Očigledno, lijek (ili bilo koji medicinski postupak) treba primjenjivati samo onda kada će to donijeti korist pacijentu. Kod procjene koristi uzima se u obzir sposobnost lijeka da uzrokuje željeni rezultat (djelotvornost) te vrstu i vjerojatnost štetnih učinaka (sigurnost). Razmatra se i odnos troška i koristi (vidjeti Ekonomske analize u donošenju kliničkih odluka).

Djelotvornost i učinkovitost

• Djelotvornost je sposobnost da se proizvede učinak (npr. snizi krvni tlak).

Djelotvornost se može točno procijeniti samo u idealnim uvjetima (tj. kad su pacijenti izabrani po odgovarajućim kriterijima i strogo se pridržavaju režima doziranja). Djelotvornost se stoga mjeri pod stručnim nadzorom u skupini pacijenata koja će najvjerojatnije imaju odgovor na lijek, primjerice u kontroliranom kliničkom ispitivanju.

• Učinkovitost se razlikuje od djelotvornosti jer u obzir uzima djelovanje lijeka u stvarnom svijetu.

Često lijek koji je djelotvoran u kliničkim ispitivanjima nije dovoljno učinkovit u stvarnoj upotrebi. Naprimjer, lijek može biti visoko djelotvoran u snižavanju krvnog tlaka, ali može imati nisku učinkovitost jer uzrokuje brojne nuspojave zbog čega ga pacijenti prestanu uzimati. Učinkovitost također može biti manja od djelotvornosti ako liječnik nehotice neadekvatno propiše lijek (npr. davanje fibrinolitika pacijentu za kojeg smatra da ima ishemijski moždani udar, a zapravo ima neprepoznato intracerebralno krvarenje na CT-u). Dakle, učinkovitost je u pravilu niža od djelotvornosti.

Za procjenu učinkovitosti i djelotvornosti bi se trebali koristiti klinički ishodi, a ne zamjenski (surogatni) ishodi.

Klinički ishodi (ishodi usmjereni na pacijenta)

Klinički ishodi, odnosno ishodi usmjereni na pacijenta, prate utjecaj intervencije na dobrobit pacijenata. Uključuju jedno ili više od navedenog:

• Produljenje života

• Poboljšanje funkcije (primjerice, prevencija invaliditeta)

• Ublažavanje simptoma

Surogatni (zamjenski) ishodi

• Surogatni (zamjenski) ili posredni ishodi su oni koji izravno ne uključuju dobrobit pacijenata

Uključuju fiziološke parametre (npr. krvni tlak) ili rezultate pretraga (npr. koncentracija glukoze ili kolesterola, veličina tumora na CT-u) za koje se smatra da mogu predvidjeti stvarne kliničke ishode. Na primjer, kliničari pretpostavljaju da će snižavanje krvnog tlaka spriječiti klinički ishod nekontrolirane arterijske hipertenzije (npr. smrt koja je posljedica infarkta miokarda ili moždanog udara). Međutim, moguće je da lijek snizuje krvni tlak, ali ne smanjuje smrtnost, primjerice jer ima zbog smrtonosne nuspojava. Također, ukoliko je surogat samo marker bolesti (npr. HbA1C), a ne uzrok bolesti (npr. povišeni arterijski tlak), intervencija može utjecati na marker, no ne i na podležeći poremećaj. Surogatni su ishodi stoga manje poželjne mjere djelotvornosti od kliničkih ishoda.

S druge strane, surogatne ishode je prikladnije koristiti kada se klinički ishodi javljaju nakon dugo vremena (npr. kronična bubrežna bolest uslijed nekontrolirane arterijske hipertenzije) ili su rijetki. U takvim slučajevima, klinička bi ispitivanja trebala biti vrlo opsežna i trajati jako dugo pa se stoga koriste surogatni ishodi (npr. sniženje krvnog tlaka). Dodatno, glavni klinički ishodi, smrt i invaliditet, su dihotomni (tj. da / ne), dok su surogatni ishodi često kontinuirane, numeričke varijable (npr. krvni tlak, koncentracija glukoze u krvi). Numeričke varijable, za razliku od dihotomnih ishoda, mogu ukazivati na veličinu učinka. Korištenje surogatnih ishoda stoga često može pružiti mnogo više podataka za analizu nego klinički ishodi, što omogućuje provođenje kliničkih ispitivanja s manjim brojem pacijenata.

