Histiocitoza Langerhansovih stanica (LCH) predstavlja bujanje mononuklearnih dendritičkih stanica s lokalnom i difuznom infiltracijom. Većina slučajeva se nalazi u djece. Javljaju se plućni infiltrati, koštane promjene, kožni osipi te jetrene, hematopoetske i endokrine disfunkcije. Dijagnoza se postavlja biopsijom. U čimbenike loše prognoze ubrajaju se dob< 2 godine i diseminacija, posebno u hematopoetski sustav, u jetru, slezenu ili kombinacija navednog. Liječenje se provodi općim mjerama i kemoterapijom, odnosno lokalnim kirurškim zahvatima ili radioterapijom, što ovisi o proširenosti bolesti.
(Vidi također Plućna histiocitoza Langerhansovih stanica.)
Histiocitoza Langerhansovih stanica je poremećaj dendritičkih stanica (stanica koje prikazuju antigene). Prikazuje se različitim kliničkim slikama, koje su se povijesno nazivale eozinofilni granulom, Hand–Schüller–Christianova bolest i Letterer–Siweova bolest. Budući da ti sindromi vjerojatno predstavljaju varijante iste osnovne bolesti, a većina bolesnika s histiocitozom Langerhansovih stanica (engl. Langerhans' cell histiocytosis = LCH) ima obilježja ne jednog nego nekoliko ovih entiteta, njihovo odvajanje (osim eozinofilnog granuloma) ima danas tek povijesno značenje. Procjena prevalencije LCH varira (npr. od oko 1: 50.000 do 1: 200.000). Učestalost je 5 do 8 slučajeva / milijun djece.
Svi pacijenti s LCH imaju dokaze o aktivaciji RAS-RAF-MEK-ERK signalnog puta. BRAFV600E mutacije su identificirane u 50 do 60% bolesnika koji imaju LCH. Ova mutacija je monoalelna i djeluje kao dominantni onkogen. Oko 10 do 15% pacijenta imaju MAP2K1 mutacije. Zbog ovih mutacija, LCH se sada smatra malignom bolesti mijeloidne loze koju pokreće onkogen.
U LCH, abnormalnao bujanje dendritičkih stanica zahvaća jedan ili više organa. Mogu biti zahvaćene kosti, koža, zubi, gingiva, uši, endokrini organi, pluća, jetra, slezena, limfni čvorovi i koštana srž. Do oštećenja organa dolazi samom infiltracijom ili pritiskom susjednih, uvećanih struktura. Oko ½ bolesnika ima promjene u više organa.
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi histiocitoze Langerhansovih stanica ovise o zahvaćenim organima.
Pacijenti se mogu podijeliti u 2 grupe na osnovi zahvaćanja organa:
-
jednosistemska bolest
-
multisistemska bolest
Bolest koja zahvaća jedan sustav je unifokalno ili multifokalno zahvaćanje jednog od sljedećih organa: kost, koža, limfni čvorovi, pluća, središnji živčani sustav ili druga rijetka mjesta (npr. štitnjača, timus). Primjer bolesti s jednim zahvaćenim sustavom je eozinofilni granulom.
Multisistemska bolest je bolest koja zahvaća u dva ili više organskih sustava. Rizični organi mogu i ne moraju biti zahvaćeni. Primjer multisistemske bolesti u kojoj nije zahvaćen rizični organ je Hand-Schüller-Christianova bolest. Primjer multisistemske bolesti kod koje je zahvaćen rizični organ je Letterer-Siweova bolest.
Zahvaćanje zigomatičnih, sfenoidnih, orbitalnih, etmoidnih ili temporalnih kostiju predstavlja rizik zahvaćanja CNS-a što predstavlja veći rizik neurodegenerativne bolesti u lubanji i prednjem dijelu lica.
Zahvaćanje rizičnih organa predstavlja lošiju prognozu. Rizični organi uključuju jetru, slezenu i organe hematopoetskog sustava.
Pacijenti sa zahvaćenim jednim sustavom (unifokalni, multifokalni i CNS rizični organi) i multisistemska bolest bez zahvaćanja rizičnih organa smatraju se niskorizičnima. Pacijenti s multisistemskom bolešću i zahvaćanjem rizičnih organa smatraju se visokorizičnim.
Sindromi su opisani na povijesni način, ali malo bolesnika ima takve klasične manifestacije, a osim za eozinofilni granulom, ove oznake se više ne koriste.
Eozinofilni granulom:
Solitarni ili multifokalni eozinofilni granulom (60–80% slučajeva LCH) javlja se obično u starije djece i mlađih odraslih osoba, obično do 30. god., s vršnom incidencijom između 5 i 10 god. Promjene uglavnom zahvaćaju kosti koje više ne podnose teret i postaju bolne, a nad njima se razvija bolan, ponekad i topao otok.
