Histiocitoza Langerhansovih stanica (LCH) predstavlja bujanje mononuklearnih dendritičkih stanica s lokalnom i difuznom infiltracijom. Većina slučajeva se nalazi u djece. Javljaju se plućni infiltrati, koštane promjene, kožni osipi te jetrene, hematopoetske i endokrine disfunkcije. Dijagnoza se postavlja biopsijom. U čimbenike loše prognoze ubrajaju se dob< 2 godine i diseminacija, posebno u hematopoetski sustav, u jetru, slezenu ili kombinacija navednog. Liječenje se provodi općim mjerama i kemoterapijom, odnosno lokalnim kirurškim zahvatima ili radioterapijom, što ovisi o proširenosti bolesti.
(Vidi također Plućna histiocitoza Langerhansovih stanica.)
Histiocitoza Langerhansovih stanica je poremećaj dendritičkih stanica (stanica koje prikazuju antigene). Prikazuje se različitim kliničkim slikama, koje su se povijesno nazivale eozinofilni granulom, Hand–Schüller–Christianova bolest i Letterer–Siweova bolest. Budući da ti sindromi vjerojatno predstavljaju varijante iste osnovne bolesti, a većina bolesnika s histiocitozom Langerhansovih stanica (engl. Langerhans' cell histiocytosis = LCH) ima obilježja ne jednog nego nekoliko ovih entiteta, njihovo odvajanje (osim eozinofilnog granuloma) ima danas tek povijesno značenje. Procjena prevalencije LCH varira (npr. od oko 1: 50.000 do 1: 200.000). Učestalost je 5 do 8 slučajeva / milijun djece.
Kod svih bolesnika s LCH dokazana je aktivnost RAS-RAF-MEK-ERK signalnog puta (1). BRAFV600E mutacije su identificirane u 50 do 60% bolesnika koji imaju LCH. Ova mutacija je monoalelna i djeluje kao dominantni onkogen. Oko 10 do 15% pacijenta imaju MAP2K1 mutacije. Zbog ovih mutacija, LCH se sada smatra malignom bolesti mijeloidne loze koju pokreće onkogen.
U LCH, abnormalnao bujanje dendritičkih stanica zahvaća jedan ili više organa. Mogu biti zahvaćene kosti, koža, zubi, gingiva, uši, endokrini organi, pluća, jetra, slezena, limfni čvorovi i koštana srž. Do oštećenja organa dolazi samom infiltracijom ili pritiskom susjednih, uvećanih struktura. Oko ½ bolesnika ima promjene u više organa.
Literatura
-
1. Allen CE, Merad M, McClain KL: Langerhans-cell histiocytosis. N Engl J Med 379(9):856–868, 2018. doi: 10.1056/NEJMra1607548
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi histiocitoze Langerhansovih stanica
Simptomi i znakovi histiocitoze Langerhansovih stanica ovise o zahvaćenim organima.
Pacijenti se mogu podijeliti u 2 grupe na osnovi zahvaćanja organa:
-
jednosistemska bolest
-
multisistemska bolest
Jednosistemna bolest uključuje unifokalno ili multifokalno jedan od sljedećih organa: kost, koža, limfni čvorovi, pluća, centrani živčni sustav ili druge lokacije (npr tiroidna žlijezda, timus). Primjer bolesti s jednim zahvaćenim sustavom je eozinofilni granulom.
Multisistemna bolest je bolest dva ili više organskih sustava. Rizični organi (organi kod kojih zahvaćenost bolešću predstavlja lošiju prognozu), koji uključuju jetru, slezenu i organe hematopoetskog sustava, mogu, ali i ne moraju biti zahvaćeni. Primjer multisistemske bolesti u kojoj nije zahvaćen rizični organ je Hand-Schüller-Christianova bolest. Primjer multisistemske bolesti kod koje je zahvaćen rizični organ je Letterer-Siweova bolest.
Sindromi su opisani na povijesni način, ali malo bolesnika ima takve klasične manifestacije, a osim za eozinofilni granulom, ove oznake se više ne koriste.