Ipak, idealno bi bilo dokazati da surogatni ishodi koreliraju s kliničkim ishodima. Postoje mnoge studije u kojima se takva korelacija činila vjerojatnom, ali zapravo nije bila prisutna. Na primjer, liječenje određenih žena u postmenopauzi nadomjesnom primjenom estrogena i progesterona rezultiralo je povoljnijim lipidnim profilom, ali nije uspjelo postići pretpostavljeno smanjenje rizika od infarkta miokarda ili srčane smrti. Slično tome, snižavanje glukoze u krvi na gotovo normalnu koncentraciju u bolesnika s dijabetesom u jedinicama intenzivnog liječenja rezultiralo je većom smrtnošću i pobolom (moguće zbog izazivanja epizoda hipoglikemije), nego što je to bio slučaj kod održavanja glukoze na nešto višim vrijednostima. Neki oralni hipoglikemici snižavaju glukozu u krvi i koncentraciju HbA1C, ali ne smanjuju rizik od neželjenih kardioloških događaja. Neki antihipertenzivi smanjuju krvni tlak, ali ne smanjuju rizik od moždanog udara.

Nuspojave

Slično tome, klinički značajne nuspojave ubrajamo u kliničke ishode; primjeri uključuju sljedeće:

• Smrt

• Invaliditet

• Nelagoda

Surogatne nuspojave (npr. promjena koncentracije serumskih markera) često se koriste, ali, kao i kod surogatnih ishoda djelotvornosti, bilo bi idealno da koreliraju s kliničkom pojavom nuspojava. Klinička ispitivanja koja su pažljivo osmišljena za dokazivanje djelotvornosti mogu imati poteškoća u otkrivanju nuspojava ako je vrijeme potrebno za razvoj nuspojave dulje od vremena potrebnog za dokazivanje učinka ili ako je nuspojava rijetka. Primjerice, selektivni inhibitori ciklooksigenaze-2 (COX-2) brzo olakšavaju bol, stoga se djelotvornost može pokazati relativno kratkim ispitivanjem. Međutim, povećana učestalost infarkta miokarda uzrokovana nekim inhibitorima COX-2 dogodila se kod primjene tijekom dužeg vremenskog razdoblja i nije bila očita u kraćim i manjim kliničkim ispitivanjima. Iz tog razloga i budući da klinička ispitivanja mogu isključiti određene podskupine i visokorizične pacijente, nuspojave možda neće biti u potpunosti poznate sve dok lijek nije godinama u širokoj kliničkoj uporabi (vidjeti Razvoj lijekova).

Mnoge nuspojave su ovisne o dozi lijeka.

Odnos korisnih i štetnih učinaka lijeka

Hoće li lijek biti indiciran ovisi o odnosu između njegove koristi i štetnih učinaka. Kod te procjene, kliničari često u obzir uzimaju i neke subjektivne faktore kao što su: vlastito iskustvo, anegdotalni dokazi, iskustvo kolega te mišljenje stručnjaka.