Hand-Schüller-Christianova bolest (multisistemska bolest bez zahvaćanja rizičnih organa)
Ovaj sindrom (15–40% slučajeva LCH) se javlja u djece starosti 2–5 god., ponekad u starijih pa i u odraslih osoba. To je sistemska bolest koja klasično zahvaća lubanju, rebra, zdjelicu i lopatice. Rjeđe su pogođene duge kosti i lumbosakralna kralježnica, a zapešća, šake, koljena, stopala i cervikalni kralješci tek izuzetno. U tipičnim slučajevima bolesnici imaju egzoftalmus izazvan tumorskom masom orbite. Rijetko dolazi do gubitka vida ili strabizma zbog oštećenja vidnog živca ili orbitalnih mišića. Gubitak zubi zbog apikalnih i gingivalnih infiltrata je čest u starijih bolesnika.
Dosta su česte upale srednjeg i vanjskog uha zbog zahvaćanja mastoida i piramida s djelomičnom opstrukcijom zvukovoda. Diabetes insipidus, zadnji sastavni dio klasičnog trijasa (uz prožimanje plosnatih kostiju i egzoftalmus), pogađa 5–10% bolesnika, češće su to djeca sa sistemskim oblikom bolesti, koji zahvaća orbitu i lubanju. Do 40% djece sa sistemskom bolešću niskog je rasta. Pri infiltraciji hipotalamusa javljaju se hiperprolaktinemija i hipogonadizam.
Letterer-Siweova bolest (multisistemska bolest sa zahvaćanjem rizičnih organa)
To je sistemski, najteži od svih oblika (10% slučajeva LCH). Tipično je riječ o djetetu <2 god. s ljuskavim, seboroičnim, ekcematoidnim, ponekad purpuričnim osipom tjemena, zvukovoda, trbuha te intertriginoznih predjela lica i vrata. Ogoljela koža olakšava mikrobnu invaziju sa sklonošću sepsi. Često se nalazi iscjedak iz uha, limfadenopatija, hepatosplenomegalija, a u teškim slučajevima i disfunkcija jetre s hipoproteinemijom i smanjenim stvaranjem čimbenika koagulacije. Dijete loše napreduje, a javljaju se i razdražljivost, anoreksija te plućni simptomi (npr. kašalj, tahipneja, pneumotoraks). Dolazi do znatne anemije, ponekad i neutropenije, a trombocitopenija predstavlja izrazito loš prognostički znak. Roditelji često spominju prerano izbijanje zubi; u stvari dolazi do recesije desni i prikaza nezrele denticije. Djeca nerijetko izgledaju zanemareno i zlostavljano.
Dijagnoza
Na histiocitozu Langerhansovih stanica treba posumnjati u bolesnika (osobito mladih, naročito djece) s neobjašnjivim plućnim infiltratima, koštanim promjenama ili očnim odnosno kraniofacijalnim abnormalnostima, te u djece < 2 god. s tipičnim osipima i teškim, nejasnim multiorganskim oboljenjem.
Simptomi navode na radiološku obradu. Koštane su promjene obično oštro ograničene, okrugle ili ovalne s ljevkastim rubom, što stvara dojam dubine. Neke su promjene međutim radiološki potpuno nalik Ewingovom sarkomu, osteosarkomu te nizu drugih, benignih i malignih stanja ili osteomijelitisu.
Dijagnoza se temelji na biopsiji. Langerhansove stanice su obično jasno uočljive, osim u starijim lezijama. Takve stanice prepoznaje patolog s iskustvom u obradi LCH po njihovim imunohistokemijskim osobinama, kao što su markeri CD1a, CD207 (langerin) i S–100 (iako nije specifičan). Tumorsko tkivo bi trebalo ispitati na BRAFV600E mutaciju i druge mutacije. Nakon što je postavljena dijagnoza određuje se proširenost bolesti primjerenom slikovnom i laboratorijskom obradom.
Laboratorijske pretrage koje se koriste za određivanje proširenosti bolesti uključuju sljedeće:
-
kompletna krvna slika i diferencijalna krvna slika
-
opsežan metabolički panel pretraga
-
parametri koagulacije
-
analiza prvog jutarnjeg urina
Slikovne metode uključuju sljedeće:
-
rendgen skeleta, uključujući rendgensko snimanje prsnog koša
-
ultrazvuk abdomena
-
MRI mozga (za procjenu hipofize)
-
MR kralježnice
-
MRI ili CT lubanje (za prikaz lezija temporenih kostiju)
-
MRI ili CT orbite (za prikaz lezija kostiju lica)
-
CT prsnog koša (ako je rendgenska slika prsnog koša abnormalna)
-
CT ili MRI abdomena (ako pregled otkrije hepatosplenomegaliju ili ako su rezultati laboratorijskih pretraga jetrene funkcije abnormalni)
-
PET / CT ako je dostupan (jer može identificirati koštane lezije koje se ne vide na rendgenu skeleta)
Prognoza
Pacijenti s histiocitozom Langerhanosvih stanica koji imaju dobru prognozu jesu oni koji imaju oboje od sljedećeg:
Morbiditet i mortalitet je visok u pacijenta s multisistemskom bolesti, posebno onih s jednim od navedenog:
Uz liječenje, ukupno preživljenje bolesnika s multiorganskom bolesti bez zahvaćanja rizičnih organa iznosi 100%, ali preživljenje bez znakova bolesti iznosi oko 70%. Fatalni ishod je najvjerojatniji u bolesnika visokog rizika koji ne odgovore povoljno na početnu terapiju. Recidivi su česti. Ponekad se razvija kronični oblik s remisijama i egzacerbacijama, osobito u odraslih.