Histiocitoza
Ova slika prikazuje eritematozni papularni osip koji je posljedica kožnih manifestacija histiocitoze.
Fotografija zahvaljujući Karen McKoy, dr. med.
Eozinofilni granulom:
Solitarni ili multifokalni eozinofilni granulom (60–80% slučajeva LCH) javlja se obično u starije djece i mlađih odraslih osoba, obično do 30. god., s vršnom incidencijom između 5 i 10 god. Promjene uglavnom zahvaćaju kosti koje više ne podnose teret i postaju bolne, a nad njima se razvija bolan, ponekad i topao otok.
Kongenitalna samoizlječiva retikulohistiocitoza
Kongenitalna samoizlječiva retikulohistiocitoza (prethodno nazvana Hashimoto-Pritzkerova bolest) je jednosistemska bolest s izoliranim lezijama kože koja se javlja u novorođenčadi. Lezije općenito nestaju same od sebe ili reagiraju na lokalno liječenje. Bolesnici trebaju biti se ocijeniti u kliničkom sumnjom na genitalnu ili sistemskih bolesti.
Hand-Schüller-Christianova bolest (multisistemska bolest bez zahvaćanja rizičnih organa)
Ovaj sindrom (15–40% slučajeva LCH) se javlja u djece starosti 2–5 god., ponekad u starijih pa i u odraslih osoba. To je sistemska bolest koja klasično zahvaća lubanju, rebra, zdjelicu i lopatice. Rjeđe su pogođene duge kosti i lumbosakralna kralježnica, a zapešća, šake, koljena, stopala i cervikalni kralješci tek izuzetno. Vrlo često je prisutna proptoza koja se javlja zbog orbitalne tumorske mase. Rjeđe se pojavljuje gubitak vida ili strabizam kod zahvačenosti optičkog živca ili orbitalnog mišića. Gubitak zubi zbog apikalnih i gingivalnih infiltrata je čest u starijih bolesnika.
Vrlo često su prisutne kronična upala srednjeg i vanjskog uha zbog zahvačenosti mastodinog ili petroznog dijela temporalne kosti sa obstrukcijom auditornog kanala. Diabetes insipidus, zadnji sastavni dio klasičnog trijasa (uz prožimanje plosnatih kostiju i egzoftalmus), pogađa 5–10% bolesnika, češće su to djeca sa sistemskim oblikom bolesti, koji zahvaća orbitu i lubanju. Do 40% djece sa sistemskom bolešću niskog je rasta. Pri infiltraciji hipotalamusa javljaju se hiperprolaktinemija i hipogonadizam.
Letterer-Siweova bolest (multisistemska bolest sa zahvaćanjem rizičnih organa)
To je sistemski, najteži od svih oblika (10% slučajeva LCH). Tipično je riječ o djetetu <2 god. s ljuskavim, seboroičnim, ekcematoidnim, ponekad purpuričnim osipom tjemena, zvukovoda, trbuha te intertriginoznih predjela lica i vrata. Ogoljena koža može olakšati ulazak mikrobioorganizama, što može rezultirati sepsom. Često se nalazi iscjedak iz uha, limfadenopatija, hepatosplenomegalija, a u teškim slučajevima i disfunkcija jetre s hipoproteinemijom i smanjenim stvaranjem čimbenika koagulacije. Dijete loše napreduje, a javljaju se i razdražljivost, anoreksija te plućni simptomi (npr. kašalj, tahipneja, pneumotoraks). Dolazi do znatne anemije, ponekad i neutropenije, a trombocitopenija predstavlja izrazito loš prognostički znak. Roditelji često spominju prerano izbijanje zubi; u stvari dolazi do recesije desni i prikaza nezrele denticije. Djeca nerijetko izgledaju zanemareno i zlostavljano.
