje. Test je ≥ 98% osjetljiv za AIHA; lažno negativni nalazi mogu nastati ako je gustoća protutijela vrlo niska ili, rijetko, ako su autoantitijela klase IgA. U većini slučajeva tople AIHA, protutijelo je IgG panaglutininskog tipa, bez određene specifičnosti. U bolesti hladnih aglutinina protutijelo je najčešće IgM usmjereno protiv I/i ugljikohidrata na površini eritrocita. U slučaju hladne autoimune hemolitičke anemije, protutijela su obično IgM reda i usmjerena su protiv I/i ugljikohidratnog antigena na površini eritrocita. Titar protutijela se obično može odrediti, ali on ne korelira uvijek s aktivnošću bolesti. Direkti antiglobulinski (direktni Coombsov) test može biti pozitivan u odsutnosti autoimune hemolitičke anemije, pa ga stoga treba indicirati samo u odgovarajućem kliničkom kontekstu. Lažno pozitivan nalaz može se javiti zbog klinički beznačajnih protutijela.
Indirektni antiglobulinski (indirektni Coombsov) test je komplementarna metoda kojom se pacijentova plazma miješa s normalnim eritrocitima kako bi se utvrdilo postoje li u plazmi slobodna protutijela. (vidi Indirektni antiglobulinski test). Pozitivan neizravni test uz negativan izravni test obično ukazuje na aloantitijelo nastalo zbog trudnoće, ranijih transfuzija ili unakrsne reaktivnosti s lektinima, a ne na autoimunu hemolizu. Čak ni dokazivanje toplih protutijela ne potvrđuje hemolizu, jer 1 od 10.000 zdravih davatelja krvi može imati pozitivan test.
Nakon što je AIHA potvrđena antiglobulinskim testom, daljnja dijagnostika usmjerena je na razlikovanje tople AIHA i bolesti hladnih aglutinina te mehanizma odgovornog za toplu AIHA. o se često može zaključiti prema obrascu reakcije u izravnom antiglobulinskom testu. Moguća su tri tipična obrasca:
-
pozitivan nalaz s anti-IgG i negativan s anti-C3. Ovaj obrazac je najčešći u idiopatskoj AIHA i u lijekovima induciranoj AIHA (tip metildopa), obično toploj AIHA
-
pozitivan nalaz s anti-IgG i anti-C3. Ovaj obrazac je tipičan za bolesnike sa sistemskim eritemskim lupusom (SLE) i idiopatskom AIHA, obično toplom AIHA; rijedak u slučajevima povezanima s lijekovima
-
pozitivan nalaz s anti-C3 i negativan s anti-IgG. Ovaj obrazac se javlja u bolesti hladnih aglutinina (koja je najčešće uzrokovana IgM protutijelima). Također se može vidjeti kod hemolitičke anemije uzrokovane toplim protutijelima u slučaju kada su IgG protutijela niskog afiniteta te u nekim lijekom-induciranim hemolitičkim anemijama i paroksizmalnoj hemoglobinuriji na hladnoću.
Dodatne pretrage nam također mogu pomoći u dijagnostici AIHA-e, iako nisu defitnitivne. U bolesti hladnih aglutinina, ako se krv ne ugrije, eritrociti se mogu grupirati u perifernom razmazu, a automatski brojači stanica često pokažu povišeni MCV i lažno snižen hemoglobin zbog takvog sljepljivanja; ručno zagrijavanje epruvete i ponovno mjerenje daju rezultate bliže stvarnim. Toplu autoimunu hemolitičku anemiju možemo diferencirati od bolesti hladnih aglutinina po temperaturi na kojoj dolazi do pozitivnog nalaza direktnog antiglobulinskog testa; odnosno kod "tople" autoimune hemolitičke anemije test je pozitivan na temperaturi ≥ 37 °C, a u slučaju bolesti hladnih aglutinina je pozitivan na nižim temperaturama.