Neki dokazi upućuju na to da su pacijenti koji imaju BRAFV600E mutaciju skloniji relapsima.
Liječenje
-
potporno liječenje
-
ponekad nadomjesna hormonska terapija za hipopituitarizam, najčešće dijabetes insipidus
-
kemoterapija za multisitemsku bolest, multifokalnu zahvaćenost jednog sustava i zahvaćenost određenih mjesta kao što su lezije na bazi lubanje
-
ponekad operacija, kortikosterodi ili rijetko radioterapija (obično kod unifokalnog zahvaćanja kosti)
Bolesnike treba po mogućnosti uputiti u ustanovu s iskustvom u liječenju LCH. Većina pacijenta treba biti liječena protokolima razvijenim od strane Histiocyte Society (vidi Histiocyte Society web site).
Neobično su važne opće mjere i pažljiva higijena, kako bi se izbjegle ili smanjile ozljede ušiju, kože i zubi. Debridman pa i resekcija jako zahvaćenih desni smanjuje oštećenja usne šupljine. Tjemeni dermatitis nalik seboroičnom suzbija se šamponom na bazi selena, koji se primjenjuje 2×/tjedno. Ako to nije djelotvorno, na male površine se kratkoročno apliciraju niske doze lokalnih kortikosteroida.
Kod pacijenata sa sistemskom bolešću treba preduhitriti kroničnu invalidnost (funkcijske ili kozmetske ortopedske i dermatološke promjene, neurotoksičnost, psihološki problemi).
Mnogim je bolesnicima neophodna hormonska nadoknada zbog diabetes insipidusa ili drugih oštećenja hipofize.
Kemoterapija je indicirana za bolesnike s multisistemskim zahvaćanjem, multifokalnim zahvaćanjem jednog sustava i bolesti na određenim mjestima, kao što su lezije na lubanji (uključujući zigomatične, orbitalne, sfenoidne, temporalne i etmoidne kosti). Koriste se protokoli Histiocyte Society, koji se razlikuju po kategoriji rizika. Skoro svi bolesnici s povoljnim odgovorom na terapiju mogu liječenje prekinuti. Protokoli za bolesnike s lošim odgovorom s ciljem rane agresivne salvage terapije još se proučavaju.
Lokalna operacija, injekcija kortikosteroida, kiretaža, ili rijetko, radioterapija koriste se za bolest koja zahbaća samo jednu kost. Navedeno liječenje trebaju provoditi specijalisti s iskustvom u liječenju LCH. Lako dostupne promjene na mjestima koja nisu kritična rješavaju se kiretažom. Operaciju treba izbjegavati ako bi mogla dovesti do značajnog ortopedskog ili kozmetskog defekta i gubitka funkcije.
Radioterapija se provodi pri visokom riziku skeletnih deformiteta, gubitka vida zbog egzoftalmusa, patoloških fraktura, urušavanja kralježaka ili oštećenja kralježnične moždine te kod jakih bolova.
Bolesnici s multiorganskom bolešću koja progredira usprkos standardnoj terapiji obično dobro odgovore na agresivniju kemoterapiju. Bolesnici koji ne odgovore na salvage kemoterapiju mogu se podvrgnuti transplantaciji koštane srži, eksperimentalnoj kemoterapiji, imunosupresivnoj ili drugoj imunomodulatornoj terapiji. Pacijenti s BRAFV600E mutacijom koji ne odgovore na multiple linije liječenja mogu biti kandidati za terapiju RAS-RAF-MEK-ERK inhibitorom (npr., vemurafenib).
Ključne točke
-
Histiocitoza Langerhansovih stanica (LCH) predstavlja bujanje mononuklearnih dendritičkih stanica koje infiltriraju jedan ili više organa.
-
Manifestacije se značajno razlikuju ovisno o zahvaćenom organu.
-
Koštane lezije uzrokuju bol; lezije lubanje mogu utjecati na vid, sluh i funkciju hipofize (osobito uzrokujući dijabetes insipidus).
-
Jetra, slezena, limfni čvorovi i koštana srž mogu biti zahvaćeni, što rezultira lošijom prognozom.
-
Operativno liječenje, kiretaža s ili bez kortikosteroida ili rijetko radioterapija koriste se samo za jednu koštanu leziju.
-
Kemoterapija se koristi za multisistemsko, multifokalno zahvaćanje i zahvaćanje lubanje.