Broj pacijenata potreban za liječenje (engl. Number Needed to Treat, NNT) je manje subjektivna mjera procjene koristi lijeka (ili bilo koje druge intervencije). NNT je broj pacijenata koji trebaju biti liječeni da bi jedan pacijent imao korist. Na primjer, lijek koji smanjuje smrtnost od neke bolesti s 10 % na 5 % ima apsolutno smanjenje rizika od 5 % (1 od 20). Navedeno znači da bi od 100 bolesnika 90 živjelo i bez liječenja i ne bi imali koristi od lijeka. Također, 5 od 100 pacijenata bi umrlo iako su primali lijek te također ne bi imali korist od lijeka. Samo bi 5 od 100 pacijenata (1 od 20) imalo korist od uzimanja lijeka; odnosno, 20 pacijenata treba biti liječeno da bi jedan pacijent imao korist terapije; NNT je 20. NNT se može jednostavno izračunati kao inverzna vrijednost smanjenja apsolutnog rizika; ako je smanjenje apsolutnog rizika 5 % (0,05), NNT je 1 / 0,05 = 20. NNT se može izračunati i za nepovoljne učinke - u tom slučaju naziva se broj potreban za štetu (engl. Number Needed to Harm, NNH).

Važno je napomenuti da se NNT temelji na promjeni apsolutnog rizika i ne može se izračunati iz vrijednosti relativnog rizika. Relativni rizik je proporcionalna razlika između dva rizika. Na primjer, lijek koji smanjuje smrtnost s 10 % na 5 %, smanjuje apsolutni rizik smrtnosti za 5 % ali relativni rizik smrtnosti smanjuje za 50 % (tj. stopa smrtnosti od 5 % je 50 % manja od stope smrtnosti od 10 %). Najčešće se korist lijeka u literaturi prikazuje kao relativno smanjenja rizika jer se tako stvara dojam da je lijek učinkovitiji nego kada se prikaže smanjenje apsolutnog rizika (u prethodnom primjeru smanjenje smrtnosti od 50 % zvuči mnogo bolje nego smanjenje od 5 %). Nasuprot tome, nuspojave su obično prikazuju kao povećanje apsolutnog rizika, što ostavlja dojam veće sigurnosti lijeka. Na primjer, ako lijek povećava incidenciju krvarenja s 0,1 % na 1 %, vjerojatnije je da će porast biti prikazan kao 0,9 % nego 1000 %.

Kod usporedbe NNT i NNH važno je odmjeriti dimenzije određene koristi i štete. Na primjer, lijek koji uzrokuje značajno veći broj štetnih nego korisnih učinaka svejedno se može propisati ako štetni učinci nisu opsežni (npr. reverzibilni su i blagi), a korist je velika (npr. sprječavanje smrtnosti ili pobola). Uvijek je najbolje koristiti ishode orijentirane na pacijenta (kliničke ishode).

Genetsko testiranje se sve više koristi za identifikaciju podskupina pacijenata koji su skloniji štetnim, ali i korisnim učincima lijeka. Na primjer, kod karcinoma dojke može se ispitati ekspresija HER2 genetskog markera koji predviđa odgovor na određene onkološke lijekove. Pacijenti koji boluju od HIV / AIDS-a mogu se testirati na ekspresiju HLA-B*57:01 koji upućuje na preosjetljivost na abakavir, čime se smanjuje učestalost alergijskih reakcija i povećava NNH. Genetska varijabilnost u enzimima koji metaboliziraju lijekove pomaže u predviđanju odgovora pacijenata na lijekove (vidjeti Farmakogenomika), a često može utjecati na vjerojatnost koristi, štete ili oboje.

Terapijski indeks

Jedan od ciljeva u razvoju lijekova je da lijek ima što veću razliku između učinkovite doze i doze koja uzrokuje štetne učinke. Takva velika razlika naziva se širok terapijski indeks (terapijski omjer ili terapijski prozor). Ako je terapijski indeks uzak (npr. < 2), čimbenici koji su uobičajeno klinički beznačajni (npr. interakcije hrane i lijekova, interakcije lijek-lijek, male pogreške u doziranja) mogu imati štetne kliničke učinke. Primjerice, varfarin ima uzak terapijski indeks i stupa u interakcije s mnogim lijekovima i hranom. Nedovoljna antikoagulantna terapija povećava rizik od komplikacija bolesti zbog koje se antikoagulantna terapija uzima (npr. povećan rizik moždanog udara u fibrilaciji atrija), dok prekomjerna antikoagulantna terapija povećava rizik od krvarenja.