Sljepljivanje eritrocita u bolesti hladnih aglutinina
Uz dozvolu izdavača From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Ako se sumnja na paroksizmalnu hemoglobinuriju na hladnoću (PCH), treba provesti Donath–Landsteinerov test, koji je specifičan za PCH. U ovom testu serum bolesnika inkubira se s normalnim eritrocitima na 4° C tijekom 30 minuta kako bi se omogućila fiksacija komplementa, a zatim se zagrijava na tjelesnu temperaturu. Hemolizu eritrocita tijekom ovog testa je indikativna za paroksizmalnu hemoglobinuriju na hladnoću. Budući da PCH protutijelo fiksira komplement na niskim temperaturama, direktni antiglobulinski (Coombsov) test je pozitivan za C3 i negativan za IgG. Samo PCH protutijelo je IgG klase usmjereno protiv P antigena.
Liječenje
Liječenje autoimune hemolitičke anemije uključuje:
-
Transfuziju krvi kod teške, životno ugrožavajuće anemije, obično uz retikulocitopeniju
-
Kod lijekom-inducirane autoimune hemolitičke anemije uzrokovane toplim protutijelima, liječenje se sastoji od prekida uzimanja lijeka koji je doveo do hemolitičke anemije te ponekad primjenom intravenskih imunoglobulina
-
Za idiopatsku "toplu" autoimunu hemolitičku anemiju, osnova terapije su kortikosteroidi te u slučaju refraktorne anemije, rituksimab, intravenski imunoglobulini i splenektomija
-
Bolest hladnih aglutinina se liječi izbjegavanjem hladnoće i liječenjem uzroka koji je potaknuo ovaj tip autoimune hemolitičke anemije
-
Za paroksizmalnu hemoglobinuriju na hladnoću, liječenje se sastoji od izbjegavanja hladnoće, imunosupresiva te liječenjem sifilisa ukoliko je dokazan. U djece je PCH često samolimitirajuća.
Transfuzija krvi je najvažniji postupak kod simptomatskih bolesnika koji brzo razvijaju tešku, životno ugrožavajuću anemiju. U takvoj situaciji, transfuzija se ne smije odgađati zbog nedostatka “kompatibilnih” jedinica. Općenito, bolesnici koji nisu prethodno primili transfuziju ili trudnice imaju nizak rizik od hemolize ABO-kompatibilne krvi. Čak i ako transfuzirane stanice budu uništene, njihova hemoliza obično je sporija od hemolize vlastitih eritrocita pacijenta, pa transfuzija može spasiti život dok se ne započne ciljano liječenje.
Specifičnije liječenje ovisi o mehanizmu hemolize.
Hemolitička anemija uzrokovana "toplim" protutijelima
Kod lijekom-inducirane hemolitičke anemije uzrokovane "toplim" protutijelima, prekid uzimanja lijeka usporava hemolizu. Uz alfa-metildopa tip AIHA-e, hemoliza obično prestaje unutar 3 tjedna; međutim, pozitivan antiglobulinski test može potrajati > 1 godinu. Kod AIHA-e posredovane haptenom, hemoliza prestaje čim se lijek eliminira iz plazme. Kortikosteroidi i/ili infuzije imunoglobulina mogu se koristiti kao terapija druge linije.
U idiopatskoj "toploj" AIHA-i kortikosteroidi (npr. prednizon 1 mg/kg per os jednom/dan) su prva linija liječenja. Kada dođe do hematološkog odgovora, doza kortikosteroida se postupno smanjuje uz laboratorijsko praćenje parametara hemolize (npr. hemoglobin i broj retikulocita). Nakon postizanja remisije cilj je potpuno prekinuti uzimanje kortikosteroida ili održavati remisiju s najmanjom mogućom dozom. Otprilike dvije trećine pacijenata reagira na liječenje kortikosteroidima. U bolesnika s relapsom ili rezistentnih na kortikosteroide, često se koristi rituksimab.
Ostale mjere liječenja uključuju dodatne imunosupresive, folnu kiselinu i/ili splenektomiju. Otprilike jedna trećina do jedne polovine bolesnika imaju trajni odgovor nakon splenektomije.