Juvenilni ksantogranulom
Juvenilni ksantogranulom je histiocitni sindrom povezan s dendritskom dellom koji obično zahvaća samo kožu, uzrokujući pojedinačne ili višestruke lezije, koje mogu spontano nestati. Može doći do sistemske zahvaćenosti, uzrokujući lezije visceralnih organa, uključujući jetru, pluća i/ili koštanu srž. Lokalni kortikosteroidi ili sirolimus mogu se koristiti za liječenje kožnih lezija. . Sistemske lezije liječe se kemoterapijom sličnom onoj koja se koristi u Histiocitoza Langerhansovih stanica. Utvrđene su mutacije puta protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK), pa se može koristiti i ciljana terapija. Juvenilni ksantogranulom rijetko je povezan s neurofibromatozom i/ili juvenilnom mijelomonocitnom leukemijom.
Juvenilni ksantogranulom
Ova slika prikazuje juvenilni ksantogranulom na vlasištu novorođenčeta.
MID ESSEX HOSPITAL SERVICES NHS TRUST/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Dijagnoza
Dijagnoza histiocitoze Langerhansovih stanica
Na histiocitozu Langerhansovih stanica treba posumnjati u bolesnika (osobito mladih, naročito djece) s neobjašnjivim plućnim infiltratima, koštanim promjenama ili očnim odnosno kraniofacijalnim abnormalnostima, te u djece < 2 god. s tipičnim osipima i teškim, nejasnim multiorganskim oboljenjem.
Eozinofilni granulom lubanje
Radiološki izgled tipičnog monostotskog granuloma lubanje prikazan je kod pacijenta s Langerhansovom histiocitozom. Lezija je oštro ograničena, ali nije zakrivljena.
Uz dozvolu izdavača From Swearingen B, Schaefer P, Primavera J, Klibanski A. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by S Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Histiocitoza (CT glave)
Ova slika prikazuje leziju mekog tkiva u desnoj frontalnoj kosti s pridruženom koštanom destrukcijom i intrakranijalnim proširenjem mekog tkiva u duralni prostor (crvena strelica). Prisutno je asimetrično meko tkivo na vlasištu. Biopsija je dijagnosticirala LCH.
Image courtesy of Carolyn Fein Levy, MD, and Jeffrey M. Lipton, MD, PhD.
Histiocitoza (zdjelične kosti)
Ova slika prikazuje veliku agresivnu leziju unutar desnog ilijačnog krila. MRI je otkrio da je masa heterogena na T2 i niskom T1 signalu s heterogenim pojačanjem mase i okolne muskulature s devijacijom desnog mišića psoasa medijalno, što ukazuje na agresivnu leziju kosti (lijevo). Velika litička lezija unutar prednje i lateralne ale ileuma koja se proteže anteriorno i inferiorno od ischiuma bila je vidljiva na rendgenskoj snimci (desno). Postoje prošireni korteks i kortikalne nepravilnosti. Biopsija je dijagnosticirala LCH.
Images courtesy of Carolyn Fein Levy, MD, and Jeffrey M. Lipton, MD, PhD.
Simptomi navode na radiološku obradu. Koštane su promjene obično oštro ograničene, okrugle ili ovalne s ljevkastim rubom, što stvara dojam dubine. Neke su promjene međutim radiološki potpuno nalik Ewingovom sarkomu, osteosarkomu te nizu drugih, benignih i malignih stanja ili osteomijelitisu.
Dijagnoza se temelji na biopsiji. Langerhansove stanice su obično jasno uočljive, osim u starijim lezijama. Takve stanice prepoznaje patolog s iskustvom u obradi LCH po njihovim imunohistokemijskim osobinama, kao što su markeri CD1a, CD207 (langerin) i S–100 (iako nije specifičan). Tumorsko tkivo bi trebalo ispitati na BRAFV600E mutaciju i druge mutacije. Nakon što je postavljena dijagnoza određuje se proširenost bolesti primjerenom slikovnom i laboratorijskom obradom.
Laboratorijske pretrage koje se koriste za određivanje proširenosti bolesti uključuju sljedeće:
-
kompletna krvna slika i diferencijalna krvna slika
-
opsežan metabolički panel pretraga
-
parametri koagulacije
-
analiza prvog jutarnjeg urina
Slikovne metode uključuju sljedeće:
-
rendgen skeleta, uključujući rendgensko snimanje prsnog koša
-
ultrazvuk abdomena
-
MRI mozga (za procjenu hipofize)
-
MR kralježnice
-
MRI ili CT lubanje (za prikaz lezija temporenih kostiju)
-
MRI ili CT orbite (za prikaz lezija kostiju lica)
-
CT prsnog koša (ako je rendgenska slika prsnog koša abnormalna)
-
CT ili MRI abdomena (ako pregled otkrije hepatosplenomegaliju ili ako su rezultati laboratorijskih pretraga jetrene funkcije abnormalni)
-
PET / CT ako je dostupan (jer može identificirati koštane lezije koje se ne vide na rendgenu skeleta)
Prognoza
Prognoza histiocitoze Langerhansovih stanica
Pacijenti sa zahvaćenim jednim sustavom (unifokalni, multifokalni i CNS rizični organi) i multisistemska bolest bez zahvaćanja rizičnih organa smatraju se niskorizičnima. Pacijenti s multisistemskom bolešću i zahvaćanjem rizičnih organa smatraju se visokorizičnim.
Pacijenti s histiocitozom Langerhanosvih stanica koji imaju dobru prognozu jesu oni koji imaju oboje od sljedećeg:
Morbiditet i mortalitet je visok u pacijenta s multisistemskom bolesti, posebno onih s jednim od navedenog:
Zahvaćanje zigomatičnih, sfenoidnih, orbitalnih, etmoidnih ili temporalnih kostiju predstavlja rizik zahvaćanja CNS-a što predstavlja veći rizik neurodegenerativne bolesti u lubanji i prednjem dijelu lica.
Uz liječenje, ukupno preživljenje bolesnika s multiorganskom bolesti bez zahvaćanja rizičnih organa iznosi 100%, ali preživljenje bez znakova bolesti iznosi oko 70%. Fatalni ishod je najvjerojatniji u bolesnika visokog rizika koji ne odgovore povoljno na početnu terapiju. Recidivi su česti. Ponekad se razvija kronični oblik s remisijama i egzacerbacijama, osobito u odraslih.
Neki dokazi upućuju na to da su pacijenti koji imaju BRAFV600E mutaciju skloniji relapsima.
Liječenje
Liječenje histiocitoze Langerhansovih stanica
-
potporno liječenje
-
ponekad nadomjesna hormonska terapija za hipopituitarizam, najčešće dijabetes insipidus
-
kemoterapija za multisitemsku bolest, multifokalnu zahvaćenost jednog sustava i zahvaćenost određenih mjesta kao što su lezije na bazi lubanje
-
ponekad operacija, kortikosterodi ili rijetko radioterapija (obično kod unifokalnog zahvaćanja kosti)
Neobično su važne opće mjere i pažljiva higijena, kako bi se izbjegle ili smanjile ozljede ušiju, kože i zubi. Debridman pa i resekcija jako zahvaćenih desni smanjuje oštećenja usne šupljine. Tjemeni dermatitis nalik seboroičnom suzbija se šamponom na bazi selena, koji se primjenjuje 2×/tjedno. Ako to nije djelotvorno, na male površine se kratkoročno apliciraju niske doze lokalnih kortikosteroida.
Kod pacijenata sa sistemskom bolešću treba preduhitriti kroničnu invalidnost (funkcijske ili kozmetske ortopedske i dermatološke promjene, neurotoksičnost, psihološki problemi).
Mnogim je bolesnicima neophodna hormonska nadoknada zbog diabetes insipidusa ili drugih oštećenja hipofize.