Kod fulminantne hemolize mogu se koristiti visoke doze pulsne kortikosteroide ili ciklofosfamid. Za manje tešku, ali nekontroliranu hemolizu, infuzije imunoglobulina pružaju privremenu kontrolu.
Dugotrajno liječenje imunosupresivima (uključujući ciklosporinom) učinkovito je kod bolesnika kod kojih kortikosteroidi i splenektomija nisu dali rezultate.
Panaglutinacijska protutijela kod AIHA-e uzrokovane toplim protutijelima otežava križnu reakciju s krvlju davatelja. Osim toga, transfuzijama često nastaju aloprotutijela, koja uz već prisutna autoprotutijela pogoršavaju hemolizu. Stoga se transfuzije trebaju izbjegavati kada anemija nije opasna po život, ali se ne smiju uskratiti u bolesnika s teškom autoimunom hemolitičkom anemijom, osobito kada je broj retikulocita nizak.
Bolest hladnih aglutinina
U mnogim slučajevima, izbjegavanje hladnoće i drugih okidača hemolize može biti jedino što je potrebno učiniti da bi zaustavili simptomatsku anemiju.
U slučajevima koji su povezani s limfoproliferativnom bolešću, liječenje je usmjereno na liječenje osnovne bolesti. Rituksimab i kemoterapijski režimi predstavljaju osnovu liječenja limfoproliferativnih neoplazmi. U malom, randomiziranom kliničkom ispitivanju, pokazalo se da sutimlimab, inhibitor klasičnog puta komplementa, povećava razinu hemoglobina i smanjuje potrebe za transfuzijom u otprilike polovice bolesnika s bolešću hladnog aglutinina (1). To je opcija liječenja u bolesnika s teškom anemijom.
U teškim slučajevima, plazmafereza je privremeno učinkovita. Transfuzije se daju restriktivno, uz prethodno zagrijavanje krvi.
Splenektomijom se obično ne postiže izlječenje, a imunosupresivi imaju umjeren učinak.
Paroksizmalna hemoglobinurija na hladnoću
Kod paroksizmalne hemoglobinurije na hladnoću (PCH) liječenje se sastoji od stroge izbjegavanja hladnoće. Imunosupresivna terapija je učinkovita, ali ju treba koristiti restriktivno, kod pacijenata s progresivnom ili idiopatskom bolešću.
Splenektomija nije učinkovita u liječenju PCH.
Kod paroksizmalne hemoglobinurije na hladnoću povezane sa sifilisom, liječenjem sifilisa postiže se i remisija hemolitičke anemije.
Literatura
-
1. Roth A, Barcellini W, D'Sa S, et al: Sutimlimab in cold agglutinin disease. N Engl J Med 384(14):1323–1334, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2027760
Ključne točke
-
AIHA se dijeli na hemolitičku anemiju uzrokovanu "toplim" protutijelima i bolest hladnih aglutinina, u ovisnosti o temperaturi na kojoj autoprotutijela reagiraju s eritrocitima.
-
Hemoliza je obično težeg stupnja kod hemolitičke anemije uzrokovane "toplim" protutijelima i može biti fatalna kod retikulocitopenije.
-
Protutijela i/ili komplement vezan na bolesnikove eritrocite dokazujemo aglutinacijom nakon dodatka antiglobulinskog seruma, što tumačimo kao pozitivan direktni antiglobulinski test.
-
Direktni antiglobulinski test pomaže u diferenciranju autoimune hemolitičke anemije uzrokovane "toplim" protutijelima od bolesti hladnih aglutinina, a ponekad pomaže i otkrivanju mehanizma koji je doveo do "tople" autoimune hemolitičke anemije.
-
Liječenje se usmjerava na uzrok (prekid uzimanja određenih lijekova, izbjegavanje hladnoće, liječenje osnovnog poremećaja).
-
Kortikosteroidi ostaju prva linija liječenja idiopatske tople AIHA-e.