Kemoterapija je indicirana kod svih pacijenata s multisistemnom bolesti, jednosistemnom i multifokalnom bolesti te kada bolest zahvača određene dijelove kao što su kosti lubanje (uključujući zygomatic, orbitalna, sfenoidna, temporalna i etmoidna—1, 2). Protokoli od Histiocyte Society su korišteni; protokoli liječenja ovise o kategoriji rizika. Slikovne studije se ponavljaju nakon 6 i 12 tjedana kako bi se procijenio odgovor na terapiju. Bolesnici s dobrim odgovorom nastavit će terapiju (3). Bolesnici sa slabim odgovorom ili progresijom tijekom terapije trebaju imati intenzivniju terapiju. Protokoli za bolesnike s lošim odgovorom s ciljem rane agresivne salvage terapije još se proučavaju.
Lokalna operacija, injekcija kortikosteroida, kiretaža, ili rijetko, radioterapija koriste se za bolest koja zahbaća samo jednu kost. Navedeno liječenje trebaju provoditi specijalisti s iskustvom u liječenju LCH. Lako dostupne promjene na mjestima koja nisu kritična rješavaju se kiretažom. Operaciju treba izbjegavati ako bi mogla dovesti do značajnog ortopedskog ili kozmetskog defekta i gubitka funkcije.
Radioterapija se provodi pri visokom riziku skeletnih deformiteta, gubitka vida zbog egzoftalmusa, patoloških fraktura, urušavanja kralježaka ili oštećenja kralježnične moždine te kod jakih bolova. Međutim, uz primjenu kemoterapije i ciljanih lijekova, to je rijetko potrebno.
Bolesnici s multiorganskom bolešću koja progredira usprkos standardnoj terapiji obično dobro odgovore na agresivniju kemoterapiju. Pacijenti koji je ne odgovaraju na spasonosnu kemoterapiju mogu biti podvrgnuti transplataciji hematopoetskih matičnih stanica smanjenog intenziteta, eksperimentalnoj kemoterapiji ili imunosupresivnoj ili drugoj imunomodulirajućoj terapiji. Bolesnici s BRAFV600E mutacije kod kojih više linija terapije ne uspije mogu biti kandidati za inhibitore BRAF (npr. vemurafenib, dabrafenib) same ili u kombinaciji s inhibitorom MEK (npr. trametinib), a one s drugim mutacijama mogu se razmotriti za RAS-RAF-MEK-ERK terapija inhibitorima (npr. trametinib, kobimetinib—4).
Literatura
-
1. Minkov M, Grois N, McClain K, et al: Langerhans cell histiocytosis: Histocyte Society evaluation and treatment guidelines. April 2009.
-
2. Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al: Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer 60(2):175–184, 2013. doi: 10.1002/pbc.24367
-
3. Gadner H, Minkov M, Grois N, et al: Therapy prolongation improves outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis. Blood 121(25):5006–5014, 2013. doi: 10.1182/blood-2012-09-455774
-
4. Suh JK, Kang S, Kim H, et al: Recent advances in the understanding of the molecular pathogenesis and targeted therapy options in Langerhans cell histiocytosis. Blood Res 56(S1):S65–S69, 2021. doi: 10.5045/br.2021.2021013
Ključne točke
-
Histiocitoza Langerhansovih stanica (LCH) predstavlja bujanje mononuklearnih dendritičkih stanica koje infiltriraju jedan ili više organa.
-
Manifestacije se značajno razlikuju ovisno o zahvaćenom organu.
-
Koštane lezije uzrokuju bol; lezije lubanje mogu utjecati na vid, sluh i funkciju hipofize (osobito uzrokujući dijabetes insipidus).
-
Jetra, slezena, limfni čvorovi i koštana srž mogu biti zahvaćeni, što rezultira lošijom prognozom.
-
Operativno liječenje, kiretaža s ili bez kortikosteroida ili rijetko radioterapija koriste se samo za jednu koštanu leziju.
-
Kemoterapija se koristi za multisistemsko, multifokalno zahvaćanje i zahvaćanje lubanje.
Više informacija
Mogu bit korisni sljedeći alati za procjenu: Imajte na umu da PRIRUČNIK nije odgovoran za sadržaj ovih izvora.
-
Histiocyte Society: International society for research into treatment of histiocytic diseases
-
North American Consortium for Histiocytosis: Conducts clinical and translational studies on histiocytosis and supports researchers and clinicians working in the field